类风湿关节炎是一种以侵蚀性关节炎症为主要临床表现的自身免疫病^[1]。流行病学调查显示，类风湿关节炎的全球发病率为0.5%~1.0%，中国大陆地区发病率为0.42%，男女比约为1∶4，总患病人数超过500万^[2-3]。本病属中医“痹病”范畴，《黄帝内经》是中国现存最早最为完整的一部中医经典著作，该书除两篇专论“痹病”之外，还有40多章将“痹病”作为重点内容论述，其中以“痹”为病名者更是多达50余种。此外，《黄帝内经》中论述“痹病”时，多与“苛毒”“大毒”“毒药”等“毒”密切相关，涵盖了病因病机、药物概念及药物偏性等方面，奠定了“毒”邪致病的理论基础，为后世从“毒”论治类风湿关节炎提供了思路和方法。

1 类风湿关节炎防治的现状 1.1 类风湿关节炎治疗的局限性

近代以来，国内外学者对类风湿关节炎的研究逐渐重视。目前类风湿关节炎的治疗药物主要包括非甾体消炎药、免疫抑制剂、激素、生物制剂、小分子靶向药物及以雷公藤为代表的中医药等，精准治疗、靶向治疗、基因编辑技术等前沿治疗技术日趋丰富，临床疗效虽有大幅度提高，但上述药物和技术大多需接受长期的规范治疗，很多患者或是不了解早期治疗对改善类风湿关节炎长期预后的重要性，或是不重视达标治疗对控制类风湿关节炎疾病活动性的必要性，或是过分担心药物毒副反应，一旦症状缓解就自行停药，或是患者自身对药物反应欠佳，临床疗效个体差异较大，导致类风湿关节炎的治疗达标率和缓解率并不理想。

相关研究表明，目前超过30%的类风湿关节炎治疗仍不能“达标”，超过20%类风湿关节炎骨破坏情况得不到控制^[4]；随着病程的延长，长期的免疫紊乱和关节炎症，不仅造成患者的生活质量和社会参与度下降，也给患者的家庭和社会带来巨大的经济负担，是人类丧失劳动力和致残的主要原因^[5-6]。所以进一步提高类风湿关节炎患者的达标率和缓解率，让更多类风湿关节炎患者受益，创新性的临床及基础研究是迫切需要的。

1.2 类风湿关节炎中医认识的破局

中医经典是蕴含中医学最核心的理论和技术，具有巨大的研究价值和指导作用。中医对类风湿关节炎病因的记载，最早出自《素问·痹论》：“风寒湿三气杂至，合而为痹。”提示类风湿关节炎的发生是由风、寒、湿等邪气痹阻脉络，筋骨、关节、肌肉等处气血运行不畅，不通或不荣，出现或痛，或肿，或麻，或胀，或重，或不仁等症状。但临床中诊治类风湿关节炎时，发现专注于“三因致痹”理论，仅以祛风散寒、除湿止痛，或化痰散瘀、活血通络等法，临床达标率和缓解率尚不能令医师和患者双方满意；故通过仔细研读《黄帝内经》及其相关文献，纵观历代医家对类风湿关节炎的记载，发现毒邪致痹理论源远流长，只是未被后世医家充分重视。

2 “毒”是中国传统医学中重要的医学概念之一 2.1 《黄帝内经》“毒”邪思想奠定了“毒”邪致病的理论基础

汉·许慎《说文解字·第一下》云：“毒，厚也，害人之草。”毒之本义为勿近之草、有毒之草^[7]。在中医学中，狭义之毒指对人体有害的因素，广义之毒引申为中医中重要的医学概念之一，包括病因、病机、病名、证素、症状、治疗、药物、预后等诸多方面^[7-8]。《黄帝内经》对“毒”的应用涵盖了病因病机、疾病概念及药物偏性等诸多方面，奠定了“毒”邪致病的病因病机基础，明确了“毒”具有致病和治病双重作用，对“毒”邪理论体系的建立起到了至关重要的作用^[9]。

2.1.1 病因病机

中医中，凡是可以导致人体发生疾病的原因均称为病因。《素问·生气通天论篇》云：“风者，百病之始也，清静则肉腠闭拒，虽有大风苛毒，弗之能害，此因时之序也。”此处“毒”指导致人体发生疾病之病因病机，如“寒毒、湿毒、热毒、燥毒”等“大风苛毒”均为对人机体有害的因素，后世亦称之为邪毒。又如清·尤怡之《金匮要略心典》云：“毒者，邪气蕴蓄不解之谓。”若邪气强盛，侵袭太过，或外痹阻于经络，气血壅塞不行，或血涩而凝滞，附结于脏腑，久久稽于体内，则蕴藉而成“毒”，故有“邪之甚者为毒”“无邪不成毒”之说。

2.1.2 药物偏性

药物偏性即是指药物的治病和致病的双重作用。《素问·五常政大论》载：“能毒者以厚药，不胜毒者以薄药，此之谓也。”“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九。谷肉果菜，食养尽之。无使过之，伤其正也。”强调用“毒”治病，需根据其毒性大小、峻烈程度及患者耐受程度等选择用药，发挥“毒”的治病或致病作用，又如唐·王冰注释之“辟邪安正，惟毒乃能”。此外，“毒”的种类极多，但总的概括不外乎内毒和外毒之别，外毒即指感受外来之毒，包括六淫邪气聚而化为“毒”，外界中的物理因素刺激、化学物质侵蚀、病原微生物侵袭等有害因素亦属于外毒；内毒即指内生之毒，包括一切由机体内脏腑功能、气血津液失常所产生的有害因素，如痰饮、瘀血、水邪等因素，久聚不解均可化为“毒”。

因此，《黄帝内经》中很多关于“毒”的论述，后世医家将其内涵从多角度理解和诠释，至今对类风湿关节炎的防治有积极的指导意义。

2.2 《黄帝内经》从“毒”论治类风湿关节炎的学术理论蓬勃发展

“毒”在中医中的含义被不断充实和扩充，“毒”之内涵的丰富性是任何一个中医观点不能比拟的^{[7, 10]}。现代各医家从《黄帝内经》及其相关文献中，探究“毒”与类风湿关节炎的关系，相继提出伏毒说、热毒说、攻毒说、瘀毒说、毒痹说等学说论治类风湿关节炎，掀起了从“毒”论治类风湿关节炎学术研究高潮，丰富和充实了中医风湿病学的理论基础和临床实践。

2.2.1 伏毒说

刘英教授结合《灵枢·贼风》所载：“此皆尝有所伤于湿气，藏于血脉之中，分肉之间，久留而不去。”认为伏毒受内外邪气引动，走窜经隧、流注筋骨、深入骨骱，与类风湿关节炎进行性、侵袭性、和致残性的病理特点吻合，治疗当以清解伏毒、补气化毒为主^[11]。刘清平认为“伏毒”是内外多种致病的邪毒潜藏机体，具有伏而不觉、发时始显之病理特性，这与类风湿关节炎的疾病进展、反复发作、迁延不愈具有很大的关系；治疗当以“扶正袪毒”为基本治则，一方面积极缓解症状，控制类风湿关节炎病情，另一方面积极改善类风湿关节炎微环境，提高机体免疫功能，力求从整体和根源上防治类风湿关节炎^[12]。

2.2.2 攻毒说

杨仓良教授结合《素问·汤液醪醴论》之“当今之世，必齐毒药攻其中。”以攻毒疗法立论，针对类风湿关节炎提出攻毒辨证论治，重视以毒攻毒，主张攻邪解毒，强调毒去方可正安，善用有毒中药的毒性祛散或解除、遏制或攻击毒邪，从而量毒施治，其疗法包含祛毒、搜毒、解毒、泄毒、制毒等辨证施治^[13]。沈丕安教授结合《灵枢·口问》之“脉道不通，阴阳相逆，卫气稽留，经脉空虚，血气不次，乃失其常。”认为卫气内伐，风、寒、湿、热、痰、瘀、毒等邪毒错杂，首创“7 +1”理论治疗类风湿关节炎，强调毒邪能与六邪合病，治疗方面善于针对特定的毒邪以攻伐之^[14]。

2.2.3 热毒说

施杞教授结合《素问·五常政大论》之“太阴在泉，热毒不生，太阳在泉，燥毒不生。”认为毒之所生皆有规律可循，毒寓于邪、毒随邪入，外邪入侵与脏腑功能失调产生的病理产物相蕴结（兼毒），类风湿关节炎尤其是急性期乃是以热毒为主，治疗上当以清热解毒通络为主，兼用祛湿、祛瘀、化痰、疏风、通经、滋阴等辅助治疗^[15]。张鸣鹤教授紧抓核心病机，主张从热毒论治类风湿关节炎，倡导“因炎致痛、炎生热毒、热灼则痛”的学术观点，认为热毒攻注关节、脏腑为贯穿类风湿关节炎始终的病理因素，提出清热解毒18法，结合祛风、益气、补肾、利湿、活血、软坚、散寒、化痰、通腑、养血、利咽、固摄、明目、养肝、养阴、凉血、通淋、除疹治疗类风湿关节炎，精于辨证，善于调治，迅速缓解症状^[16]。

2.2.4 瘀毒说

王国玉追溯“瘀毒”理论的源流，发现《黄帝内经》中虽无“瘀血”之名，但有“脉不通”“血凝涩”等近似名称；认为瘀血与毒邪相互促生、搏结夹杂，既是在体内蕴积所产生的病理产物，也是对脏腑经络、气血阴阳造成损害的致病因素，故强调瘀毒贯穿于类风湿关节炎发生、发展的总过程，且类风湿关节炎诊治之“难”重在瘀血之难化、毒邪之难清^[17]。肖红结合《素问·痹论》所载：“痹在于骨则重，在于脉则血凝而不流。”认为痰湿客于经络骨节留而不去，瘀毒凝聚经隧，胶着难解，发为痹病，故从“瘀毒”立论，强调以解毒除湿、祛瘀通络为类风湿关节炎的治疗大法^[18]。

2.2.5 毒痹说

刘维教授回溯风湿病相关论著，认为“风寒湿为痹病病因”虽为大多数医家所接受，然其核心病机应责之于毒。随着社会变迁，“古今异轨”导致类风湿关节炎等风湿病病因更加复杂化，饮食结构改变、气候变暖、大气污染等多种因素刺激均可诱发类风湿关节炎，如清·沈金鳌之《杂病源流犀烛·毒风论》云：“寻常风寒暑湿之气，人受之久，亦郁为毒，故有风毒、寒毒、暑毒、湿毒之名。”凡能致人生病之属，蓄结难解者皆可谓之“毒”，风毒、湿毒、寒毒、浊毒、热毒、瘀毒、痰毒等交错为患，毒害筋脉，内外合邪，蕴毒为痹，由此提出“毒痹论”，治疗多以清热解毒为主，效如桴鼓^[19-20]。

综上，现代诸多医家从“毒”论治类风湿关节炎学术理论蓬勃发展。中国中西医结合学会风湿类疾病专业委员会原主任委员王兆铭教授以《黄帝内经》等经典为宗，在传统“三因致痹”理论基础上，融入现代医学观念，倡导从毒论治风湿病，其弟子津门名中医应森林教授进一步认为单一毒邪（如热毒、浊毒、寒毒、瘀毒、痰毒、水毒、虚毒等）不能解释类风湿关节炎缠绵难愈、反复发作、预后不佳等疾病特点，故开创性地提出“双毒学说”论治类风湿关节炎^{[8, 21]}，不仅丰富了中医诊治类风湿关节炎的理论内涵，而且提高了中医诊治类风湿关节炎的临床疗效，为类风湿关节炎的中医药诊治提供新思路和新方法。

3 双毒学说

“双毒学说”是外感邪毒和/或内生伏毒导致风湿病发生发展的一种学术理论，见图 1。“双毒”简而言之即是外感邪毒和内生伏毒自外侵袭或由内而生，两者相互滋生、互为因果、互助为虐，共同侵袭机体，导致类风湿关节炎气血津液失衡、筋骨肌肉失常，脏腑功能紊乱，且正气亏虚是类风湿关节炎的发病基础，毒邪侵袭是类风湿关节炎的前提条件，毒力强弱是类风湿关节炎的转归因素^[22]。

3.1 外感邪毒

外感邪毒指由外入内导致疾病的一类毒邪。《素问·至真要大论》云：“夫百病之始生也，皆生于风寒暑湿燥火，以之化之变也。”四时有风、寒、暑、湿、燥、火之六气，存于天地之间，各气分节主司，能滋养万物、辅万物之生长，顺应自然规律，此之谓六气。然六气过极，或六气发生太过或不及，或当司而不至，不当司而至，变化程度超过其阈值，机体不能及时地调节与之适应，故而能够对机体造成一定程度的伤害，此谓之“六邪”或“六淫”。对于普通的外感伤寒等疾病，或可简单予以祛风散寒、清热除湿、解暑润燥等治疗方法，但是对于类风湿关节炎之“六邪”或“六淫”为病，从《黄帝内经》中的三因致痹考虑，简以六淫待之，临床疗效并不是特别突出。

六气为常，六淫（邪）为异，六毒为变。关于“邪”，张景岳之《类经·疾病类》载：“和则为正气，不和则为邪气。”与机体相处不融洽的因素，包括各种致病因素，皆可称之为“邪”；关于“毒”，如唐代王冰之《次注黄帝内经素问》云：“邪者……风寒暑湿、饥饱劳逸皆是邪也，非唯鬼毒疫病也。”或六淫之邪从里入表，或是外界环境中各种有害因素，如虫蛇咬伤、致病菌、物理刺激等，走窜经隧、流注筋骨、侵蚀关节，攻冲走窜，久羁于人体，变生为毒邪，如风毒、寒毒、暑毒、湿毒、燥毒等导致类风湿关节炎的发生发展，治疗方面可予大剂量生石膏、土茯苓、白花蛇舌草、赤芍、牡丹皮、半边莲、半枝莲等清热凉血解毒，寓以重在“解邪毒”。

3.2 内生伏毒

内生伏毒指由内产生或伏于体内而后发病的一类毒邪。伏毒由伏邪转化而来，而伏邪是早期中医对病因学的一种特有的认知。在《黄帝内经》中并未直接出现“伏邪”之名，但伏邪思想屡见不鲜，如《灵枢·贼风》载：“有故邪留而未发。”《素问·生气通天论篇》亦载：“冬伤于寒，春必病温。”其后，至清代刘吉人所撰《伏邪新书》正式提出“伏邪”专论，云：“已发者，治不得法，病情隐伏，谓之曰伏邪……有已治愈，而未能除尽病根，遗邪内伏，后又复发，亦谓之曰伏邪。”由此可知，失治误治、未除尽病根之病邪，伏于体内，隐而不发，外邪引触，感时而发，皆可谓之“伏邪”。

清代王燕昌之《王氏医存》云：“伏匿诸病，六淫、诸郁、饮食、瘀血、结痰、积气、蓄水、诸虫皆有之。”一则诸郁、痰饮、瘀血、内生五邪等致病因素及其病理产物盘踞于内，皆可谓之伏邪，伏邪隐而不发，阻滞筋骨，累及五脏，渐成伏毒徐发；又如清代雷少逸《时病论·温毒》言：“由于冬令过暖，人感疫戾之气，至春夏之交，更感温热，伏毒自内而出。”二则六淫等外感邪毒侵袭于内，六淫内犯，淫邪不出，附于肌肉、血脉、筋骨等处，加之与湿热瘀血胶着，不能祛邪外出，久之渐成痰毒、瘀毒、虚毒、水毒等伏毒，治疗方面可予土鳖虫、莪术、茜草、半夏、苍术、蜈蚣、全蝎、乌梢蛇等活血化瘀解毒、燥湿化痰解毒，寓以重在“排伏毒”。

3.3 内外双毒之异同 3.3.1 双毒常常兼夹为病

毒可内生，亦可外受^[8]。于外，如唐代王冰注《素问·五常政大论》中曰：“夫毒者，皆五行标盛暴烈之气所为也。”风寒湿热等外邪侵袭，经“六气为常，六淫为异，六毒为变”引发一系列质变，或单独发病，或相互夹杂而致病。但邪毒（六毒）亦有偏甚，治疗亦各有侧重；若风毒甚者，加荆芥、防风、蝉蜕等祛风解毒；若热毒甚者，加生石膏、知母、水牛角等清热解毒；若寒毒甚者，加淫羊藿、巴戟天、仙茅等温肾散寒解毒……于内，正如《素问·评热病论》所云：“邪气所凑，其气必虚。”正气亏虚而不能完全抵御毒邪于外，邪毒渐入，继而深伏于内，又遇外界刺激而“重感”，抑或因虚毒、痰毒、瘀毒等由内而生，后外邪引动而发病。但伏毒亦各有偏甚，治疗亦各有侧重；若痰毒甚者，加白芥子、半夏、胆南星等化痰解毒；若瘀毒甚者，加莪术、水蛭、三棱等化瘀解毒；若虚毒甚者，加大剂量黄芪、白术、党参等补气解毒……故治疗方面，需根据双毒的种类及轻重缓急，灵活化裁，随证加减，精准辨证施治。

此外，外感六淫与内生五邪，均由风、寒、湿、燥、火等邪气组成，主要区别为邪气侵袭途径不同，外感则为六淫，内生则为五邪；反之，风毒、寒毒、热毒、湿毒、瘀毒、痰毒、水毒等毒邪，既可为外感邪毒，又可为内生伏毒；因此，内外双毒（外感邪毒和内生伏毒）的关系，并不是孤立存在的，在一定条件下可以互相转化，热毒、寒毒、风毒、瘀毒、痰毒、浊毒、虚毒等内外之毒常常兼夹为病，共同导致类风湿关节炎发生发展。见表 1。

3.3.2 双毒的病理和病生之双重属性

外感邪毒与内生伏毒皆有病理和病生之双重属性。《素问·刺法论》云：“不相染者，正气存内，邪不可干，避其毒气。”一方面，外感邪毒和内生伏毒无疑是导致类风湿关节炎发生发展的致病因素；另一方面，单一的毒是独立的致病因素，但毒并不是孤立存在的，外感邪毒阻气血运行，滞津液输布，碍脏腑功能，久之必然形成新的痰浊、瘀血、水饮等邪毒，内生伏毒受外邪引动，正气不能抗毒，外感六淫则更容易演变为外感邪毒，成为类风湿关节炎复发或加重的病理产物。因此，如清代徐延祚之《医医琐言》云：“万病为一毒。”外感邪毒迁延日久，可转化为内生伏毒，内生伏毒可久稽体内，亦可化为外感邪毒，双毒耗气血、伤津液、损脏腑，实则皆为一毒，形成恶性循环，共同导致疾病的发生发展。

4 小结

中医药学，立两千余年，经数百医家，源远流长，代代相传，光华依然，继承、发扬中医学治疗类风湿关节炎的丰富经验，必将更好地造福于类风湿关节炎患者。《黄帝内经》中“毒”邪思想奠定了“毒”邪致病的理论基础，后世围绕“毒”邪致病所展开的理论探讨不胜枚举，包括伏毒说、热毒说、攻毒说、瘀毒说、毒痹说等；认真学习和体会《黄帝内经》及其相关文献对于“毒”邪思想的论述，从“双毒学说”理论治疗类风湿关节炎，希冀为类风湿关节炎的防治带来新的曙光，为更好地传承中医经典理论贡献一份力量。