2023, Vol. 40文章信息
- 赵小晗, 高洁, 谭宇, 等.
- ZHAO Xiaohan, GAO Jie, TAN Yu, et al.
- 基于文献计量学对中医药干预氧化应激的可视化分析
- Visual analysis of traditional Chinese medicine intervention in oxidative stress based on bibliometrics
- 天津中医药, 2023, 40(6): 715-725
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2023, 40(6): 715-725
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2023.06.07
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文章历史
- 收稿日期: 2023-01-25
2. 中国中医科学院西苑医院，国家中医心血管病 临床医学研究中心，北京 100091
活性氧物质（ROS）的生成与消除不平衡导致生物系统受到损伤的过程被称为氧化应激（OS）[1]。氧化应激已被证明参与多种疾病，包括动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、帕金森病、冠心病和癌症等，现代研究揭示了氧化剂导致细胞损伤的多种机制[2-3]，改善氧化应激状态成为目前备受关注的重点。近年来，国内外开展了众多中医药干预氧化应激的研究试验，中医药治疗在改善氧化应激方面得到临床及实验证据支持，其经验成果尚未得到系统总结。研究通过Citespace 6.1.6R和Vosviewer1.6.18软件，基于可视化方法[4-5]，以知识图谱的表现形式，整合现有理论与实验成果，直观展现中医药干预氧化应激研究的发展趋势，分析该领域研究热点和前沿理论，预测未来发展方向，以期为未来研究提供参考。
1 材料与方法 1.1 文献来源该研究通过检索中国知网数据库（CNKI）获取中文文献，中文检索式为（主题=氧化应激）AND [（主题=中医）OR（主题=中药）OR（主题=针灸）OR（主题=中医药）OR（主题=中西医）]；通过检索Web of Science获取英文文献，查阅Mesh词，英文检索式为TS=（Chinese herbal drugs）OR TS=（traditional Chinese medicine）OR TS=（Chinese plants extracts）OR TS=（acupuncture）AND TS=（oxidative stress），为保证高质量可视化分析，只选择数据库中的学术期刊，删去重复内容、会议、信件、作者及年份信息不全的文献等，检索时段为建库开始至今。
1.2 数据提取与分析 1.2.1 数据提取将纳入文献以“refwords”格式导出并以“download_xx”命名，通过Citespace 6.1.6R软件转换文件格式，分别导入Citespace 6.1.6R和Vosviewer1.6.18进行网络知识图谱分析。
1.2.2 软件参数将中文文献导入Citespace 6.1.6R软件中，设置时间分区为1999—2023年，以1年为时间切片，以TOP N（n=50）为数据阈值，筛选重点文献，以作者、机构、关键词为主要节点进行图谱及聚类分析；将英文文献导入Vosviewer1.6.18中，分析类型设定为作者、机构及关键词共现，共现最小频次为3次，绘制图谱。最终通过Citespace 6.1.6R制作中英文文献的时区图及突现，生成完整的知识图谱。图谱中节点大小为出现的频次数，连线代表共现关系，中心度大于0.1表明关键词在该领域有一定的影响力。
2 结果 2.1 检索结果共检索中文文献4 899篇，英文文献3 841篇。通过逐条阅读，删去重复内容、会议、信件等，最终纳入中文文献4 739篇，英文文献3 570篇。
2.2 发文趋势年度发文量在一定程度上反映了关于中医药干预氧化应激研究的国内外发展趋势和未来走向。通过统计分析，该领域国内外发文总体为稳定上升趋势，近5年两者均有大幅度增长，表明近几年关于中医药干预氧化应激研究在国内外受到越来越多的关注与重视。见图 1、2。
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| 图 1 年度发文趋势 Fig. 1 Annual publication trend |
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| 图 2 CNKI数据库中文献作者合作共现图谱 Fig. 2 Co-occurrence map of the authors in CNKI database |
以“作者”为节点进行网络共现分析并绘制共现图谱，可以得出发文量前10位的作者及机构。见表 1、2。根据普莱斯定律计算核心作者发文量最小值M[6]，中文文献分析M≥3，共有125篇核心作者，发文量最高的作者为刘健（13篇），形成了以“刘健、周巧等”“谢春光、田野等”“方朝晖等”“张涛静等”核心作者团队；英文文献分析M≥4，共有142位核心作者，发文量最多的作者为“WANG Qi”，并形成以“WANG Qi等”“WANG Wei等”LI Jing等”“WANG Yi等”核心作者团队。见图 2-4。图谱中连线代表作者之间相互的合作关系，可以得出各团队间内部联系紧密，不同团队间的合作联系较为薄弱，可能与各自研究方向差异有关。这种联系表明中医药通过不同途径干预氧化应激，涉及研究方向广泛，未来可以通过更多的团队合作深入探究该领域不同方面的关联性。
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| 图 3 WOS数据库英文文献作者合作共现图谱 Fig. 3 Co-occurrence map of the authors in WOS database |
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| 图 4 CNKI中文数据库机构合作共现图谱 Fig. 4 Co-occurrence map of the institutions in CNKI database |
以“机构”为节点进行共现分析并绘制图谱，根据图表显示，该领域研究机构多以国内中医药大学为主，发文量最多的机构为北京中医药大学，合计发文586篇。机构所形成的簇群较分散，但节点连线居多，说明各机构之间存在一定合作，这种联系在机构与相关附属单位间更明显。见图 4。
2.4 关键词共现及聚类分析 2.4.1 关键词共现以“关键词”为节点，通过Citespace 6.1.6R和Vosviewer1.6.18筛选出高频关键词。其中中文文献中频次前5的关键词为“氧化应激”“中药”“中医药”“糖尿病”“综述”，中心度大于0.1的关键词分别为“氧化应激”“中药”“综述”“细胞凋亡”“帕金森病”；英文文献中频次前5的关键词为“oxidative stress”“apoptosis”“inflammation”“expression”“traditional Chinese medicine”。见表 3、4。
通过Citespace 6.1.6R和Vosviewer1.6.18软件对筛选出的关键词进行聚类分析并绘制图谱，使用模块值（Q值）和平均轮廓值（S值）作为评判绘制图谱的依据。Q值大于0.3，意味着得到的社团结构有效且显著；当S值大于0.5以上一般认为聚类是合理的；当S值大于0.7时，意味着聚类是高效率且有意义的[7]。该领域的研究中中文关键词聚类Q=0.839 8，S=0.962；英文关键词聚类Q=0.780 1，S=0.896 6，因此该研究中英文文献关键词聚类为合理且可信的。通过对数似然比法（LLR）进行计算，得出中英文聚类为16个，其聚类与关键词组见表 5、6。
对比中文文献和英文文献关键词的聚类分析图谱，见图 5、6。两类数据库中关于中医药干预氧化应激的研究内容整体相似，可以分为“相关疾病种类”“机制研究”“中医病因及证型”“中医药治疗方案与疗效”4个类别。
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| 图 5 中文关键词时间线 Fig. 5 Timeline of Chinese keywords ring in English literatures |
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| 图 6 英文关键词时间线 Fig. 6 Timeline of English keywords |
表 5及图 5为中文关键词聚类的具体表现。其中，聚类#1、#2、#5、#6、#11、#12、#14、#16反映了中医药干预氧化应激所涉及的主要疾病种类。大量研究表明[8-12]，氧化应激广泛存在于冠心病、心力衰竭、糖尿病、脑梗死、高血压病、肝肺纤维化发展过程中，抑郁症、意识障碍等精神疾病逐渐成为中药干预氧化应激的新方向；聚类#0、#3、#4、#5、#7、#9、#10、#13、#14整体表明中医药干预氧化应激的机制研究是目前该领域的主要内容。通过聚类发现，核转录因子（Nrf2）、血谷胱甘肽过氧化氢酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）等相关指标是中医药改善氧化应激的主要研究指标。中医药治疗可以通过调控核因子激活的B细胞的κ-轻链增强（NF-κB）通路、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB）等通路改善氧化应激以及协同的炎症反应；同时，中医药可以通过调控线粒体功能及肿瘤因子改善细胞凋亡，从而维持内稳态，减轻氧化应激的损伤；聚类#2、#5、#6、#12主要为中医药干预氧化应激中医证候证型分类的研究。目前研究证明，“阴虚”“气虚”“血瘀”是发生氧化应激反应的病因，在此基础上发展成为不同疾病的不同证型，例如发现“气虚血瘀”为冠心病的常见证型，大部分糖尿病的患者表现出“气阴两虚”的特点等；聚类#2、#5、#7、#8、#15、#16表明中草药治疗氧化应激为目前的主要疗法，其中丹参、黄芪、葛根、黄芩等中药在该领域受到较高关注。针灸、电针等疗法在治疗神经疾病方面有显著效果，可以逐步推广至其他疾病领域。大部分中医药干预氧化应激的研究疗效通过观察GSH-PX、SOD、MDA以及症状积分改善评定，目前尚未形成统一的评价标准。未来还需进一步深化。
2.4.3 时间线图分析时间线图能够清晰的展现该领域的演变过程。图 5为中文关键词时间线图，分析图谱可得出以下结论：1）单味中药和中药复方的临床研究为该领域的持续热点，且在近10年对其作用机制和药理毒理进行了更深入的研究。2）氧化应激参与冠心病、糖尿病等常见基础疾病的发展，中医药疗法积极参与此类疾病的治疗，目前发文以基础实验居多，实验及动物疾病模型趋于成熟，而该领域内临床疗效指标需要规范统一，未来仍需大量临床试验证实中医药治疗在该领域的优势。3）“自噬”“细胞凋亡”“炎症”“铁死亡”等新理论的提出为中医药干预氧化应激提供了新的方向，具有重要潜在价值。4）针灸作为中医药治疗的一部分，在脑疾病方面显现出重要作用，多个领域均有涉及针灸治疗的方案，未来针灸治疗或可成为新的热点。图 6为英文关键词时间线图，英文文献更加注重该领域的机制研究，近5年中药的具体作用机制和主要组分为主要研究内容；此外，英文文献提出了中医药干预氧化应激改善认知功能及肝肺纤维化的研究，为开发中医药治疗价值提供了新的方向。
2.4.4 关键词突现分析关键词突现图能够直观体现出随着时间推移，该领域内研究热点不断变化的过程。通过Citespace 6.1.6R分析绘制出排名前25位的突现词表，见图 7、8。中文文献研究内容可分为4个阶段：1）2001—2005年：该阶段注重动物实验研究，探究并建立相关疾病模型。2）2006—2011年：本阶段研究围绕“中医药治疗”展开，研究更加重视中医的辨证论治和有效组方的应用，并对心、肾、肺、肝等多脏器疾病进行疗效观察，该研究热点持续至今。3）2012—2020年：该阶段综述类文献较多，总结现有成果与经验，探索可能机制是本阶段的主要工作。4）“铁死亡”“分子对接”等新理论的出现，为中医药干预氧化应激提供新的研究方向。近10年英文文献内容以机制研究为主，围绕“超氧化物歧化酶、自由基、NO合酶、氢歧化酶”等相关指标开展研究，为临床疗效评价指标提供了补充。
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| 图 7 引用热度最高的前25位中文关键词突现 Fig. 7 Top 25 Chinese keywords with the strongest citation bursts |
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| 图 8 引用热度最高的前25位英文关键词突现 Fig. 8 Top 25 English keywords with the strongest citation bursts |
研究使用Citespace和Vosviewer软件对中医药干预氧化应激的中英文文献进行可视化分析，通过知识图谱的形式，直观的展示了该领域研究团队和机构的合作状况、发展趋势及研究热点和前沿。
3.1 研究现状随着国家对中医药文化传承保护的大力支持和氧化应激等前沿理论的发现，中医药干预氧化应激的研究发文在近30年来呈整体上升趋势，近5年更是成为研究热点并持续发展，形成了以刘健、谢春光、WANG Qi等为代表的核心研究团队，刘健团队主要围绕“清热除痹，健脾利湿法”探究中医药对风湿性关节炎患者氧化应激调节作用[13-16]，证实新安健脾方能够有效降低MDA及ROS的外周含量，改善风湿性关节炎活动期的局部症状，提高患者生活质量；谢春光团队主要以中医药临床治疗糖尿病入手，探究不同治法对氧化应激的疗效，如清热养阴法、益气健脾法等。研究证明以清热养阴、活血健脾为治法的参芪复方能够显著提升SOD、GSH-PX活性，拮抗氧化应激反应，调整氧化/抗氧化的失衡状态[17-18]；WANG Qi团队通过动物研究证实当归芍药散、补阳还五汤等组方对改善氧化应激引起的神经系统退行性病变有显著疗效，并进一步探讨了其可能机制[19-21]。各团队的主要研究方向不同，导致了团队内部联系紧密，团队间关联性不强，未来还需进一步加强各个团队间的合作和联系。机构研究表明，该领域研究机构多以国内中医药大学为主，国外机构合作较少，北京中医药大学、南京中医药大学、广州中医药大学为主要机构，机构与所附属单位间联系密切。因此，未来可加强国内外机构的联系，进一步推动中医药在国内外的应用与研究，丰富该领域的研究内容。
3.2 研究热点关键词及聚类分析得出中医药干预氧化应激的机制研究以及中医药改善氧化应激的临床应用一直占据该领域研究的重要地位。
3.2.1 研究对象目前临床中医药干预氧化应激的研究涉及心、肺、肝、肾、脑等多脏器疾病。冠心病、心力衰竭、慢阻肺、肺纤维化、肝纤维化、非酒精性肝病、糖尿病、脑梗死、慢性肾损伤、糖尿病肾病以及风湿性疾病等多种疾病均为中药干预氧化应激的研究病种。“阴虚”“气虚”“血瘀”是导致氧化应激反应的主要病因，在不同疾病中逐渐发展成为“气虚血瘀”“气阴两虚”等不同证型。
3.2.2 治疗方法中草药改善氧化应激为目前中医药干预氧化应激的主要疗法，补中益气汤、当归芍药散、六味地黄丸、乌头汤、寿胎丸等中药经典组方为常用方剂，丹参、人参、黄芪、葛根、黄芩等单味中药在该领域受到较高关注[22-25]，张渊博等[26]的研究证明苓桂术甘汤加减联合曲美他嗪治疗慢性心力衰竭的疗效优于西药组，能显著减轻患者氧化应激反应，有效下调热休克蛋白27（HSP27）、ApoE表达水平；赵茜等[27]进行数据挖掘表明丹参、黄芪、女贞子等中药可以通过调节氧化应激反应改善肝纤维化；王苏雷等[28]团队的研究证实益智启心汤联合多奈哌齐片可明显改善阿尔兹海默症患者的认知功能并提高其日常生活能力，治疗组治疗后血清SOD和GSH-PX水平明显高于对照组；另有研究证明寿胎丸可通过抑制氧化应激，降低MDA含量，提升SOD活性，起到预防复发性流产及安胎的作用。中药复方主要组分与药理机制的探索为中医药治疗改善氧化应激提供了有力证据。未来仍应深入探究中药单药及复方的作用机制，发掘更多可以有效缓解氧化应激的中药配伍与组方。针灸治疗作为改善氧化应激的新手段在神经系统疾病的临床治疗中卓有成效[29-30]，可逐步推广至别的病种，其有效机制仍待探究；在未来的临床治疗中，可将中药汤剂及针灸治疗有机结合，形成综合治疗方案，以提高中医药改善氧化应激的疗效。
3.2.3 作用机制实验研究以机制探求为主，中医药治疗可以通过调控NF-κB、PKB、腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（AMPK/mTOR）、核因子E2相关因子2/血红素氧合酶-1（Nrf2/HO-1）等通路改善氧化应激及协同的炎症反应[31-34]，姚伟杰等[35]通过大鼠实验证明了糖络宁（黄芪、丹参、狗脊、川牛膝、玄胡、木瓜、赤芍、鸡血藤）能够有效改善糖尿病周围神经病变大鼠坐骨神经的病理状态，上调Nrf2/抗氧化物反应元件（ARE）信号通路中Keap1、Nrf2、HO-1及γ-GCS的表达，增强机体抗氧化应激的能力；Dong等[36]实验表明黑种草提取物可以增加HO-1的表达，调控Nrf2/ARE信号级联反应减弱氧化应激，从而起到神经保护作用；Gao等[37]研究团队实验表明枸杞多糖既可以抑制PI3K/AMPK/mTOR通路，减少活性氧（ROS）和MDA的产生，减轻细胞的氧化损伤，又可以上调PI3K和mTOR的表达，抑制过度自噬；另一方面可以通过调控线粒体功能及肿瘤因子改善细胞凋亡，从而维持内稳态，减轻氧化应激的损伤[38-39]；机制研究中提出的前沿理论如“细胞凋亡”“自噬”“铁死亡”等为中医药干预氧化应激提供新的靶点，具有重要潜在价值，可成为该领域内新的研究热点[40-41]。
3.3 该研究的局限性该研究通过检索CNKI及WOS数据库获得的文献数量有限，无法涵盖其他数据库的全部内容，故该研究可能未体现部分细节数据；所获取的文献质量不一，可能对结果产生一定的影响；文献筛选、数据提取和清洗均由研究者人工操作，可能使数据具有一定的主观性；从研究内容看，纳入文献缺少高质量的真实世界及临床研究。因此，在未来该领域的探索中可以采用多种统计方式和计量学软件，提高纳入文献质量，保证数据的完整性和准确性。
4 总结与展望整合图谱及文献内容，可以得出结论：目前中医药干预氧化应激的研究热度逐年上升，中医药干预氧化应激的机制研究以及临床应用占据该领域研究的重点内容并持续发展，有效组方、临床疗效评价、针灸治疗以及“铁死亡”“自噬”等相关前沿理论的探究可能成为新的研究热点。同时可以窥得该研究仍需完善与改进。中医治疗方面缺少高质量真实世界的研究，各团队测量指标不同，对疗效的观察和评价缺乏一致性的标准，中医证候分型和积分受团队主观影响较大，因此形成统一详细的疗效评价体系是目前亟待解决的问题。实验研究通过不同途径探究中医药干预氧化应激的机制，尚缺乏对完整体系的总结和提炼。故未来研究仍需拓宽研究方向，深化中医药干预氧化应激的机制研究，形成标准统一的疗效评价体系，并通过结合中草药、针灸等不同治疗方案的实施，组建完善中西医结合综合诊疗模式，从而开展更多高质量临床试验，为中医药干预氧化应激的优势提供有力证据。
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2. Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, National Clinical Research Center for Chinese Medicine Cardiology, Beijing 100091, China