神经病理性疼痛（NP）是由躯体感觉神经系统疾病或损伤导致的慢性疼痛，主要表现为持续或间歇自发性疼痛和感觉异常^[1]，常见于带状疱疹后疼痛、三叉神经痛、脑卒中后神经痛等。流行病学调查显示，神经病理性疼痛发病率为3%~8%^[2]，中国目前尚缺乏完整的神经病理性疼痛的流调数据。当前，NP的发病机制尚未阐明，治疗上以缓解症状为主，常用药物主要为抗惊厥药（如加巴喷丁、普瑞巴林），抗抑郁药[三环类、去甲肾上腺素、5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂]^[3-4]。由于患病周期长且易反复发作，给患者带来了极大的痛苦和心理压力，严重影响患者的生存质量^[5]。中医治疗NP的历史悠久，包括植物药、动物药、矿物药、中药复方及其他中医非药物疗法等，在提高NP治疗效果方面的优势日益突出^[6]。神经病理性疼痛根据其临床症状属于中医“痹症”的范畴，主要分为“不通则痛”和“不荣则痛”两方面。实者多为寒湿、湿热、痰瘀阻滞经络，气血运行不畅，经络不通，不通则痛；虚者则为气血亏虚，筋脉、肌肉失于濡养，不荣则痛，临床诊治多以辨证论治如温经散寒、清热利湿、化痰祛瘀等。近年研究发现，神经炎症反应是NP的重要病理环节，小胶质细胞-星形胶质细胞串扰通过诱导外周及中枢敏化、中枢下行抑制性调控改变等在NP发生发展过程中发挥重要作用^[7]。文章总结了小胶质细胞-星形胶质细胞串扰参与NP发生的相关机制，以及中医药目前治疗神经病理性疼痛的研究现状，包括中药的单体和全方，现综述如下。

1 小胶质细胞和星形胶质细胞参与神经病理性疼痛发生

NP发病机制复杂，包括中枢/外周敏化、下行抑制系统功能失调、胶质细胞的活化、离子通道改变等。胶质细胞活化介导的神经炎症反应是神经病理性疼痛发生发展的重要病理环节^[8]。

神经系统的胶质细胞包括神经胶质细胞和骨髓来源的小胶质细胞，神经胶质细胞包括星形胶质细胞和少突胶质细胞。小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻巨噬细胞，在维持组织稳态方面具有重要的生理功能。小胶质细胞可以对微环境的变化作出反应，生理状态下主要发挥免疫监视作用，在CNS损伤后，可迅速激活呈现活化状态^[9]。活化的小胶质细胞分为M1和M2两种表型。M1型小胶质细胞是一类以分泌炎症介质为主的细胞，主要发挥促炎功能，但过度炎症反应则引起细胞凋亡及继发损伤，具有较为明显的神经毒性作用^[10]。M2型小胶质细胞受白细胞介素（IL）-3、IL-4等激活，在血管生成、抗炎细胞因子分泌、促进炎症修复方面起重要作用^[11]。研究发现，活化的小胶质细胞通过释放炎症介质参与了神经病理性疼痛的病理过程。Yang等^[12]发现慢性收缩损伤（CCI）大鼠脊髓背角小胶质细胞活化，鞘内注射骨髓间充质干细胞（BMSCs）靶向抑制小胶质细胞TLR2/MyD88/NF-κB信号通路激活，可显著减轻机械性疼痛和热痛觉过敏。Cai等^[13]发现抑制小胶质细胞诱导的神经炎症反应可减轻部分坐骨神经结扎（pSNL））导致的神经病理性疼痛。

星形胶质细胞在中枢神经系统中体积最大，数量最多，且分布最广，与神经元、其他神经胶质细胞和血管相互作用，在维持中枢神经系统结构、代谢、血脑屏障完整性、血管血流控制、突触形成和调节突触传递方面发挥关键作用^[14]。在损伤因素刺激下，星形胶质细胞活化生成不同表型与功能的反应性星形胶质细胞，分泌多种细胞因子、趋化因子、生长因子以及神经营养因子等，激活细胞内多种信号通路，调节相应基因的转录与表达，参与神经炎症反应和多种病理生理过程^[15]。其中A1型促进炎性因子、趋化因子及补体级联反应，激活炎症反应诱导突触破坏、组织损伤和神经元死亡；A2型上调神经营养因子，促进组织修复和神经元存活，具有抑制炎症和神经保护作用^[16]。肿瘤坏死因子（TNF）是周围敏化和中枢敏化的重要因子，与星形胶质细胞TNF受体1（TNFR1）结合诱导其活化^[17]。趋化因子CXC配体13（CXCL13）与趋化因子受体5（CXCR5）结合可活化星形胶质细胞并介导NP痛敏的维持^[18]。脂多糖（LPS）也是星形胶质细胞活化的重要激动因子^[19]，上述因子及受体的拮抗剂能显著改善NP的痛敏状况。

2 小胶质细胞-星形胶质细胞串扰介导神经炎症参与神经病理性疼痛 2.1 小胶质细胞-星形胶质细胞激活与神经炎症密切相关

中枢神经系统损伤后，星形胶质细胞活化并改变其细胞特性，生成反应性星形胶质细胞^[20]，导致炎症细胞在血管周围广泛聚集并侵袭CNS实质^[15]。相关研究表明在神经病理性疼痛的维持期间，星形胶质细胞自噬受损可以通过延长神经炎症的发生而维持神经病理性疼痛^[21]。多发性硬化症（MS）是CNS的炎症性脱髓鞘疾病，通过检测有神经炎症史的进行性MS患者，可以看到有明显的反应性星形胶质细胞增多症，说明星形胶质细胞的激活与神经炎症的发生密切相关^[22]。

发生神经损伤后，小胶质细胞是第一个被激活的免疫细胞^[23]，表现为小胶质细胞的标志物（CD11b）mRNA表达在神经损伤4 h后升高，第3周恢复至基础水平，反之，星形胶质细胞的标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）mRNA表达从神经损伤后7 d开始升高，在第28天表现为高水平。小胶质细胞通过迅速改变其形态做出反应^[24]，小胶质细胞转变为巨噬细胞，并分泌促炎细胞因子^[25]，小胶质细胞和星形胶质细胞是通过释放促炎症细胞因子/化学因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β以及趋化因子（如CCL2和CXCL1）进行串扰^[26]。Cai等^[13]通过体外实验即使用原癌基因非受体蛋白酪氨酸激酶（SRC）抑制剂抑制LPS诱导BV2小胶质细胞中SRC的表达，结合体内实验即通过SRC抑制剂治疗部分坐骨神经结扎（pSNL）诱导的神经病理性疼痛模型，实验结果表明抑制SRC的PN小胶质细胞诱导的神经炎症在pSNL模型中产生保护作用。

2.2 小胶质细胞-星形胶质细胞串扰促进神经病理性疼痛

小胶质细胞和星形胶质细胞在神经病理性疼痛的发生过程中关系密切。研究证明，活化的神经胶质细胞可增加相关促炎和促痛觉的细胞因子和介质的产生和释放^[27]。

Toll样受体（TLR）激活是引起神经炎症的关键，在识别病原体和启动先天免疫反应以保护宿主方面起着重要作用。在有小胶质细胞存在的情况下，损伤刺激可引发星形胶质细胞中TLR的高表达，并且可以诱导星形胶质细胞释放IL-1β，维持神经病理性疼痛的发生。Marinelli等^[28]建立原代培养幼鼠皮质神经胶质细胞，去除小胶质细胞后，给予TLR激动剂，发现星形胶质细胞TLR的表达相对较低，未引发炎症。在未经纯化处理的小胶质细胞和星形胶质细胞培养物中，发现TLR4的表达显著上升，说明小胶质细胞可以促进星形胶质细胞对炎症的反应。

趋化因子C-X-C基序配体12/C-X-C趋化因子受体4型（CXCL12/CXCR4）是1种新兴的疼痛调节剂。研究表明，CXCL12在星形胶质细胞中表达，CXCR4在小胶质细胞中表达，星形胶质细胞CXCL12和小胶质细胞CXCR4之间的串扰可以通过增加小胶质细胞中促炎细胞因子（TNF-α和IL-6）的产生，激发神经炎症来促进神经病理性疼痛超敏反应的维持^[29]。

IL-15是一种促炎细胞因子，在中枢神经系统炎症发生后可以协调体内环境的稳态以及调节免疫反应的强度。在受损的中枢神经系统中，IL-15主要来源于星形胶质细胞。神经损伤后，神经炎症发生，可诱导星形胶质细胞产生IL-15导致小胶质细胞表达CD86、IL-1β和TNF-α等炎症因子的水平上调^[30]。研究显示，IL-15可增强伤害性传导维持神经病理性疼痛的进展^[31]。IL-15作为星形胶质细胞和小胶质细胞之间串扰的介质，在神经炎症发生诱导神经病理性疼痛的过程中发挥作用。

2.3 星形胶质细胞-小胶质细胞串扰抑制神经病理性疼痛

粒细胞单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）是一种已知的小胶质细胞活化调节剂，星形胶质细胞激活后，可以通过分泌GM-CSF促使小胶质细胞发挥促炎功能。促进和维持小胶质细胞活化状态^[32]，延长炎症和疼痛维持。研究表明，GM-CSF可以增加小胶质细胞增殖并诱导其向M1促炎表型极化。GM-CSF可显著促进M1型小胶质细胞标志物CCR7和活化小胶质细胞标志物CD68的表达；去除GM-CSF刺激，加入抗炎细胞因子（如IL-4、IL-10和SP）处理，可抑制M1小胶质细胞极化^[32]，逆转炎症的状态。

通过原代大鼠星形胶质细胞与M1或M2表型的小胶质细胞培养液共培养，将LPS或干扰素-γ（INF-γ）刺激的M1型小胶质细胞上清液与原代大鼠星形胶质细胞共培养，发现上清液可诱导星形胶质细胞释放促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α和IL-6），而在含有IL-13等抗炎因子诱导的M2表型小胶质细胞培养基中培养，可刺激星形胶质细胞产生抗炎细胞因子（IL-4和IL-10）^[33]。

IL-3主要来源于星形胶质细胞，是生理和病理状态下调节免疫功能的重要的细胞因子，有研究显示，通过培养表达IL-3（AS-IL-3）RNA的转基因小鼠获得的星形胶质细胞含有IL-3mRNA，而含有IL-3mRNA的星形胶质细胞可能参与了小胶质细胞的激活^[34]。1篇来自Nature的研究说明了IL-3是“星形胶质细胞-小胶质细胞”串扰的关键介质，疾病的严重程度可以影响小胶质细胞IL-3受体的表达，并调控其激活。因此星形胶质细胞产生的IL-3可能是“星形胶质细胞-小胶质细胞”串扰中反向调控小胶质细胞中枢炎症激活的关键介质^[35]。

3 中医药对神经病理性疼痛治疗的研究现状

神经病理性疼痛在中医没有相似的病名，根据辨证论治体系归属于中医“痹症”的范畴，“不通则痛，不荣则痛”，临床上具有逐渐加剧和缠绵不愈的特点^[36]。大川芎方由川芎和天麻组成，是治疗血瘀或风邪引起的头痛或偏头痛等脑部疾病的经典复方。Liu等^[37]研究显示大鼠脑损伤后皮质区胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阳性细胞数在脑损伤后第11天显著升高，提示反应性星形胶质细胞阳性细胞数显著增加，而大川芎方组GFAP阳性细胞数较对照组明显降低，提示大川芎方可以显著减轻小胶质细胞和星形胶质细胞活化。益气活血通络方具有益气养阴、活血通络的功效，对糖尿病周围神经病变患者的四肢麻木、感觉迟钝和疼痛有较好疗效。通过高脂饲料喂养4周SD大鼠联合腹腔注射链脲佐菌素诱导神经病理性疼痛（DNP）后，使用益气活血通络方干预治疗，小胶质细胞激活表面标志物OX42表达水平降低，血清中TNF-α、IL-1β和CCL3等表达亦明显下降，说明益气活血通络方通过降低小胶质细胞活性，抑制炎症因子、趋化因子的释放，从而改善周围神经损伤，减轻神经病理性疼痛^[38]。芷辛方具有温经通络、活血化痹、祛风止痛的功效。张斌等^[39]通过建立癌痛动物模型，发现芷辛方可抑制星形胶质细胞标志物GFAP以及小胶质细胞标志物CD11b的表达，表明芷辛方可通过抑制神经胶质细胞的激活发挥镇痛作用。

二苯甲基砜（DS）是一种来自中药天麻的4，4’-二羟基二苄基亚砜的新型结构衍生物，具有抗伤害感受作用，Shao等^[40]建立CCI小鼠模型来证明DS通过抑制小胶质细胞中有丝分裂诱导的NLRP3炎症小体激活改善小鼠的慢性神经病理性疼痛。芍药苷（PF）是芍药的主要药效成分之一，有抗炎、镇痛的作用。通过建立大鼠CCI模型，检测造模后GFAP的表达情况，结果显示连续腹腔注射PF后，GFAP的表达下调，星形胶质细胞的活化被抑制，起到缓解NP疼痛过敏的作用^[41]。

以上研究结果提示，中医药通过抑制小胶质细胞、星形胶质细胞活化对影响神经病理性疼痛的发生具有指导意义，但通过小胶质细胞-星形胶质细胞串扰发挥疼痛抑制作用还有待进一步研究。

4 展望

神经病理性疼痛病程长、易复发的特点使患者的生活质量严重下降。本文从神经炎症的产生以及诱发神经病理性疼痛的过程出发，引入小胶质细胞-星形胶质细胞串扰的概念，讨论了神经炎症和两者串扰的关系以及两种神经胶质细胞串扰在神经病理性疼痛过程中的不同作用。小胶质细胞参与星形胶质细胞促炎介质的产生，星形胶质细胞参与小胶质细胞炎症因子的分泌，诱发其产生促炎作用，两者之间的串扰通过引起神经炎症发生和维持，最终导致神经病理性疼痛。目前关于该疾病的研究主要集中在构建神经病理性疼痛的动物模型如CCI、SNI、SNL，对神经病理性疼痛的作用机制研究有待深入，而中医药相关研究主要定位在单体或全方通过抑制星形胶质细胞或小胶质细胞的活化对于神经病理性疼痛的作用，关于两者的串扰有待探索。后期针对神经病理性疼痛的研究可以聚焦在小胶质细胞-星形胶质细胞串扰作用于该疾病的机制等方面。