不宁腿综合征（RLS）特点是腿部不安和难以描述的不适，包括麻木、肿胀、紧绷、疼痛、瘙痒、烧灼和其他感觉，产生一种不可抗拒的移动肢体以减轻不适的冲动，通常在安静或夜间休息时发生，通过运动或其他外部刺激暂时得到缓解^[1]，是一种中枢神经系统性疾病。流行病学研究表明，RLS是一种未被充分认识和治疗的疾病，在正常人群中患病率为0.1%~15.0%。近5年内文献报道RLS在维持性血液透析（MHD）患者在所有年龄段都可以看到，尤其是老年人，发病率为12%~62%^[2-4]。RLS影响了血液透析患者的睡眠质量和情绪^[5]，增加了心血管疾病的风险^[6-7]，严重的RLS可能会增加MHD患者的病死率^[8]。RLS经常被误诊为关节炎、周围神经病变、下肢供血不足和其他疾病，导致诊断和治疗的延误。由于MHD患者并发RLS的病因和危险因素尚不明确，预防和治疗手段尚不完善，临床上常忽视该并发症，影响了患者的生活质量，增加了全因病死率。本研究探讨了MHD患者并发RLS的危险因素及中医证素，运用中医辨证论治方法，为早期识别血液透析患者并发RLS的高风险并及时为干预提供参考，从而预防或延缓RLS的发生和发展，改善患者的不良预后。

1 资料与方法 1.1 研究对象

收集在天津市第一中心医院血液净化中心于2021年9月—2022年10月行维持性血液透析的305例患者，根据是否并发RLS分为阳性组与阴性组，其中RLS阳性组患者72例，RLS阴性组患者233例。本研究得到了天津市第一中心医院伦理委员会的批准（伦理审核批号：2022DZX01）。纳入标准：1）接受血液透析＞3个月。2）男女不限，年龄≥18岁。3）患者知情同意。排除标准：1）近3个月有严重心、脑血管疾病。2）严重感染、肿瘤、创伤及手术等合并因素。3）患有精神疾病不能配合研究者。4）资料不全或统计资料不完全者。

1.2 诊断标准 1.2.1 RLS诊断标准

根据国际不宁腿综合征研究小组（IRLSSG）的定义^[9]作为RLS的诊断标准：1）有移动肢体的欲望，有麻木或酸胀的感觉。2）需要移动，移动时有缓解的感觉。3）安静休息时症状加重，移动症状缓解。4）晚上或夜间症状加重。如果患者符合上述国际研究小组推荐的4个标准，可被诊断为RLS。

1.2.2 糖尿病肾病诊断标准

参照2012年美国肾脏病基金会发布的临床实践指南（K/DOQI）^[10]：估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL/（min·1.73 m²）和（或）尿白蛋白/肌酐比（UACR）≥30 mg/g。

1.2.3 高血压肾病诊断标准

参照《中国高血压防治指南（2018年修订版）》高血压肾病的诊断标准^[11]：1）患原发性高血压病；2）血肌酐升高（正常参考值57~111 μmol/L）、估算的肾小球滤过率（eGFR）降低[正常参考值＞90 mL/（min·1.73 m²）]或尿白蛋白排出量增加（24 h尿白蛋白＞300 mg或随机尿微量白蛋白/肌酐＞25 mg/mmol或晨尿白蛋白＞300 mg/L或24 h尿蛋白＞1 g）。

1.3 研究方法 1.3.1 资料收集

参照《证素辨证学》^[12]和《中药新药临床指导原则试行》^[13]制定中医证素信息采集表，收集四诊信息包括下肢、睡眠、饮食、舌象、脉象等症状和体征。从医疗电子病例中收集患者一般临床资料，包括性别、年龄、透析时间、主要原发疾病、血红蛋白（Hb）、血清铁蛋白（SF）、白蛋白（ALB）、肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血钙（Ca）、血磷（P）、甲状旁腺素（PTH）、血清β2-微球蛋白（β2-MG）。研究人员通过与患者面对面的访谈，使用结构化的调查问卷收集与RLS有关的情况。

1.3.2 中医证素辨证

判别方法参考朱文锋所著的《证素辨证学》中“简化计量”方法，根据证候确定证素，其中主诉症重的以（+）表示，按权值×1.5计量；症中等按权值×1计量；症轻以（－）表示，按权值×0.7计量，建立证候辨证素计算表，横向为各证候权值，纵向为各证素权值，将纵向各证素权值相加减，计算中医四诊条目中各证候对各证素的总权值，一般证候权值在20以上的，对于诊断相关证素具有一定的意义。

1.4 统计学方法

使用SPSS 25.0统计软件进行分析，R-studio 4.2.2统计软件绘制森林图。计数资料用例数及构成比（%）表示，组间比较采用χ²检验；符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。危险因素分析采用多因素Logistic回归分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 MHD患者RLS阳性组与阴性组的临床资料比较

305例MHD患者中原发病为慢性肾小球肾炎149例（48.9%）、高血压肾病52例（17%）、糖尿病肾病57例（18.7%），其他如多囊肾、狼疮性肾炎、肾肿瘤等原发病47例（15.4%）。并发RLS有72例（23.61%）。与RLS阴性组患者比较，RLS阳性组患者年龄较高（P=0.046），原发疾病为糖尿病肾病的比例较高，为43.1%（P＜0.001）。血β2-MG及PTH水平均明显高于RLS阴性组患者（P=0.028，P=0.008）。与RLS阴性组患者比较，RLS阳性组患者的Hb水平较低（P=0.001）。见表 1。

2.2 MHD并发RLS患者多因素Logistic回归分析及森林图

将上述分析中具有统计学意义的独立变量（P＜0.05；表 1）采用反向逐步回归的方法纳入多因素Logistic回归分析模型。以是否发生RLS（阳性组=1，阴性组=2）为因变量，以糖尿病肾病（有=1，无=0）、慢性肾小球肾炎（有=1，无=0）、血红蛋白（＜110 g/L=1，≥110 g/L=2）、PTH（＜350 pg/mL=1，≥350 pg/mL=2）、β2-MG（＜45 mg/L=1，≥45 mg/L=2）为自变量。结果显示，糖尿病肾病（OR，6.041；P＜0.001）、Hb＜110 g/L（OR，4.028；P=0.004）和PTH≥350 pg/mL（OR，2.469；P=0.024）是MHD患者并发RLS的独立危险因素，然后根据以下公式建立MHD患者并发RLS的风险预测模型：Logit P=-3.242+1.799×（糖尿病肾病）+1.393×（血红蛋白水平）+0.904×（甲状旁腺激素水平），并绘制森林图，森林图结果显示本次研究的95%CI上下限均大于1，表明合并糖尿病肾病、低血红蛋白水平、高PTH水平会增加MHD，患者并发RLS的风险。见图 1。

2.3 中医证素分析 2.3.1 中医四诊信息分布情况

通过中医临床数据收集表收集到的MHD并发RLS患者中医四诊信息进行统计，共计49条，其中出现频率较高的四诊信息是：眠差、小便量少、肢体麻木、皮肤干燥、苔腻、面色萎黄、倦怠乏力、头晕、脉弦、手足抽搐等，其中出现频率最高的症状是眠差，高达69.44%。见表 2。

2.3.2 中医病性、病位证素分布情况

本研究中医证素分析显示患者病性证素9个，病位证素7个。其中病性证素中出现频率高达50%以上的有血虚45例、阴虚42例、湿40例、动风38例，分别为62.50%、58.33%、55.56%、52.78%，病位证素中出现频率大于50%的是肾50例、肝44例、经络41例、脾36例，分别为69.44%、61.11%、56.94%、50.00%；虚性证素中出现频率最高的是血虚证素，实性证素中出现频率最高的是湿性证素，病位证素中出现频率最高的是肾。本研究中MHD患者中医证素分布由高到低排序依次为肾、血虚、肝、阴虚、经络、湿、动风、脾。见表 3。

2.3.3 中医证素与危险因素相关性分析

将单因素分析中得到的影响RLS的危险因素（P＜0.05），见表 1。与中医证素进行Logistic回归分析，可以看出，年龄与血虚（OR=1.057；P=0.001）、湿（OR=1.031；P=0.033）、痰（OR=1.039；P=0.038）证素呈正相关，差异具有统计学意义（P＜0.05），提示年龄越高越趋于血虚、湿、痰证素；慢性肾小球肾炎与气虚（OR=5.936；P=0.006）、血瘀（OR=9.159；P=0.007）呈正相关，差异具有统计学意义（P＜0.05），提示原发病为肾小球疾病时越趋于气虚、血瘀的发生。见表 4。

3 讨论

RLS是MHD患者常见的神经系统并发症。在病因学上继发性RLS常见于终末期肾病。RLS的发病机制尚不清楚，但涉及异常的神经细胞内离子通量、多巴胺和其他神经递质途径，大多认为与多巴胺神经系统障碍有关。接受MHD的终末期肾病患者并发RLS可能导致睡眠障碍、抑郁、焦虑、疲劳，甚至增加心血管事件和死亡的风险，病死率比癌症患者高3倍以上^[14]，全因病死率是普通人群的7倍^[15]。2021年美国肾脏数据系统年度数据报告显示，终末期肾病MHD患者的全因病死率虽然下降了159.3‰，但仍明显高于年龄和性别匹配的普通人群^[16]。RLS在中医属“血痹”“痉病”范畴，主要由于外感寒湿风邪，使体内经络阻滞，气血运行不畅，血脉痹阻，血不养筋所致肢体不宁，使用“证素量表”通过判别RLS患者的症状和体征得到相关证素，能够直观反映疾病的病理本质^[17]。

在本研究中，笔者发现年龄、原发疾病、血红蛋白、甲状旁腺激素和血清β2-微球蛋白水平与MHD患者并发RLS显著相关。进一步的统计分析显示，原发病位糖尿病肾病、较低的血红蛋白水平和高甲状旁腺素水平是MHD患者并发RLS的重要危险因素，笔者发现MHD患者原发疾病为糖尿病肾病时，发生RLS的风险大大增加，可能与糖尿病多发性周围神经病变有关。一些研究表明，糖尿病病史不仅是CKD的风险因素，也是RLS的风险因素^[18]。在中医证素与影响RLS危险因素的相关性研究中，原发疾病为慢性肾小球肾炎时，与RLS患者气虚、血瘀的发生呈正相关，慢性肾小球疾病属于中医学“水肿”等范畴，病位主要在脾、肾，发病主要以肺脾气虚累及肾气受损，肾气亏损则气化无能，水液停聚，兼脾气不足，不能运化水液，停于体内导致水湿之邪，气虚易夹杂湿邪，水湿之邪损伤脾阳，阳虚寒凝而致瘀血，所以原发慢性肾小球疾病时易出现气虚、血瘀^[19]。本研究中糖尿病肾病与气虚、血瘀无明显相关性，糖尿病肾病属中医“消渴”范畴，以气虚为本，主要由于气虚而致津液不布，阴液耗损，经脉失于濡养，络脉空虚而血行不利，滞而成瘀。

本研究中MHD患者RLS的发生与血红蛋白水平显著相关，当患者处于低血红蛋白状态时，并发RLS的风险升高。与Mao等^[20]的研究结果类似。有研究表明MHD患者多伴缺铁性贫血，铁缺乏会抑制中枢神经系统的传导功能。中医证素与影响RLS危险因素的相关性研究中，年龄与血虚证素呈正相关，长期维持性血液透析和保证透析充分性，能帮助受损肾脏清除过多水分及有毒代谢产物^[21]，缓解晚期肾脏损害引起的并发症等临床症状，但更容易出现红细胞减少导致贫血等并发症^[22]，透析治疗需频繁超滤脱水，在此“祛邪”过程中，体内气血津液等精微物质在较短时间内被清除，特别是血细胞、血红蛋白的损伤较为明显。高龄患者普遍存在肾性贫血，随着血液透析治疗，不仅丢失了人体的精微物质，也耗损了人体气血津液。年龄也与湿、痰呈正相关。本研究中湿、痰多与年龄有关，可能与样本量较少或研究人群饮食习惯等有关，虽然对血液透析患者严格控制饮食的摄入，但患者的依从性较差，并随着生活水平的提高，平素多食肥甘厚腻，中焦运化不利，湿浊蕴蒸于脾胃，年龄仍与湿、痰证素相关。

本研究中高PTH水平也是MHD患者并发RLS的一个独立危险因素，这与Ma等^[23]的研究结果相似。有研究显示^[24]甲状旁腺切除术可减少肾衰竭透析患者的RLS相关症状，这从侧面证实了高PTH水平可能会增加RLS的风险。患者处于低钙状态时更易出现皮肤瘙痒、乏力等阴虚之象，血钙偏低会引起钙磷代谢异常^[25]，导致血磷升高，血管扩张释放组胺物质导致皮肤瘙痒，并且低钙状态会刺激甲状旁腺的分泌，引起继发性甲状旁腺功能亢进出现。

综上，本研究的72例RLS患者中医证素分析中，病性证素中最常见的是血虚、阴虚、经络、湿、动风，病位证素最常见的是肾、肝、脾。中医证素与RLS危险因素分析中，年龄与血虚、湿、痰证素呈正相关，慢性肾小球肾炎与气虚、血瘀呈正相关。而与多因素Logistic回归分析所得到的糖尿病肾病、较低的血红蛋白水平和高甲状旁腺素水平是MHD患者并发RLS的重要危险因素结果具有一致性。

本研究尚具有一定的局限性，研究所纳入的患者均来自天津市第一中心医院血液净化中心，且收集的RLS样本数偏少，仅能代表单中心MHD并发RLS患者危险因素与中医证素特点的相关性，且研究者思维存在主观性，对研究结果也可能产生影响，所得到的结果需进一步验证。