缓慢性心律失常是心率小于60次/min的生理反应或病理状态，因心率减慢、心输出量减少，常引起头晕、黑矇、乏力、晕厥等病症，严重者甚至导致恶性心血管事件直至死亡^[1-2]。中医常根据临床表现将其归属于“心悸”“怔忡”“厥证”等，其发病以老年人多见，气阴两虚证是常见证型之一^[3-5]。通脉养心丸是以炙甘草汤为基础方，配合生脉散加减化裁而成，有益气养阴，通脉安神定悸之功。本研究采用通脉养心丸治疗缓慢性心律失常（气阴两虚证），现报道如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

本试验为随机、双盲、安慰剂对照临床研究，病例招募自就诊于天津中医药大学第二附属医院的患者。通脉养心丸由天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂统一生产并提供质检报告，国药准字Z12020589。安慰剂为通脉养心丸模拟剂，与通脉养心丸相似，为包薄膜衣的浓缩水丸，由天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂统一生产并提供质检报告。试验组通脉养心丸治疗，对照组安慰剂对照，两组的临床疗效为观测的结局指标，经天津中医药大学第二附属医院伦理委员会审批（批件号：2019-018-01），在中国临床试验注册中心进行注册（注册号：ChiCTR1900025781）。根据前期研究^[6]，提示通脉养心丸总有效率约93%，安慰剂总有效率约64%，设单侧α=0.05，把握度为90%。根据吴圣贤《临床研究样本含量估算》^[7]提供的样本量计算公式计算得出试验组与对照组各需研究对象30例，考虑脱落率20%，最终每组最少需要的研究对象为36例，总计至少纳入72例。随机数字由计算机统计软件模拟产生，列出流水号为01~72的随机编码表，由本院试验中心人员按此表给相应药品编码。研究者按药品编码顺序发放药品。全部受试者处理编码所形成的盲底密封后交本单位临床试验中心妥善保存，试验期间，盲底不得拆阅。当患者发生了医学紧急状况，可按规定紧急揭盲。

本试验共筛选病例167例，经纳排标准及受试者自身意愿排除95例，实际入组72例受试者，随机分配至试验组36例，对照组36例。脱落11例（试验组5例，对照组6例），脱落率为15.2%。完成8周治疗并接受随访的受试者61例，其中，试验组31例（男12例，女19例），年龄56~81岁，平均年龄（65.13±6.70）岁。对照组30例（男13例，女17例），年龄55~82岁，平均年龄（67.50±7.06）岁。经检验，两组性别、年龄、合并疾病等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例选择 1.2.1 诊断标准

西医诊断标准参照《心脏病学》^[8]的有关定义制定：1）窦性心动过缓：动态心电图平均心率＜60次/min，24 h总心搏数＜86 400次。2）房室传导阻滞。Ⅱ度房室传导阻滞：Ⅰ型，P波规律出现，PR间期逐渐延长，直到P波之后脱漏一个QRS波群；Ⅱ型，PR间期固定，部分P波后QRS波群脱落。Ⅲ度房室传导阻滞：P波与QRS波群无关，心房率较心室率快，QRS时限正常或延长。病态窦房结综合征：主要表现为窦房传导阻滞或窦性停搏持续2 s以上或窦性心动过缓（心率长期小于50次/min），大多数窦房传导阻滞和窦性停搏同时存在，如果是单独窦性心动过缓者需阿托品试验阳性。

心悸气阴两虚证的中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》^[9]及《中医病症诊断标准》^[10]拟定。主症：心悸；次症：疲倦乏力、自汗或盗汗、气短懒言、口干口渴、失眠多梦、五心烦热、头晕等；舌脉象：舌淡红或红，苔白或少苔，脉沉细或细涩。辨证标准：1项主症加2项次症并结合舌脉象即可诊断。

1.2.2 纳入标准

同时符合中医心悸气阴两虚证和西医缓慢性心律失常的诊断标准；年龄在35~85岁之间，性别不限；自愿参加本试验。

1.2.3 排除标准

存在以下情况之一者不予纳入：符合起搏器植入指征；合并脑血管、肝、肾及造血系统等严重疾病；先天性心脏病、急性冠脉综合征、病毒性心肌炎急性期及高血压危象等严重心血管疾病；重度心肺功能不全者；重度贫血、甲状腺功能减退症、电解质紊乱及服用减慢心率药物所致的缓慢性心律失常患者；窦性心动过缓伴短阵心房颤动、心房扑动、室上性心动过速者；恶性肿瘤患者；妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女及对本药过敏者。

1.2.4 脱落和剔除病例标准及处理

受试者无论何时何因未能完成全程观察，均为脱落病例。研究者详细记录脱落原因，记录最后一次服药时间，完成所能完成的评估并填写病例报告表。剔除病例标准：纳入后发现不符合纳入标准者；未按规定服药或复诊；观察期间使用了不允许合并应用的药物者。

1.3 治疗方法

试验组服用通脉养心丸每次40丸，每日2次，对照组服用安慰剂每次40丸，每日2次，连续用药8周。将每个受试者在本研究过程中所需的试验药或者对照药装在1个大包装盒中，每个大包装盒中含有相同的2个小包装盒。每个小包装盒中包含30个自封袋，每个自封袋中装有通脉养心丸或其模拟剂40丸，分别在随机入组当天、访视1（用药4周）时发放1小盒药物，访视1、访视2（用药8周）回收并清点发放药物的剩余量。禁止的合并治疗：对缓慢性心律失常有治疗作用的药物，主要包括阿托品、氨茶碱、沙丁胺醇、异丙肾上腺素等；禁止使用中药汤剂及其他中成药。允许使用的合并治疗：受试者在参加试验前已经使用的治疗慢性伴随疾病的药物，在维持原有用药方案的基础上可以继续使用。

1.4 疗效评定标准

动态心电图疗效评定标准参照1979年在全国中西结合防治心律失常的研究座谈会中修订的《常见心律失常病因、严重程度和疗效判断标准》制定。显效：动态心电图提示24 h平均心率或最小心率提高≥10次/min；有效：动态心电图提示24 h平均心率或最小心率提高≥5次/min；无效：未达到以上显效或有效标准者。中医证候疗效判定标准参照2002年国家药品监督管理局发布的《中药新药临床研究指导原则》制定。显效：症状以及体征消失或者改善明显，证候总积分较治疗前减少≥70%；有效：症状以及体征均有好转，证候总积分较治疗前减少≥30%；无效：症状以及体征无改善甚至加重，证候总积分减少 < 30%。中医单项症状疗效判定标准为显效：症状体征基本消失，或者轻重程度减轻在2级以上；有效：症状体征轻重程度减轻1级而未消失；无效：症状体征无变化甚至加重。

1.5 观察指标

基本资料包括年龄、民族、身高、体质量、既往疾病史、用药史、过敏史等。疗效指标包括24 h动态心电图和中医证候。安全性指标包括血常规、尿常规、肝功能和肾功能。

1.6 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计量资料服从正态分布以均数±标准差（x±s）表示，组内比较用配对样本t检验，组间比较用独立样本t检验；非正态分布以中位数（四分位距）表示，采用秩和检验进行分析。计数资料用构成比表示，采用χ²检验或非参数检验。采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计意义。

2 结果 2.1 动态心电图总疗效

试验组动态心电图总有效率为83.9%，对照组43.3%，试验组显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。

2.2 动态心电图心率指标

治疗后，试验组的平均心率、总心搏数、最慢心率和最快心率均有所提升，组内比较差异有统计学意义（P < 0.05）；其中窦性心动过缓患者疗前平均心率约55次/min，疗后平均心率约64次/min，平均提升9次/min，差异有统计学意义（P < 0.05）。对照组的平均心率、总心搏数、最慢心率和最快心率较治疗前组内比较差异无统计学意义（P＞0.05）；其中窦性心动过缓患者疗前平均心率约55次/min，疗后平均心率约58次/min，平均提升3次/min，差异有统计学意义（P < 0.05）。与对照组相比，试验组的平均心率、总心搏数、最小心率和最大心率提升更明显，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 2。

2.3 中医证候

总疗效试验组中医证候总有效率为90.3%，对照组总有效率为43.3%，试验组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 3。

2.4 中医单项症状疗效

在改善心悸、气短懒言、疲倦乏力、多汗、五心烦热、口干、头晕等症状方面，试验组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。在失眠多梦方面，两组均有较好的治疗作用，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 4。

2.5 安全性评价

治疗后，两组血常规、尿常规、肝功能和肾功能均无明显异常，未发生不良事件。

3 讨论

缓慢性心律失常临床多表现为心悸、胸闷憋气、少气懒言、疲倦乏力、头晕头昏、晕厥、脉迟、脉缓或结代等，常将其归属为中医血的“心悸”“怔忡”“厥证”等。其病位主要在心，常涉及脾、肾等脏。心藏神，主血脉，其功能的正常发挥需要心气心阳的推动和心阴心血的滋养濡润。缓慢性心律失常气阴两虚证的病理基础是气虚无以推动温煦血行，阴血虚脉道失充，心失所养，日久血行瘀滞，心动缓慢，治当益气养阴，使心气充沛，阴血充盈，脉道通利，心搏可恢复正常。

炙甘草汤是治疗心阴心阳两虚所致心悸的经典名方。通脉养心丸是以炙甘草汤为基础方，配合生脉散加减化裁而成。方中炙甘草、党参、地黄、麦冬、五味子、龟板、阿胶、制何首乌、鸡血藤、大枣、桂枝等药物共奏益气养阴，通脉安神定悸之功。现代药理研究表明，通脉养心丸中多种中药均有良好的抗心律失常作用^[11-16]。

本临床试验中，通脉养心丸治疗缓慢性心律失常（气阴两虚证），服药8周，评价24 h动态心电图心率指标及疗效。动态心电图随身携带，连续且详细记录患者24 h心率变化，与普通心电图相比更能真实全面反应患者心率情况。结果提示，通脉养心丸对缓慢性心律失常（气阴两虚证）的心率有提升作用，与治疗前相比，试验组受试者的平均心率、总心搏数、最慢心率和最快心率均有所升高（P < 0.05），试验组的动态心电图总有效率为83.9%，显著高于对照组43.3%（P < 0.05）。

评估中药治疗缓慢性心律失常疗效的重要指标之一是中医证候，中医证候总积分及中医单项症状积分的多少及轻重等级变化直接反映患者的病情。缓慢性心律失常患者因心率减慢导致的血流动力学改变程度不同，因此临床症状表现也有轻有重。缓慢性心律失常气阴两虚证中医证候表现主要有心悸，气短懒言，疲倦乏力，多汗，五心烦热，失眠多梦，口干，头晕等。心阴不足，心神失养则悸动不安；阴虚导致阴阳失于调和，内脏失于濡养，内生虚热则五心烦热；阴不敛阳，阳不入阴，营卫失和，神气躁动则失眠多梦；阴气阴津亏虚，不能濡润口舌诸窍则口干；阴虚内热，阳气偏亢，迫津外出则多汗；气虚津液不得宣发，四体不得其养，则疲倦乏力。本试验中，通脉养心丸用药8周后，中医证候总疗效优于对照组（P＜0.05）。在单项证候方面，心悸、气短懒言、疲倦乏力、多汗、五心烦热、口干、头晕等中医症状积分均下降，疗效优于对照组（P＜0.05）。而“失眠多梦”证候积分两组疗后均下降，有一定疗效，差异无统计学意义（P＞0.05），分析原因，失眠多梦除与气阴两虚有关外，尚受精神紧张、思虑过度、苦恼忧虑等情绪影响，对照组的安慰剂效应有助于改善受试者的焦虑紧张情绪而有助睡眠。因此，通脉养心丸对改善缓慢性心律失常引起的心悸、气短懒言、疲倦乏力、多汗、五心烦热、口干、失眠多梦、头晕等不适症状有较好的疗效。

在今后的研究中，可进行多中心、大样本量的临床观察，为临床应用提供更有力的循证证据。通脉养心丸治疗缓慢性心律失常（气阴两虚证）的物质基础尚不明确，可进一步进行基础研究探讨其机制。