慢性阻塞性肺疾病（COPD）简称慢阻肺，是呼吸系统的常见病、多发病，是可以预防的一类疾病，通常呈进行性、不完全可逆性发展，严重时可导致慢性呼吸衰竭^[1]。据研究报道，全球超过40岁的成年人COPD患病率已经达到了5%~19%^[2]。据估计，到2030年，COPD将会由全球第4位死亡原因上升到第3位死亡原因^[3]。在COPD的治疗中，中医药发挥着重要作用，依据COPD的不同分期施以不同的治法。在急性加重期，注意减轻急性加重时患者的痛苦状态，尽量减少急性加重对机体的影响，防止急性加重的再次发生。在稳定期，侧重缓解当前症状：包括缓解不舒服感觉、提高运动耐力和改善机体健康情况；侧重减少未来风险：包括预防疾病的进展、预防和减少急性加重次数并降低因急性发作导致的病死率。但临床上治疗COPD结局指标广泛且复杂，没有统一的标准，具体表现在临床研究质量不高、实用性不强，无法为中医药治疗慢阻肺提供高质量的临床证据；同一指标在不同研究中表述不同，甚至在同一研究中的表述也会不同；使用测量工具时没有明确具体使用哪种测量工具。因此，研究通过分析中医药治疗COPD的临床随机对照试验研究，搜集整理相关的结局指标，分析在指标选择上存在的问题，为构建中医药治疗COPD的核心指标集提供依据。

1 资料与方法 1.1 文献检索

计算机检索8个数据库，中文期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文摘数据库（SinoMed）、PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science，检索使用中医药干预治疗慢阻肺的临床随机对照试验（RCT）。检索时间为建库至2020年11月。检索式以CNKI为例：（SU=“慢性阻塞性肺疾病”OR SU=“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”OR SU=“慢性阻塞性肺疾病稳定期”OR SU=“慢阻肺急性发作”OR SU=“慢阻肺缓解期”OR SU=“COPD”）AND（SU=“中医”OR SU=“中药”）AND FT=“随机”。

1.2 文献纳入与排除标准 1.2.1 纳入标准

1）临床随机对照试验（RCT）。2）符合慢性阻塞性肺疾病的患者。3）干预措施：实验组：汤剂（时方、经方、自拟方等）、中成药（口服药物、颗粒剂）、中药注射剂。对照组：干预措施不做任何限制。4）文献报告中的所有结局指标。

1.2.2 排除标准

合并其他疾病的研究、会议论文、重复发表研究、文献综述、学位论文、动物实验研究；干预措施以针灸、穴位敷贴、推拿、灌肠等相关疗法的研究。

1.3 文献筛选与数据提取

请参与研究的两位人员通过事先制定的纳入与排除标准独立筛选文献并提取数据，并进行交叉检查。提取信息需要从文献原文中逐字提取，完全遵循原文表达方式，以保证原始数据库的真实性和可溯源性^[4]。如有分歧，应通过与第三方讨论或协商解决。将急性加重期研究与稳定期研究分开提取，提取的信息具体包括：1）纳入研究的基本信息，包括文题、第一作者、年份和发表杂志等。2）受试者的基线特征，包括人口统计学特征，如病例数、年龄、性别等，以及临床特征，如疗程、疾病严重程度、中医证型等。3）干预措施，包括药物名称、频次、用量等相关细节。4）所有研究的结局指标及其测量方法和时间点。

2 结果 2.1 文献检索结果

初步检索得到相关文献6 386篇，经逐层筛选后，最终纳入993个随机对照试验（RCT），其中急性加重期文献536篇，稳定期文献457篇。文献筛选流程及结果见图 1。

2.2 纳入研究的基本特征 2.2.1 样本量

纳入的536个急性加重期RCT研究共纳入47 379例患者，样本量大小为14~360例，平均每项RCT研究的样本量为88例。纳入的457个稳定期RCT研究共纳入38 879例患者，样本量大小为30~331例，平均每项RCT研究样本量为85例。

2.2.2 中医证型

急性加重期有329个研究报告了中医证型，共涉及64种。稳定期共有258个研究报告了中医证型，共涉及38种。具体见图 2-3。

2.2.3 干预措施

急性加重期共涉及中药汤剂研究453篇，注射剂52篇，口服中成药32篇。其中排名前15种的中药干预措施有中药汤剂18种，注射剂2种，中成药1种。稳定期共涉及中药汤剂315篇，注射剂6篇，口服中成药136篇。其中排名前15位的中药干预措施有中药汤剂10种，注射剂2种，中成药4种。具体分布情况见图 4-5。

2.2.4 疗程

956项临床试验研究对疗程进行了描述，其中急性加重期有504项，疗程跨度为5 d~6个月，具体分布为425项研究疗程在14 d以内，18项研究疗程在1个月以上；稳定期有452项，疗程跨度为7 d~12个月，具体分布为74项研究疗程在1个月以内，疗程在1~3个月的有166项，疗程在3个月以上的有114项，其中疗程在12个月以上的有13项。

2.2.5 评价时点

1）急性加重期结局指标频次排前5（不良反应除外）的指标为临床疗效、肺功能、中医证候积分、血气分析和C反应蛋白，评价时点主要集中在治疗后的7~14 d。见表 1。2）稳定期结局指标频次排前5（不良反应除外）的指标为临床疗效、肺功能、中医证候积分、6 min步行距离和CAT评分，评价时点主要集中在治疗后的1~3个月。见表 2。

3 结局指标 3.1 急性加重期结局指标

纳入的536项急性加重期RCT研究共使用的结局指标有159种，单个研究指标数量最少为1个，最多有16个。中药汤剂排在前10的指标分别为：临床疗效、肺功能、中医证候积分、血气分析、不良反应、C反应蛋白（CRP）、炎性因子、降钙素原（PCT）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、中医证候疗效。具体见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

中药注射液排在前10的指标分别为：临床疗效、血气分析、肺功能、不良反应、中医证候积分、纤维蛋白原、血流变学、住院日、细胞因子、白细胞总数、安全性评价。具体情况见表 3。

中成药排在前10的指标分别为：临床疗效、肺功能、不良反应、CRP、中医证候积分、慢性阻塞性肺疾病（CAT）评分、血气分析、TNF-α、中医症状积分、6 min步行试验。具体情况见表 4。

3.2 稳定期结局指标

纳入的457项稳定期RCT研究共使用的结局指标共有135种，单个研究指标数量最少为1个，最多有14个。中药汤剂排在前10的指标分别为：肺功能、临床疗效、中医证候积分、6 min步行距离、生活质量、不良反应、CAT评分、SGRQ评分、中医症状积分、呼吸困难分级、血气分析。具体情况见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

中药注射液排在前5的指标分别为：肺功能、血气分析、临床疗效、不良反应、中医症状积分、CAT评分。具体情况见表 5。

中成药排在前10的指标分别为：肺功能、临床疗效、6 min步行距离、不良反应、CAT评分、中医证候积分、SGRQ评分、BODE指数、急性加重次数、改良版英国医学研究会呼吸问卷（mMRC）评分。具体情况见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

3.3 指标域

1）将文献数据库、临床试验注册平台、临床医生及患者中提取的所有指标名称进行统一化、规范化处理，在保证原意不变的情况下将同一类指标进行整理归类。如将第1秒最大呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比、VC统一归为“肺功能”。2）对同一指标但表达方式不同的指标进行合并，如“祛痰作用疗效”与“化痰效果”，统称为“祛痰作用疗效”；“住院费用”与“重症监护室病房住院费用”，统称为“住院费用”；“生活质量”与“生存质量”统称为“生活质量”；“急性发作次数”与“急性加重次数”统称为“急性加重次数”。3）拆分复合指标，如将“便秘、腹胀证候评分”拆分为“便秘证候评分”和“腹胀证候评分”。4）保留测量工具命名的指标，如CAT评分、SF-36生活质量量表、SGRQ评分、mMRC评分、疗效满意度问卷（ESQ-COPD）和焦虑抑郁自评量表等。5）剔除定义不清的指标。在对重复性指标进行标准化和剔除后，根据指标的功能属性，将收集到的评价指标从中医病证、症状体征、理化检查、长期预后、生活质量、经济学评估和安全性事件7个方面进行分类。见图 6。

4 指标组合使用情况

急性加重期在指标组合使用上，有41.23%的研究同时使用了临床疗效和肺功能2个指标；17.54%的研究同时使用了临床疗效、肺功能和血气分析3个指标；4.10%的研究同时使用了临床疗效、肺功能、血气分析和中医证候积分4个指标。指标组合使用情况。见表 6。

稳定期在指标组合使用上，有34.57%的研究同时使用了临床疗效和肺功能2个指标；8.32%的研究同时使用了临床疗效、肺功能和生活质量3个指标；2.19%的研究同时使用了临床疗效、中医证候积分、肺功能和急性发作次数4个指标。指标组合使用情况见表 7。

急性加重期与稳定期共同使用排名前10的结局指标分别为临床疗效、肺功能、中医证候积分、6 min步行距离、血气分析、不良反应、中医症状积分、TNF-α、CAT评分和mMRC评分。

5 讨论 5.1 现行临床治疗COPD结局指标中存在的问题 5.1.1 结局指标笼统

部分研究使用的结局指标未能明确具体使用哪些指标，例如文章中只提到测量“肺功能”，但“肺功能”包含“肺通气功能”和“肺容积功能”，而“肺通气功能”又包含最大通气量（MVV）、FVC、每分钟静息通气量（VE）、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%等；“肺容积功能”又包含肺活量（VC）、补吸气容积（IRV）和补呼气容积（ERV）与等具体指标。增加了指标规范整理和数据统计的难度。

5.1.2 测量工具选择的多样性

相同的指标可能有多种测量方法，测量工具的选择会导致指标测量结果具有差异性。例如测量肺功能的工具“肺功能仪”就来自多个国家，对临床RCT研究进行整理时发现肺功能的测量工具就有来自德国、日本、意大利和英国等国家，即使来自同一国家，公司和型号也不同。

5.1.3 测量方法的多样性

通过整理中医药治疗COPD的结局指标发现，测量方法也没有统一的标准，例如测量“IL-6”时，就有化学发光法、酶联免疫吸附法等；“PCT”的测量方法就有半定量快速法、胶乳增强免疫比浊法等。测量方法的选择在一定程度上也会对测量结果产生影响。

5.2 中医对COPD分期分型的认识

COPD急性加重期与稳定期的不同分期与分型有各自的特点，区分分期分型对COPD的诊疗具有重要意义。明确COPD疾病诊断与分期分型标准，加强疾病分期分型与中医主证的研究是临床研究者努力的方向^[5]。稳定期的症状较轻微，仅有轻度的咳嗽、咯痰、喘证等，中医证型多以虚证为主。陈宪海^[6]认为COPD稳定期的病位在肺，证属本虚标实，本虚以肺脾肾气虚为主，标实以痰瘀互结多见，其特点为“虚实兼见、互为因果”，治宜补虚泻实，分清主次，将稳定期的证型分为肺肾两虚证（肺肾阴虚、肺肾气虚）、痰瘀搏结证和肺脾两虚证。乐永红等^[7]通过对403例稳定期患者的中医证型分布特点的研究，得出稳定期中医证型出现的频次依次为：肺气虚证、血瘀证、肾气虚证、脾气虚、痰热证、痰浊证。COPD稳定期患者符合“久病必虚”“久病入络”的相关理论。急性发作期出现的咳嗽，咯痰、气短喘息等症状加重，常见胸中憋闷或疼痛，面色晦暗，唇甲紫绀，颈侧青筋暴露，舌上络脉紫暗等^[8]。中医证型多以实证为主。王胜等^[9]对302例急性加重患者进行分析，得到4个中医证型，分别为痰热壅肺、肺气上逆证，肺脾气虚、痰浊阻肺证，外邪留恋证、肺肾气虚和气滞血瘀证、脾肾气虚。黄芸等^[10]对59例AECOPD患者分析发现虚实夹杂证最多，虚证次之，实证最少。虚实夹杂类以肺脾气虚，痰蒙神窍为主；虚证类与虚实夹杂类均有肺气虚证；实证类以痰蒙神窍和兼瘀证者为主。明确COPD的分期分型，对不同分期分型施以不同治法，提高中医药治疗COPD治疗效果。中医根据辨证论治和“急则治其标，缓则治其本”的原则，基于不同分期给予不同治法。发作期邪盛标实以宣散伏邪为主，稳定期正气耗损以固本扶正为要，正虚邪实当需标本兼顾^[11]。研究表明，在西医常规治疗的基础上应用中医药治疗AECOPD患者，可以有效提高临床疗效，缩短病程，减少并发症，改善患者肺通气功能，降低致残率等。而采用中医药治疗稳定期患者，在改善症状，提高生活质量和运动耐力，减少急性加重次数等方面同样具有显著的疗效，其疗效均优于单纯西医治疗^[12]。

5.3 将COPD结局指标的不同分期加以区分的原因

将慢性阻塞性肺疾病急性加重期和稳定期加以区分，照顾到了不同分期各自的侧重点，同时体现了中医药对疾病不同阶段的治疗优势。

从文献上看急性加重期更加注重理化检查相关指标，而稳定期则更加注重生活质量相关指标，例如急性加重期出现的白细胞计数等理化检查相关指标在稳定期结局指标中并没有出现。

虽然有个别指标在问卷中出现两次（加重期和稳定期都出现），但指标在不同分期中的重要程度却各不相同，例如血气分析在急性加重期出现的频次是168，而在稳定期出现的频次为38；生活质量在急性加重期出现的频次是10，而在稳定期出现的频次为63。

通过检索的RCT文献中可以看出急性加重期与稳定期在中医证型、用药与疗程上有很大不同，急性加重期证型多为实证，稳定期多为虚证；在用药上，急性加重期多用中药汤剂，而稳定期用的中成药频次明显较急性加重期高；从疗程上看，急性加重期疗程相较稳定期短，急性加重期有84%的研究在14 d以内，只有3.6%的研究在1个月以上，而稳定期有59%的研究在1~3个月之间，25%的研究则在3个月以上。由于以上的不同，急性加重期与稳定期在注重的指标上也相应的有所不同。

6 小结

研究从多方面分析了中医药治疗COPD临床试验结局指标，将COPD的不同分期加以区分，为下一步研制中医药治疗COPD的核心指标集提供参考依据。研究存在一些不足之处，指标的选择会受到多方面因素的影响，指标的选择会因主体的不同而存在差异性，发表的文献更加注重理化检查，而医生尤其是患者更加关注生活质量等相关指标，为了做到尽可能平衡，避免重要指标遗漏，除了通过文献数据库检索已经发表的RCT文献外，还应搜集公开注册的临床试验研究方案、临床医生以及患者关注的指标以补充文献研究的不足。下一步将会严格按照核心指标集的研究规范，构建基于临床分期的以及体现中医药特色的核心指标集。