代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种多系统代谢功能紊乱累及肝脏、引起肝脏脂肪变性的常见慢性肝病^[1]。该病是目前全球最常见的肝病，给人类带来严重健康和经济负担。现阶段，MAFLD的治疗以减体质量和改善生活方式为主，由于该病存在异质性，目前尚无公认有效的治疗药物^[2]。MAFLD发病机制复杂，目前学界较为推崇“多重打击”学说，即胰岛素抵抗、肠道微生物群紊乱、遗传易感性及免疫紊乱等多个机制相互作用而发病^[3]。西医在大量投入单个靶点的治疗药物研究中并未找到安全有效的药物，越来越多学者认同针对多种不同机制药物的联合应用或许是未来MAFLD治疗的出路。随着中医药研究的广泛开展，中药以其多成分、多靶点作用优势在复杂疾病治疗中的作用日益凸显。临床研究表明^[4-5]，中医药能够降低MAFLD患者肝酶、血脂和血糖水平，改善胰岛素抵抗，减轻脂肪变程度和体质量，缓解症状，提升临床总有效率，调节患者肠道菌群失调等。实验研究证实^[6-7]，中医药可以改善NAFLD小鼠的血脂和肝功能水平，改善高脂饮食诱导的肝脂肪变性、氧化应激、肝线粒体损伤和线粒体DNA释放，降低肝脏病理恶化程度，下调肝脏炎症水平，调控NAFLD大鼠氨基酸代谢、脂质代谢、糖及半乳糖代谢等。笔者从肠道微生物群与炎症关系角度入手，深入探讨MAFLD痰湿病机的现代内涵和本质，以期为开发中医药治疗MAFLD提供新思路。

1 痰湿是MAFLD发病的关键病机

MAFLD在中医属于“肝癖”“积证”“肥气”“肝痞”“胁痛”等范畴^[8]。早在《灵枢·百病始生》中就指出积之所成与津液运行输布失常有关，如“湿气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”。湿邪客于经络血脉，留而不去，阻滞气血津液正常运行，日久痰湿内生成积。痰湿内阻瘀滞是导致积证发病的重要原因。

关幼波教授提出MAFLD应从痰湿论治，指出该病的主要病理变化为湿热凝痰，痰瘀阻络，病位主要在肝脾^[9]。国医大师周仲瑛认为“痰湿瘀滞”是该病的基本病机，MAFLD的发病乃肝胆疏泄失常，肝郁气滞，气血津液运行不畅而致^[10]。王灵台认为，该病与肝脾肾密切相关，乃肝气不舒，脾气不健，肾精不足，湿热、痰浊、瘀血郁结阻滞，痹阻肝络而成^[11]。卢秉久教授认为该病乃因肝脾不调，痰湿内蕴，气血阻滞，最终导致痰湿、瘀血互结，肝络痹阻，从而形成肝失调达，痰湿内停，瘀血阻滞，脂浊沉积于肝的基本病理变化^[12]。有关NAFLD中医证候分布特点研究和专家共识意见提示^{[8, 13]}，痰湿内蕴、脾虚痰湿、痰瘀互结是该病的主要证候，肝脾是该病的关键病位。

2 肠道微生物群与炎症在MAFLD发病中的作用

人类胃肠道内涵盖超过100万亿微生物栖息，其中包括100多种肠道菌群，不同部位胃肠道的主导菌群、菌群多样性及数量各异，这些肠道微生物群在调节人体免疫、代谢、神经调节及提供营养、能量，甚至防御各种病原体的侵犯方面发挥重要作用。研究报道多个系统疾病均与肠道菌群紊乱有关，其中就包括MAFLD^[14]。

肠道微生物群紊乱可促进MAFLD的发生。MAFLD患者与健康成人的肠道微生物群组成有异。对MAFLD患者肠道微生物群进行16S测序表明，与健康个体相比，MAFLD患者的物种丰富度和多样性降低。在门水平上，MAFLD患者拟杆菌、假单胞菌和梭杆菌的相对丰度增加，芽孢杆菌减少。在属一级，普雷沃泰菌、拟杆菌、埃希氏菌-志贺氏菌等的相对丰度增加^[15]。而将来自瘦弱健康供体的粪菌移植（FMT）给予NAFLD患者，会明显改善患者的胰岛素抵抗和肝组织病理表现，使肠道微生物群结构和肠道通透性发生变化^[16-17]。同时，这种差异同样也见于动物实验。对小鼠粪便的16S rDNA分析显示，高脂饮食小鼠相较于正常饲养小鼠粪便显著过量表达毛螺菌科和肠道巴氏杆菌菌种，显示出诱导NAFLD的效力^[18]。而FMT通过有益调节肠道微生物群能够缓解小鼠高脂肪饮食诱导的脂肪性肝炎^[19]。可见，肠道微生物群紊乱与MAFLD的发生密切相关，调节肠道菌群能够减轻MAFLD。

肠道微生物群失调与炎症密切相关，两者相互作用，共同促进MAFLD的发生发展。目前普遍认为肠道微生物群失调是通过短链脂肪酸（sSCFA）代谢的改变、Toll样受体（TLR）和炎症小体的肠通透性增加和脂多糖（LPS）激活、内源性乙醇生成、胆碱可用性降低和三甲胺生成等“多重打击”的方式介导NAFLD的^[20]。不同机制在NAFLD发病中的重要性可能因人而异，然而其触发的最后途径必定是激发免疫系统的紊乱引发炎症。SCFA是人体摄入小肠难以消化的膳食多糖，经由盲肠和结肠中厌氧菌发酵而成的主要最终产物，是肠道微生物群和NAFLD之间的重要介质。SCFA可以调节肝组织炎症反应及脂质代谢和糖代谢，保护肠黏膜屏障，从而在NAFLD的发生进展中起积极作用^[21]。而TLR和炎症小体的肠通透性增加和LPS激活则会诱发肝脏炎症，促进NAFLD的发生和进展。LPS是主要的毒性细菌产物之一，肠道菌群紊乱会导致肠黏膜屏障受损，增大肠道通透性，使LPS不断渗入血液，形成低度代谢性内毒血症，LPS可与其受体CD14形成复合物而被免疫细胞表面TLR4识别，随后激活包括应激激活蛋白激酶、JNK、p38、干扰素调节因子3和核因子κB（NF-κB）在内的炎症级联反应，这些途径已被证明对胰岛素抵抗、肥胖、肝脏脂肪积累和非乙醇性脂肪性肝炎（NASH）的形成起促进作用^[22]。炎症小体是由来源于病原微生物或受伤细胞释放出的半胱天冬酶和分子组成的细胞质多蛋白复合物，作为先天免疫系统活动的一部分，炎症小体有助于响应不同刺激的免疫激活。炎症小体响应于脂肪酸，氧化应激和其他促炎代谢物的激活，随后产生白细胞介素（IL）-1β，通过诱导过氧化物酶体增殖体激活的受体α（PPAR-α）的抑制，并促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的细胞死亡的间接作用，从而诱发NAFLD进展^[23]。此外，炎症小体还可直接作用于肝星状细胞而促进肝纤维化。肠道微生态失调增加了肠道内源性乙醇的产生，内源性乙醇可通过增加肠道通透性和门静脉LPS水平加速肝损伤，引发TLR和炎性激活^[24]。胆碱水平降低和毒性胆碱代谢产物水平上升一定程度上能够促进NAFLD进展。胆碱作为细胞膜磷脂的组成部分在肝脏脂质运输中发挥重要作用，除了胆碱缺乏可导致肝脏三酰甘油蓄积外，一个重要的作用机制是，肠道菌群通过产生酶类催化胆碱生成甲胺等有毒化合物，甲胺进一步可被肝脏吸收而转化为氧化三甲胺，从而诱导炎症和肝损伤。最近一项研究表明，微生物群失调可通过降低胆碱水平或增加甲胺水平促进NASH^[25]。

3 从肠道微生物群紊乱与炎症角度谈MAFLD痰湿病机 3.1 肠道微生物群紊乱是痰湿产生的物质基础

肠道微生物群紊乱是痰湿产生的物质基础这一观点与中医对MAFLD的体质及病因病机认识是相通的。

首先，从体质来讲，MAFLD的发生大抵与人体的痰湿体质有关，而肠道微生物群失调与痰湿体质的形成有密切联系。《丹溪治法心要》指出“肥白人多痰湿”，《张聿青医案》云：“形体丰者多湿多痰。”《素问·奇病论》云：“肥者令人内热，甘者令人中满，其气上溢，传为消渴。”反映出MAFLD患者多形体丰满、肥胖，体内多痰湿。研究也证实^[26]，痰湿体质是NAFLD患者的最主要体质类型。体质决定人体对致病因素易感程度和病变类型倾向性，同样人体肠道微生物群也呈现出宿主差异性，与宿主血液代谢和疾病具有潜在因果关系，提示肠道微生物对个体疾病易感性的影响^[27]。临床研究表明，痰湿质与平和质体质受试者的肠道菌群在丰度及物种组成方面均存在差异，其中拟杆菌门/厚壁菌门的比值降低以及罗氏菌属相对丰度的下降是痰湿质肠道菌群的特征^[28]。可见，体质与肠道微生物群有一定相通之处，痰湿质的形成与肠道微生物群紊乱具有一定的内在本质联系。

其次，从病因病机来讲，MAFLD的发生乃因饮食不节，日久过食肥甘厚味、饮酒过度，湿热痰浊壅遏中焦；或久坐少动，脾运失健；或情志内伤，疏泄失司，日久肝郁气滞，气血津液运行失常，瘀浊阻滞于肝；或感受湿浊毒邪，脾气不运，痰湿内滞等有关。湿浊毒邪、肥膏厚脂、久坐少动、情志抑郁等带来的痰湿、郁滞之致病之因，影响脾胃健运，使水谷精微不归正化，聚湿生痰，痰浊阻络，血行不畅，痰瘀互结于肝，阻滞肝脉发为MAFLD。MAFLD的这些病因病机的内在本质均是肠道菌群紊乱基础上产生的痰湿，进而促进MAFLD形成，这在很大程度上得到西医研究的佐证。如高脂高糖饮食等肥膏厚脂可引发肠道菌群紊乱等从而促进MAFLD发生^[29]。运动可调衡甚至逆转肠道菌群紊乱，从而有效改善肥胖症状、减轻肝脏脂肪堆积和改善胰岛素抵抗。Denou等^[30]的研究发现，间断高强度运动可明显丰富肥胖小鼠肠道菌种多样性，尤其可提升结、盲肠中拟杆菌丰度，显著下调盲肠中厚壁菌门水平，缓解肥胖^[31]。作为可以调节人类情绪、睡眠和食欲的5-羟色胺（5-HT）是脑-肠轴的关键要素。小鼠研究表明，来自肝脏的自主神经信号传导通过激活5-HT表达，推动高脂肪饮食和胆碱缺乏L-氨基酸定义饮食喂养小鼠的NAFLD/NASH进展，而给予5-HT拮抗剂则会使小鼠NAFLD/NASH改善，并且这种效应可能与改变肠道紧密连接蛋白表达、微生物群和SCFAs组成有关^[32]。这些研究均为MAFLD痰湿病因病机与肠道微生物群紊乱相关的生物学实质提供了一定的科学依据。

3.2 慢性低度炎症是痰湿病机的本质体现

传统中医并无慢性炎症一说，考虑到慢性炎症隐匿、缓慢且持续的特点，正好与痰湿黏腻、病情缠绵难愈的特性相契合，故可将慢性炎症归属于“痰湿”范畴。将痰湿与慢性炎症相联系目前中医界虽无相应说法，但基本已被学者普遍认同^[33]。李瑞等^[34]通过分析患者血清C-反应蛋白（CRP）水平、血液透析及CRP与中医证候间的关系，发现慢性肾衰竭患者微炎症状态普遍存在，血清CRP升高是湿浊证患者的特点。而CRP被公认为是慢性炎症产生的标志物^[35]，其在湿浊证中的高表达，提示慢性炎症与湿浊证具有相关性。动物实验也提示^[36]，温胆汤可能通过调节JAK2/STAT3信号通路，从而改善机体的慢性炎症状态，改善肥胖大鼠痰湿病理状态。将肥胖病的中医病理因素与血清脂肪因子相关性进行研究提示，炎症可能是肥胖病痰证形成的生物学基础之一^[37]。

纵观NAFLD疾病的进展其实是一种慢性炎症的演变过程。致炎因子持续存在并损伤组织是发生慢性炎症的根本原因。潜隐缓慢地逐渐发生是慢性炎症的重要特点。而这一点刚好与NAFLD的疾病特点较为符合，NAFLD疾病早期症状不明显，较为隐匿，一般要发展到NASH阶段才会出现相应的表现。另外，从慢性炎症变质、渗出和增生的基本病理变化来看，早期常以变质和渗出变化为主，而后期增生突出，三者环环相扣。变质是一种损伤过程，在NAFLD患者中表现为肝细胞的水肿、脂肪变性，NAFLD在早期一般表现为单纯性肝脂肪变，而不会在一开始即出现肝细胞炎症、坏死等急性炎症的表现。而随着脂肪在肝脏的堆积，即启动了机体的抗损伤/免疫活动。NASH主要表现为肝小叶中淋巴细胞和Kupffer细胞的浸润，与慢性炎症灶巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润的特征相吻合。NASH对应慢性炎症的渗出部分，而NAFLD持续进展所形成的肝脏纤维化即是对应慢性炎症中以增生为主的病理变化。

随着研究的深入，目前MAFLD发病的“多重打击”学说为目前学术界所推崇。而不管是饮食习惯、环境及遗传因素的复杂作用导致的胰岛素抵抗、伴脂肪细胞增殖的肥胖，或是肠道菌群的改变，最终都会诱发炎症通路的激活、促炎因子的释放，从而引发MAFLD疾病。研究报道^[38]，脂肪组织产生的促炎细胞因子有助于维持低级别炎症状态，并且NAFLD患者内脏和皮下脂肪组织中炎症基因表达和巨噬细胞活化增加与从单纯性脂肪肝到脂肪性肝炎和纤维化的进展有关。肠道微生物群中的革兰氏阴性菌含有的脂多糖，可与TLR4结合激活广泛的细胞信号通路，诱导慢性亚临床炎症过程，并可导致胰岛素抵抗。

综上认为，肠道微生物群紊乱是MAFLD痰湿产生的物质基础，而MAFLD痰湿的本质是慢性炎症；肠道菌群紊乱和炎性改变充斥着MAFLD的发病过程，因此痰湿是MAFLD的基本病机之一。

4 从痰湿论治MAFLD应注重健脾和调理气血

从痰湿论治MAFLD，除了祛湿化痰外，还应强调健脾和调理气血。肠道微生物群与脾土功能密切相关，一方面肠道微生物群紊乱则会影响脾土对水谷精微等营养物质的吸收，导致或加重脾虚；另一方面，已报道的调节肠道菌群的中药多为健脾药。因此对肠道微生物群的调节应立足于健脾，此举可防患于未然，防止肝脂肪变性进一步向炎症进展。朱丹溪将治气列为治痰湿之关键，指出“善治痰者，不治痰而治气。气顺则一身之津液亦随气而顺矣”。而气滞往往又会导致血瘀，血瘀日久又可化生痰湿，故在治疗时必定要调理气血。对NAFLD中医证候及用药特点的数据挖掘研究也提示^[39]，肝脾是NAFLD的主要病位，痰、湿、瘀、气滞是NAFLD致病之关键，强调攻补兼施的基本治则。

健脾之治，一则要健脾益气以运湿，防止津液停聚酿生痰湿，常用党参、生黄芪、茯苓、炒白术等；二则要健脾以燥已生之湿，可用苍术、麸炒薏苡仁、佩兰、藿香、白豆蔻、砂仁之品；此外还可加入炒莱菔子、焦三仙等健脾消食之品。健脾固然重要，然健脾是基础治法，在临床施治同样要审因论治，重视祛除治病之因，如减体质量、戒酒、清淡饮食、运动等。调理气血，可用枳壳、青皮、厚朴、陈皮、香附、郁金、延胡索、川楝子、大腹皮、槟榔、香橼、木香等疏肝理气、调畅气机，用当归、丹参、牡丹皮、香附、三七、泽兰、红花之品调血通经活络，以使气血、津液、经络通达调畅，而不至停滞为湿。临证时，依据患者舌苔、脉象调整攻补比例。

5 结语

综上所述，从痰湿论治MAFLD有其科学内涵。肠道微生物群紊乱可促进MAFLD的发生，而炎症是其介导MAFLD多重发病机制的必经途径。肠道微生物群失调与炎症联系紧密，在MAFLD发病中发挥重要作用。痰湿是MAFLD发病的关键病机，MAFLD患者以痰湿质为主，与机体肠道菌群失调存在相关性；诸多引起MAFLD痰湿的病因均可引发肠道菌群紊乱，可见肠道微生物群紊乱与MAFLD痰湿的产生具有一定的内在本质联系。痰湿特性与慢性炎症特点相符，而MAFLD疾病的进展其实是一种慢性炎症的演变过程，慢性炎症可能是MAFLD痰湿病机的本质。基于此认识，对肠道菌群紊乱与炎症的调节可作为MAFLD从痰湿论治的主要切入点，具体到中医的辨证论治，除了祛湿化痰外，还应强调健脾和调理气血。今后可深入研究从痰湿论治MAFLD相关中药及有效成分调节肠道菌群所涉及的具体免疫机制与靶点，以期为中医药防治MAFLD提供科学依据。