随着人口老龄化，中国慢性肾脏病（CKD）患者逐渐增多，血液透析患者数量也在不断增长，如何治疗血液透析患者并发症，延长患者生命，改善远期预后已成为临床医师面对的现实问题。高磷血症是血液透析患者最常见的并发症之一，被称为CKD的“隐形杀手”。磷是维持人体生命的一个重要元素，主要由饮食摄入，通过肠道和尿液排出体外。CKD患者肾功能下降时，肾脏排泄磷的功能逐渐减弱，造成磷在体内潴留，形成高磷血症。高磷血症导致磷代谢紊乱，血磷酸盐含量增加，可逐渐累及矿物质及骨代谢，还会导致心脏瓣膜、血管、软组织等钙化，而高血压病患者、糖尿病患者等又是CKD的高危人群，在透析治疗中心血管疾病的发生率甚至高达100%，虽然透析可以显著延长CKD患者生命，但约50%的患者死于高磷血症导致的心血管病变，临床对血液透析高磷酸血症一直处于高度关注状态。目前，临床治疗高磷血症一般通过饮食、透析、药物综合控制，即“3D原则”^[1]，其中药物治疗是主要方式之一，但受限于目前可使用的磷结合剂种类，临床血磷不达标患者仍占一定比例，积极探索新的治疗方式一直是临床医师的关注重点。以往研究发现^[2]，尿毒清颗粒联合血液透析可以改善终末期肾衰竭患者钙磷代谢，降低透析过程中不良反应的发生率。基于此，本研究旨在探究尿毒清颗粒联合碳酸钙、血液灌流治疗血液透析高磷血症的疗效分析及对患者生活质量的影响，报道如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

研究采用随机、双盲、对照临床试验，选择北京市西城区广外医院2017年3月—2018年10月收治的血液透析高磷酸血症患者110例，随机分为两组，观察组退出2例，脱落2例，对照组退出3例，脱落2例。观察组51例，其中男31例，女20例，年龄45~62岁，平均（53.62±5.58）岁，透析时间6~31个月，平均（18.63±1.19）个月。对照组50例，其中男29例，女21例，年龄44~65岁，平均（54.17±5.37）岁，透析时间6~32个月，平均（18.89±1.24）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经伦理审查通过（2016-12-01）。

1.2 诊断标准

参照《慢性肾脏病评估及管理临床实践指南解读—从K/DOQI到KDIGO》^[3]，肾小球滤过率（GFR）＜15 mL/min；正在行血液透析治疗；血磷＞1.78 mmol/L。

1.3 纳入标准

符合慢性肾脏病5期血液透析治疗高磷血症的诊断标准；透析≥6个月；年龄≥18岁；患者或家属签署研究知情同意书。

1.4 排除标准

其他肾替代治疗：腹膜透析、肾移植；血管钙化；血液灌流的禁忌证；妊娠及哺乳期妇女；长期服用除碳酸钙以外磷结合剂，不能立即停用者；过敏体质及对多种药物过敏者；依从性差，未按规定服药。

1.5 退出标准

严重不良反应；治疗过程中患者退出相关研究。

1.6 脱落标准

患者因故未完成本方案所规定的疗程。患者脱落后，研究者应采取登门随访、电话等方式与患者联系，访问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目；脱落病例均应妥善保存有关资料、存档。

1.7 剔除标准

错误纳入；治疗过程中患者私自使用其他药物。

1.8 治疗方法 1.8.1 基础治疗

透析机与透析液采用原装配置，透析液流量500 mL/min，钙离子浓度1.5 mmol/L，4 h/次，每周3次；将灌流器与透析器连接，先对管腔行肝素0.9%氯化钠溶液冲洗处理，排出管内空气，引流量25~200 mL/min，依照60~80 U/kg标准给予低分子肝素钙静脉推注，2 h后取下灌流器，继续2 h血液透析，每周1次；碳酸钙片（武汉同济现代医药科技股份有限公司，国药准字H42022521，每片750 mg，每片含碳酸钙300 mg），每次600 mg，随餐口服，每日1次，根据血磷水平调整，但最大剂量≤1 800 mg/d。

1.8.2 观察组

观察组在基础治疗同时加用尿毒清颗粒。尿毒清颗粒（广西玉林制药集团有限责任公司，国药准字Z20073256，5 g/袋），温水30 mL冲服，每次2袋，每日3次，餐后30 min服用，治疗3个月。

1.8.3 对照组

给予观察组同规格、同包装、同用法的安慰剂，治疗3个月。

1.9 观测指标

1）比较两组治疗前后炎性反应，包括C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。2）比较两组治疗前后全段甲状旁腺素（iPTH）。3）比较两组指标前后贫血三项指标，包括血清铁蛋白、维生素B12、叶酸。4）比较两组治疗前后血磷、血钙水平。5）随访3个月，比较两组生活质量，参照肾脏疾病生存质量专用量表（KDQOL-SFTM1.3）^[4]评价，包含认知功能、躯体功能、心理健康、情绪角色等内容，共100分，分值越高表示生活质量越高。

1.10 临床疗效

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[5]，基本痊愈：血磷水平降低≥50%或血磷＜1.54 mmol/L；显效：血磷水平降低≥30%；有效：血磷水平降低≥10%；无效：血磷无明显改善，甚或加重。血磷下降率采用尼莫地平法计算：[（治疗前－治疗后）/治疗前]×100%。总有效率=[（基本痊愈+显效+有效）例数/总例数]×100%。

1.11 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，计数资料用例（%）表示；组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验，计数资料采用χ²检验。检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 临床总有效率

治疗后，观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表 1。

2.2 两组炎性反应比较

治疗后，两组CRP、IL-6、TNF-α均降低，观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表 2。

2.3 两组iPTH比较

治疗后，两组iPTH与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），观察组与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。

2.4 两组贫血3项比较

治疗后，两组血清铁蛋白均降低（P＜0.05），维生素B12、叶酸均升高（P＜0.05），观察组血清铁蛋白高于对照组（P＜0.05），维生素B12、叶酸低于对照组（P＜0.05）。见表 4。

2.5 两组血磷、血钙水平比较

治疗后，两组血钙与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组血磷均降低（P＜0.05），观察组血磷低于对照组（P＜0.05）。见表 5。

2.6 两组生活质量比较

随访3个月，两组生活质量评分均提高，观察组高于对照组（P＜0.05）。见表 6。

3 讨论

CKD是指各种原因导致的肾实质损伤，致使肾脏萎缩，基本功能下降，导致代谢产物潴留，水、电解质、酸碱平衡紊乱，全身各系统受累。近年来，随着中国糖尿病、高血压病、肥胖等疾病发病率的增加，CKD发病率呈明显上升趋势。调查显示^[6]，中国CKD患病率超过8%，CKD早期患者多无特殊临床表现，随疾病进展，逐渐出现肾小球滤过率降低，直至发展为终末期肾病，若未能及时治疗，可危及生命。血液透析是目前治疗终末期肾病的主要方式。高磷酸血症是终末期肾病常见并发症之一，也是血液透析后患者常见临床特征。目前认为^[7]，血液透析患者血磷过高主要原因是由于残存的肾单位不足以清除日常饮食中磷的摄入量，因此，患者需严格控制日常饮食中磷的摄入。此外，患者血磷水平还与年龄、碱性磷酸酶、血清白蛋白、甲状旁腺素、透析频率、透析方式等多种因素有关，可见患者血磷维持正常血磷水平存在一定难度。

调查发现^[8]，中国血液透析患者高磷酸血症的发病率较高，血磷水平处于理想范围比例较低，长期血磷过高可诱发钙磷代谢紊乱、甲状旁腺亢进和心血管疾病，是导致血液透析患者死亡的主要原因，因此合理控制血液透析患者血磷水平，维持血钙、血磷平衡至关重要。根据相关指南^[9]，血液透析患者血磷水平控制目标应维持在1.13~1.78 mmol/L，大部分磷在细胞内储存，且转移速度慢，单次血液透析大致可以清除800 mg磷，效率较低，很难达到有效控制血磷水平的治疗目的，且透析频率较高，长此以往严重影响患者生活质量，血液灌流对于中分子、大分子和蛋白结合毒素有着良好的清除作用，联合使用血液透析和血液灌流是目前临床较为常用的治疗方式。即便如此，血磷水平的临床控制率仍旧不高，药物治疗高磷酸血症主要以磷结合剂为主，常见包括铝磷结合剂、含钙磷结合剂、非铝非钙结合剂，其中铝磷结合剂由于可能存在铝中毒现象，已限制使用，目前主要以含钙磷结合剂为主，包括碳酸钙、醋酸钙。近年来，部分非铝非钙结合剂新药如司维拉姆、碳酸镧等在治疗高磷酸血症中也有使用，其降低血磷效果较好，且不会增加血钙浓度，但由于其价格昂贵，且停药后血磷仍会上升，故还未全面推广^[10]。

研究对照组常规使用碳酸钙含钙磷结合剂——碳酸钙。碳酸钙通过与血液中磷物质结合，促使磷排出体外，从而达到降低血磷的目的，其价格低廉，降低血磷效果较好，在临床上使用较为广泛，患者接受程度较高，但随着碳酸钙的使用，在降低血磷的同时，碳酸钙的使用极易引发高钙血症，加剧血管软组织钙化，增加心血管疾病等并发症的风险。近年来，随着中医药事业的健康发展，将中医中药与血液透析相结合的治疗方式越来越多见，并取得了较为认可的成绩，如徐黄根等^[11]研究发现，对维持性血液透析患者使用固元祛浊汤可明显提高治疗效果，改善患者肾功能，下调血磷水平，并认为固元祛浊汤可降低甲状旁腺素分泌。根据临床表现，中医认为CKD透析与“虚劳”“肾风”“水肿”等疾病相似，其病因包括内因和外因，内因责之CKD迁延日久，气血阴阳亏虚，脏腑功能失调，外因则多因外邪侵袭、饮食不节、劳倦过度、情志不畅等，内因是发病的先决条件，外因是疾病进展的诱因，两者相互作用，致使病情逐渐加重^[12]。中医认为，该病的病变脏腑主要为肾、脾，两者在水液代谢和气化中扮演重要角色，脾肾亏虚可使脾不能升清降浊，肾不能气化固摄，致使水谷精微外泄，加重证虚状态，久之则病损及心、肝、肺等，导致三焦壅塞，气血耗伤。在CKD的发展过程中，可以产生多种病理产物，包括湿浊、瘀血、痰饮等，这些病理产物相互作用、相互演化，致使病情复杂难辨。痰、饮、水、湿都是津液不能正常输布而成，其中湿浊被认为是主要的病机之一，贯穿疾病始终，由于脾肾阳虚，则湿浊内生，湿浊均为阴邪，易困阻阳气，阳损及阴，加重病情，加之水瘀互结，郁久成毒，终致肾脏耗竭，阴阳离决^[13]。由此可见，慢性肾脏病病因病机复杂，但病机综述本虚标实，虚实夹杂，以脾肾亏虚为本，湿浊、瘀血为标，治疗当以健脾益肾，活血泄浊为基本原则。

尿毒清颗粒由大黄、黄芪、桑白皮、苦参、白术、茯苓、白芍、制何首乌、丹参、车前草等多味中药材组成。在多种肾脏疾病的治疗中取得较为满意的疗效，可降低肌酐、尿素氮，延缓透析时间，改善肾性贫血，提高血钙、降低血磷^[14]。方中大黄通腑降浊、活血祛瘀；黄芪温补气升阳、利水消肿，补脾行水；丹参活血祛瘀；川芎行气活血，四药合用以通腑降浊，健脾利湿，化瘀祛浊，紧扣病机。何首乌补肝肾，益精血；党参补中益气；白术健脾利水；茯苓利水渗湿，以增强健脾益肾，利湿化浊功效。桑白皮泻肺利尿消肿，苦参清热燥湿利尿；车前草清热利水消肿，加强宣泄湿浊之功效；半夏燥湿降浊，柴胡升举清阳；菊花清利头目；白芍通利血脉；甘草调和诸药，全方配伍，能共奏通腑降浊，健脾利湿，活血化瘀之功效。大黄是尿毒清颗粒的主要成分之一，其主要化学成分包括大黄素、大黄酸等，具有调节细胞因子物质，抑制肾脏免疫炎症对抗、维持脂类代谢平衡、纠正蛋白尿等作用，可调节肾组织血流，具有显著的肾保护作用^[15]。分析发现，大黄可促进胃肠道蠕动，增加排便次数，减少胃肠道对内毒素的吸收，起到保护胃肠道的作用，由此推测尿毒清可能是通过吸附胃肠道内代谢废物，减少胃肠道磷的重吸收，通过排便增加磷的排泄而起到降低血磷的作用^[16]。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），说明尿毒清颗粒可协助碳酸钙、血液灌流发挥更优的治疗效果。慢性肾脏病的发病主与氧化应激、细胞凋亡、炎症反应等有关，CRP为机体受到炎性刺激时所合成的一种急性时相反应蛋白，能够反映高磷血症患者炎性反应程度，TNF-α可降低肾小球血管内皮细胞因子的抗凝活性，IL-6可参与机体免疫炎性反应，促使炎性细胞浸润，能够刺激B细胞活化，与CRP相互作用，产生免疫刺激应答，上述指标是反映高磷血症患者炎性反应的常用指标。本研究结果显示，治疗后，两组炎性反应均降低，观察组低于对照组，说明尿毒清颗粒具有降低炎性反应的作用，这可能与其所含的大黄、黄芪等药物的有效成分可提高机体免疫力有关^[17]。iPTH是调节钙磷代谢、骨代谢的重要激素，CKD患者骨骼系统对iPTH有抵抗，为保持正常的骨转运需维持iPTH，并长期监测iPTH值，以防发生继发性甲状旁腺功能亢进^[18]。研究发现，两组治疗前后iPTH比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明尿毒清颗粒不影响iPTH，可放心使用。血钙、磷等促失衡可导致血管钙化，增加心肌耗氧量和心脏后负荷，导致心肌功能异常，诱发心血管疾病，这也是CKD患者血液透析最为常见和最危险的并发症。本研究结果显示，加用尿素清颗粒后，两组治疗前后血钙水平组内比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组血磷均降低（P＜0.05），说明尿毒清颗粒有助于维持血钙稳定，降低血磷水平，进而预防心血管事件的发生。血清铁蛋白包含内部铁核和外层蛋白质壳组成糖蛋白，可平衡机体铁代谢，血液透析患者存在高铁蛋白状态，可促使患者冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、高血压等的发生。此外，营养不良也是血液透析患者常见并发症之一，营养不良与心血管病、感染等并发症密切相关，约10%的透析患者因营养不良可加重病情，血清叶酸及维生素B12主要分布于肝脏、肾脏等组织中，受影响因素较少，可作为营养评估的检测指标^[19-20]。研究结果显示，观察组血清铁蛋白低于对照组，维生素B12、叶酸高于对照组，说明尿毒清颗粒可以在一定程度上改善营养状况。血液透析患者长期受到疾病折磨，生活质量受到严重影响，KDQOL-SFTM1.3专为肾脏病患者设计，可以较为全面地反映患者的生活质量，并已经在多个国家使用，具有较好的信度、效度和区分度^[4]。本研究结果显示，随访3个月，观察组生活质量明显优于对照组，说明尿毒清颗粒长期效果较为稳定，患者认可度高。

综上所述，尿毒清颗粒联合碳酸钙、血液灌流治疗血液透析高磷血症能提高治疗总有效率，降低炎性反应，维持iPTH、血钙稳定，降低血磷，预防血液透析并发症，提高患者生活质量，值得推广。