急性冠脉综合征(ACS)是冠心病较为危重的临床病症，包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI) 和不稳定型心绞痛(UA)，是以胸闷、胸痛为主要表现的临床综合征^[1]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)能快速开通ACS患者闭塞或狭窄血管，提高生存率和生活质量^[2]，已经成为冠心病的重要治疗手段。全国介入心脏病论坛(CCIF)报告^[3]，2015年中国大陆登记注册完成PCI病例超过567 000例，居世界第二。随着PCI在心内科的广泛开展，支架内再狭窄、支架内血栓形成及缺血再灌注损伤导致患者在术后再发心绞痛、心肌梗死、恶性心律失常甚至心脏猝死等不良心血管事件日益成为PCI术后的突出问题。研究表明PCI术后血管内皮损伤、血管再通后的氧自由基反应和脂质过氧化反应，可刺激炎症因子及多种细胞因子相互作用，导致诸多不良心血管事件发生。近年来随着冠状动脉支架和术后双重抗血小板治疗，支架后再狭窄等不良心血管事件发生率已从过去的40%~50%下降至10%，但PCI术后不良心血管事件的防治仍是心血管领域的热点。

PCI术后归属于中医“胸痹”“心痛”范畴，血瘀证是本病的核心病机。大量临床数据显示血瘀证在PCI术后中医证候分布种类上所占比例最多^[4-5]，不良心血管事件发生率最高^[6]，因此活血化瘀是PCI术后的治疗关键。丹参多酚酸盐注射液是丹参的重要提取物，主要成分为丹参乙酸镁，具有活血、化瘀、通脉^[7]等功效。现代药理学研究显示，丹参多酚酸盐具有改善血管内皮功能、清除氧自由基、抗炎、保护心肌及改善心功能^[8-11]等作用，可辅助治疗PCI术后支架内再狭窄，改善缺血再灌注损伤引起的恶性心律失常。当前虽有大量关于丹参多酚酸盐注射液治疗PCI术后氧化应激，改善血管内皮功能及缺血再灌注损伤的临床报道，然鲜见对其系统评价的文章。故本研究系统评价丹参多酚酸盐注射液辅助治疗急性冠脉综合征PCI术后的有效性，以期为临床决策提供一定的依据。

1 资料与方法 1.1 纳入标准与排除标准 1.1.1 研究类型

临床随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象

纳入STEMI患者符合《中华医学会STEMI诊断和治疗指南》的诊断标准^[12]；不稳定型心绞痛及NSTEMI患者符合《中华医学会不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》^[13-14]的诊断标准；患者PCI手术指征标依据《中华医学会经皮冠状动脉介入治疗指南》^[15]或《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》^[16]，性别、种族、地域、病程不限。纳入研究的患者(试验组与对照组)基线资料具有可比性(P＞0.05)，基线资料一般包括(性别、年龄、家族史、基础病、支架使用数量、病变血管部位及数量等)。

1.1.3 干预措施

对照组术前口服氯吡格雷600 mg与阿司匹林300 mg，术后均采用氯吡格雷、阿司匹林、立普妥进行二级预防，并根据患者具体情况应用血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂与硝酸酯类药药物^[15-17]。试验组在对照组基础上，围术期加用丹参多酚酸盐注射液(150~400 mg，静脉滴注，每日1次或2次)。

1.2 结局指标

主要结局指标：1)主要不良心血管事件(MACE)。2)丙二醛(MDA)。3)血管内皮一氧化氮(NO)。4)内皮素-1(ET-1)。5)超氧化物歧化酶(SOD)。次要结局指标：1)高敏C-反应蛋白(hs-CRP)及C-反应蛋白(CRP)。2)左室射血分数(LVEF)。

1.3 排除标准

1) 动物实验、经验报道、会议报刊。2)试验组或对照组采用两种或两种以上干预措施组合的文献。3)重复文献、文献中资料不完善者。4)文献中结局指标数据错误。

1.4 检索策略

计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、中国知网数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)和维普资讯中文科技期刊数据库(VIP)。搜集丹参多酚酸盐注射液治疗急性冠脉综合征PCI术后的RCT，检索时限均从建库至2022年6月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词为急性冠脉综合征、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、丹参多酚酸盐注射液、经皮冠状动脉介入治疗；英文检索词包括acute coronary syndrome、myocardial infarction、unstable angina、percutaneous coronary interventions、salvianolic acid salt等。以pubMed为例，其具体检索策略见图 1。

1.4.1 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献，提取资料并交叉核对，若遇分歧则通过第3名研究者协商确定。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：1)纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表期刊等。2)研究对象的基线特征和干预措施。3)偏倚风险评价的关键要素。4)所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4.2 纳入文献的偏倚风险评价

由2位研究者采用《Cochrane评价手册5.1.0》中的偏倚风险评估工具^[18]，对纳入RCT进行偏倚风险评价，并交叉核对结果。

1.5 GRADE证据质量评级

根据国际上通用的GRADE系统评价证据质量和推荐等级，将结局指标的证据质量等级划分为高、中、低、极低质量4个等级。RCT默认的证据质量为高级，从研究的局限性、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5个可能降低证据质量的因素来评价结局指标的证据等级。

1.6 统计学方法

运用RevMan 5.3软件对各指标数据进行分析。二分类变量采用相对危险度(RR)为效应分析统计量；计量资料采用均数差(MD)表示，计量单位不一致换用标准均数差(SMD)为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间(CI)。采用I²定量对纳入研究结果间异质性进行判断。当I²≤50%，P＞0.1提示各研究间无统计学异质性或异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；使用敏感性或亚组分析探究异质性来源。I²＞50%，P≤0.10提示各研究间统计学异质性较大，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方式进行处理，或只进行描述性分析。若某结局指标纳入的文献≥10篇，采用漏斗图判断是否存在偏倚风险。

2 结果 2.1 文献筛选流程及结果

初检得到文献133篇，经逐层筛选，最终纳入最16个RCT^[19-34]，共包括1 843例患者文献筛选流程及结果见图 2。

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果

共纳入16项研究，均为中文文献，最早发表于2013年，最晚发表于2020年。16项研究共纳入1 843例急性冠脉综合征PCI术后患者，试验组944例，对照组899例。涉及干预措施为丹参多酚酸盐注射液+西药常规治疗和西药常规治疗。其中西药常规治疗包括：术前口服氯吡格雷600 mg与阿司匹林300 mg，术后进行冠心病的二级预防，研究对象数量介于50~360例之间，纳入研究的基本特征见表 1。

2.3 纳入文献质量评价

纳入的16项研究中均提及随机方法，8项研究报告并正确使用了随机方法，评为Low risk；2项研究报告以治疗方式作为随机的方法，评为High risk；其余6项研究仅提及“随机”但未描述具体方法，评为Unclear risk。分配隐藏：16项研究均未提及分配隐藏，评为Unclear risk。受试者盲法：16项研究均未提及受试者盲法，评为Unclear risk。结果数据完整性：1项研究有样本脱落，并解释了原因，其余研究均未报告退出和脱落的情况，故偏倚风险均评为Low risk。选择性报告：因无法获取16项研究的注册方案，考虑以文章方法学部分与结果部分进行对应查看，16项研究均进行了完整报告，故评为Low risk。其他偏倚：所有研究均没有足够信息评估是否存在其他偏倚风险，评为Unclear risk。纳入研究的质量评价见图 3。

2.4 研究结果 2.4.1 MACE事件

4项研究^{[21-22, 24, 27]}报告了丹参多酚酸盐注射液联合常规西药对ACS患者PCI术后MACE的影响，包括488例患者，试验组235例，对照组233例。统计分析显示异质性较小(P=0.21，I²=34%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示在降低MACE事件发生率方面，西药常规治疗基础上联合丹参多酚酸盐注射液疗效明显优于西药常规治疗，[RR=0.35，95%CI(0.24，0.51)，P < 0.000 01]。见图 4。

2.4.2 MDA

7项研究^{[19, 22-24, 29-30, 33]}报告了丹参多酚酸盐注射液联合西药常规对ACS患者PCI术后MDA影响。包括894例患者，试验组452例，对照组442例。统计分析显示异质性较小(P=0.74，I²=0%)，采用固定效应模型Meta分析，结果显示在降低ACS患者PCI术后MDA水平方面，西药常规治疗基础上联合丹参多酚酸盐注射液疗效明显优于西药常规治疗[MD=-1.98，95%CI(-2.09，-1.88)，P < 0.000 01]。见图 5。

2.4.3 NO

9项研究^{[19, 21-26, 32-33]}报告了丹参多酚酸盐注射联合常规治疗对ACS患者PCI术后NO水平的影响，包括1 373例患者，试验组694例，对照组679例。统计分析显示异质性较大(P＜0.000 01，I²=89%)，将上述9项研究按照样本量、年龄、剂量、疗程进行亚组分析，未发现显著异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示在提高ACS患者PCI术后NO水平方面，西药常规治疗基础上联合丹参多酚酸盐注射液疗效明显优于西药常规治疗[SMD=1.34，95%CI(0.97，1.72)，P < 0.000 01]。见图 6。

2.4.4 ET-1

8项研究^{[19, 21, 23-26, 32-33]}报告了丹参多酚酸盐注射液联合常规治疗对ACS患者PCI术后ET-1水平的影响，包括1 223例患者，试验组619例，对照组604例。统计分析显示异质性较大(P＜0.000 01，I²=93%)，将上述8项研究按照样本量、年龄、剂量、疗程进行亚组分析，未发现显著异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示在降低ACS患者PCI术后ET-1水平方面，西药常规治疗基础上联合丹参多酚酸盐注射液疗效明显优于西药常规治疗[SMD=-1.57，95%CI(-2.10，-1.04)，P < 0.000 01]。见图 7。

2.4.5 SOD

4项研究^{[19, 24, 29-30]}报告了丹参多酚酸盐注射液联合常规治疗对ACS患者PCI术后SOD水平的影响，包括308例患者，试验组154例，对照组154例。统计结果显示各项研究间异质性较大，由于纳入研究较少，故采用敏感性分析，寻找异质性来源。经敏感性分析，剔除1项研究后，异质性较小(P=0.21，I²=36%)，对比发现被剔除文献明确提及治疗疗程与其他3项研究明显不同，考虑异质性来源与此有关。在剔除上述研究后，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示在降低ACS患者PCI术后血清SOD水平方面，西药常规治疗基础上联合丹参多酚酸盐注射液疗效明显优于西药常规治疗[MD=51.74，95%CI(49.04，54.44)，P < 0.000 01]。见图 8。

2.4.6 hs-CRP和CRP

5项研究^{[19, 29-31, 34]}报告了丹参多酚酸盐注射液联合常规治疗对ACS患者PCI术后血清hs-CRP水平的影响，包括380例患者，试验组190例，对照组190例。统计分析显示各项研究间异质性较大(P=0.01，I²=68%)。采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：在改善ACS患者PCI术后hs-CRP水平方面，西药常规治疗基础上联合丹参多酚酸盐注射液疗效明显优于西药常规治疗[SMD=-1.76，95%CI(-2.19，-1.33)，P < 0.000 01]。3项研究^{[20, 25, 33]}报告了丹参多酚酸盐注射液联合常规治疗对ACS患者PCI术后CRP水平的影响，包括296例患者，试验组148例，对照组148例。统计分析显示各项研究间异质性大(P=0.09，I²=58%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：在改善ACS患者PCI术后CRP水平方面，西药常规治疗基础上联合丹参多酚酸盐注射液疗效明显优于西药常规治疗[SMD=-1.25，95%CI(-1.64，-0.87)，P < 0.000 01]，见图 9。

2.4.7 LVEF

10项研究^{[19, 21-22, 24, 27-32]}报告了丹参多酚酸盐注射液联合常规治疗对ACS患者PCI术后LVEF的影响，包括920例患者，试验组461例，对照组459例。统计分析显示各项研究之间异质性较大(P=0.005，I²=62%)，通过亚组分析和异质性分析未能找到明显异质性来源，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示在改善ACS患者PCI术后LVEF水平方面，西药常规治疗基础上联合丹参多酚酸盐注射液疗效明显优于西药常规治疗[MD=7.22，95%CI(6.27，8.16)，P < 0.000 01]，见图 10。

2.5 发表偏倚分析

对LVEF这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，各研究点左右基本对称分布，但部分研究离群，提示存在发表偏倚的可能性较小。见图 11。

2.6 GRADE证据质量评级

基于GRADE标准对证据质量进行分级，其中“降低MACE事件发生率”“降低MDA”被评为中等质量证据；“提高NO”“提高LVEF”“降低ET-1”“降低hs-CRP和CRP”被评为低质量证据；降低“SOD”被评为极低质量证据。见表 2。

3 小结与讨论

ACS是主要由冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继而冠脉内血栓形成，主要表现为发作性胸闷、胸痛、呼吸困难为主症的临床综合征，是冠心病较为危重的病理类型。PCI可快速开通狭窄血管，减少心肌坏死面积，改善心肌缺血缺氧状态，提高患者生存率，在临床应用广泛。然而PCI术后的支架内再狭窄、缺血再灌注损伤等引发的不良心血管事件逐渐成为影响PCI患者远期预后的重要因素。丹参多酚酸盐作为中药丹参的重要提取物，具有促进血液循环，激活抗血小板聚集、改善氧化应激^[35]，减轻炎性反应损伤^[36]，保护血管内皮作用^[37]，能显著减少缺血引起的心肌细胞变性和坏死^[38-39]，促进PCI患者术后心脏功能恢复，减少心绞痛发作，改善心肌及血管内皮细胞的血流灌注，减少术后不良心血管事件发生。

NO在血管舒张、抗血小板聚集、抗血栓形成及抑制平滑肌细胞增殖等方面发挥重要作用^[40]。ET-1则有强烈的收缩血管，促进平滑肌细胞增殖效应^[41]。NO与ET-1作为重要的血管活性因子，是PCI术后支架内再狭窄的重要预测因子^[42]。PCI可损伤血管内皮细胞，致NO分泌减少，ET-1分泌增多，使血管痉挛，血液黏滞，平滑肌细胞增殖，支架再狭窄发生^[43]。临床试验表明，丹参多酚酸盐注射液可改善PCI患者血管内皮功能，提高血清NO水平，降低ET-1。本研究的Meta分析也提示ACS患者在常规治疗基础上，联合丹参多酚酸盐注射液可提高PCI术后血清NO水平，降低ET-1水平。有研究者认为，PCI术后的缺血再灌注可产生大量氧自由基，引起脂质过氧化反应，产生过多的脂质过氧化物，如MDA，继而损伤血管内皮细胞，引起血小板活化，增加PCI术后再狭窄的风险^[44]。MDA是脂质过氧化分解产物，其水平的高低可客观反应细胞受自由基损伤程度^[45]。SOD作为氧自由基清除酶，可清除体内过多的氧自由基，是评估机体再灌注损伤程度的重要指标^[46]。本Meta分析显示：丹参多酚酸盐注射液可辅助降低PCI患者术后血清MDA水平，提高SOD水平。PCI术后不良心血管事件的发生，也与炎症反应关系密切。hs-CRP及CRP作为炎症反应的典型性指标，可在一定程度上预测机体炎症反应的程度^[47]。PCI术后常伴有hs-CRP及CRP等炎症因子水平升高，hs-CRP可诱导多种炎性介质及细胞因子分泌，损伤血管内皮，使巨噬细胞大量增殖迁移，导致脂质及炎性细胞在动脉内膜沉积^[48]。同时hs-CRP可刺激单核细胞发挥其组织因子作用，使凝血系统和补体系统异常激活，破坏凝血纤溶系统平衡状态，诱导血栓形成^[49]。本研究也表明，在丹参多酚酸盐注射液可辅助降低PCI患者术后血清中hs-CRP及CRP水平，减轻炎症反应。

本研究尚存在以下不足：1)纳入的16篇研究总体质量中等，虽均提到随机，但只有一半研究描述了随机分配的方法，而分配隐藏及盲法应用较少提及，一定程度上降低了研究的论证力和所得结果的证据质量强度。2)NO、ET-1、SOD、MDA等作为临床评价的硬指标，结果存在较大的异质性，这也与各研究之间样本量、疗程等存在差异相关。3)纳入的文献中缺乏长期随访，故试验结果无法体现患者的生存质量及药物远期疗效，有待进一步考证。4)纳入研究中缺乏中医辨证限定，无法细化为针对某种证型的用药指导。

基于现有证据，丹参多酚酸盐可进一步改善急性冠脉综合征PCI术后MACE事件、NO、ET-1、MDA、SOD、hs-CRP及CRP、LVEF等指标优于单纯西药常规治疗，推荐临床应用。但由于纳入研究质量整体一般，期待更多设计严谨、实施规范的大样本多中心随机对照双盲试验来加以验证。