糖尿病周围神经病变（DPN）是指糖尿病患者出现周围神经功能障碍，以肢体远端感觉、运动障碍为特点，主要临床表现为肢体麻木、肢体发热、蚁行感、肌肉萎缩、腱反射减弱或消失等，重则出现下肢溃疡^[1]。研究表明新发2型糖尿病患者DPN发病率约10%~15%，糖尿病病程10年以上患者DPN发病率高达50%以上^[2]。

DPN为中医“痹证”“不仁”“麻木”“消渴病筋痹”范畴，病因与消渴病日久，肝肾不足，气血两虚，络脉瘀滞，筋脉失养有关。近年来，DPN发病率、致残率逐年递增，中医药能改善临床症状，提高生活质量，延缓DPN病变进程，对于防治DPN发挥重要作用^[3]。临床试验注册能够追溯临床试验结果，促进试验信息公开透明，保护受试者伦理责任，提高临床研究科学性、真实性，有利于合理使用卫生资源及保障国民健康^[4]。2004年国际医学期刊委员会制定了临床试验注册登记制度^[5-6]。临床试验注册是进行方法质量更高的临床试验研究的重要基石。本研究以国际临床注册平台（WHO ICTRP）注册的中医药防治DPN临床试验为研究及评价对象，以期明确中医药防治DPN临床试验注册现状，为进一步开展中医药防治DPN临床试验提供思路。

1 资料和方法 1.1 检索策略

中文检索词包括“糖尿病周围神经病变”“中医药”；英文检索词包括“Diabetic peripheral neuropathy”“ Chinese medicine”“Traditional Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”；以中英文检索词分别检索中国临床试验注册中心及国际临床试验注册中心数据库官网刊载的中医药防治DPN临床试验。检索时间限制为建库至2022年8月31日。

1.2 纳入标准 1.2.1 研究类型

WHO ICTRP平台注册的中医药防治DPN临床试验（预注册/补注册的临床试验、含完成/未完成的临床试验），且中医药防治DPN临床试验相关注册信息完整，试验方法资料齐全，试验信息无重复。

1.2.2 研究对象

DPN患者，性别、年龄、民族、国籍、人种等不限。

1.2.3 干预措施

主要干预措施为汤剂、颗粒剂、中药注射液、中成药、针灸、传统功法等。

1.3 排除标准

1）重复注册者。2）与DPN不相关者。3）已撤销注册者。4）无法获取完整注册信息者。5）干预措施未涉及中医药。

1.4 文献筛选与资料提取

2名研究者独立完成DPN中医药临床试验注册信息提取，并交叉核对，出现分歧时通过电话、邮箱等向注册者获取信息，并与第三方协商。通过阅读题目排除不相关试验，进一步阅读DPN中医药临床试验注册信息，确定是否纳入。采用Excel录入整理数据。资料提取：1）试验基本信息：标题、注册号、注册时间、注册状态、单位地区、招募情况等。2）研究内容：试验设计、研究类型、随机化、盲法、样本量等。3）数据管理委员会设置、伦理委员会批准情况、经费资助来源、采集人体标本类别及去向等。

1.5 统计分析

应用SPSS26.0软件对纳入的DPN中医药临床试验数据统计分析，定性资料采用频数、频率、构成比进行描述分析。

2 结果 2.1 试验筛选流程及结果

通过临床试验注册平台共检索到42个DPN中医药临床试验。通过文题查重并根据纳排标准最终纳入26项临床试验。中医药防治DPN临床试验注册基本情况见表 1。

2.2 DPN中医药临床试验注册时间分布

自WHO ICTRP和ChiCTR建立至2022年8月31日，糖尿病周围神经病变中医药临床试验注册数量整体上呈上升趋势，2021年中医药防治DPN临床试验注册数量最多达9项。最早的DPN中医药临床试验为2009年广东省中医院申请注册的“糖尿病周围神经病变临床路径建立与评价的示范性研究”（注册号：ChiCTR-ONRC-09000474）。

2.3 DPN中医药临床试验注册地区及机构分析

26项临床试验均为中国注册，在中国实施。注册单位分布全国10省，涉及注册机构20家。分布最多3个地区分别为上海市、北京市、广东省，构成比分别为30.76%、19.23%、19.23%。上海中医药大学附属龙华医院注册中医药防治DPN临床试验4项，其次为广东省中医院注册3项。见表 2。

2.4 经费来源及伦理委员会批准情况

20项中医药防治DPN试验报告了经费来源，构成比为76.92%。经费来源前3名的依次为省级基金资助8项（省科技厅基金、省自然基金、省卫生厅基金、省级高水平大学建设项目），院级科研基金资助6项（院级科研培育计划等），国家级科研基金资助2项（国家自然科学基金、国家科技支撑计划项目等），校级2项（校级基金项目），企业资助2项（如济人药业林州有限公司赞助基金）。获得伦理委员会批准的临床试验26项（100%）。

2.5 中医药防治DPN临床试验注册研究设计情况

26项临床试验研究类型以干预性研究为主，共25项，占总试验的96.15%；观察性研究1项。研究设计方案共11类，其中以随机平行对照研究最多（84.06%），其次依次为单臂研究、病例对照研究、非随机对照研究、横断面调查研究、队列研究、单病例随机对照研究、随机交叉对照研究、析因设计、半随机对照研究、回顾性研究。24项试验研究设计为随机对照研究。对随机方法进行统计，构成比最高的为计算机随机法（69.23%），其次为中央随机法2项（7.69%）、简单随机法1项（3.85%）、其他方法1项（3.85%）。针对DPN中医药临床试验盲法的使用情况进行统计，共2项临床试验设计了盲法，构成比为7.70%；23项研究未提及/未填写盲法使用情况，构成比为88.45%。见表 3。

2.6 中医药防治DPN临床试验分期及样本量

纳入26项研究中，排名前4名临床分期依次为预试验（12，46.15%）、其他（7，26.93%）、Ⅳ期（3，11.54%），见表 4。中医药防治DPN临床试验总样本量为3 854例，13项临床试验样本量≤100例，11项样本量为100~500例，2项临床试验样本量＞500例。广东省中医院注册的1项RCT“袋泡糖痹外洗方治疗糖尿病周围神经病变的临床评价和技术操作规范化研究”（ChiCTR-IOR-16009331）样本量最大为640例，天津医科大学朱宪彝纪念医院注册的RCT“甲钴胺穴位注射足三里对2型糖尿病周围神经病变临床疗效观察及核磁DTI评价”（ChiCTR2100054566）样本量最小为40例。

2.7 中医药防治DPN临床试验注册干预方案及结局指标

DPN中医药试验注册报告了16种干预措施，5项试验以针灸为干预措施，3项试验干预措施为经典汤药（黄芪桂枝五物汤等），3项试验干预措施为中药（组成未报告），2项试验干预措施为糖络宁贴敷，2项试验干预措施为筋脉通，2项试验干预措施为中药贴敷，2项试验干预措施为中药颗粒（消渴痛痹方颗粒等）。DPN中医药试验注册设计了145个结局指标，23项试验报告神经传导速度，8项试验报告多伦多临床神经病变评分量表（TSCC）和中医证候评分，7项试验报告了糖化血红蛋白及密西根神经病变筛选量表（MNSI），5项试验对血糖、血清标志物进行了报告，3项试验报告了肝肾功能、血脂。见表 5。

3 讨论 3.1 中医药防治DPN临床试验注册时空分布

临床试验注册是开展规范的临床试验的重要基石^[7]。WHO ICTRP平台注册的中医药防治DPN相关临床试验数量整体上呈现上升趋势，2021年注册量最多，为9项。可能与近年来DPN患病率与病死率逐年增高有关。从注册地区空间分析26项临床试验注册单位分布全国10省，涉及注册机构20家，分布数量并不均衡，中医药防治DPN临床试验注册主要为经济发达的东部地区，如上海市、北京市、广东省。注册机构多以中医药大学及附属医院较多，可能与高校及其附属医院临床试验注册意识较强。纳入研究省级基金资助8项（省科技厅基金、省自然基金、省卫生厅基金、省级高水平大学建设项目），院级科研基金资助6项（院级科研培育计划等），如北京市双一流科研经费、首都卫生发展科研专项、上海申康三年行动计划、上海市卫生局中医流派传承项目等。国家科研基金资助与地方科研基金资助，政府提供资金支持有利于提高临床试验成果分享率^[8]。注册地区空间、注册机构、省市研究经费等分布提示东部经济发达地区政府、高校、附属医院、科研院所深刻认识到了DPN的危险性、进行中医药防治的必要性。北京、上海、广东等经济发达地区对中医药防治DPN临床试验研究投入的力度更大，投入的医疗资源更多。因此建议国家及地方政府能在中医药防治DPN试验研究中提供较大的科研基金支持，保证试验规范及数据共享，促进中医药防治DPN发展。

3.2 中医药防治DPN试验设计规范性有待加强

目前，中医药防治DPN随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照临床试验的高质量研究证据不足。研究设计方案以随机平行对照研究最多，其次依次为单臂研究、病例对照研究、非随机对照研究、横断面调查研究、队列研究、单病例随机对照研究、随机交叉对照研究、析因设计、半随机对照研究、回顾性研究。在册的中医药防治DPN临床试验计算机随机法为构成比最高的随机化方法，中央随机法、简单随机构成比较少。随机化是随机对照研究的基本原则，规范严谨的随机化方法能在各组间均衡分布控制混杂因素、降低偏倚风险，提高临床试验结果的可靠性^[9]。盲法的实施是降低人为主观偏倚的重要措施，在临床试验中研究者应尽可能实施盲法，以保证试验结论的严谨性，避免实事偏倚和测量偏倚^[10]。仅有2项临床试验设计了盲法。中医药防治DPN临床试验盲法报告率极低的原因主要包括：1）研究者临床试验科学设计意识不强，可能与大量中医药防治DPN临床试验由临床医生自发开展，方法学专家在临床试验设计期参与度较少，缺少正确的方法学指导^[11]。2）研究者在随机对照试验设计时对于盲法的认识不够深刻。3）中医药防治DPN干预措施丰富，涉及针灸、汤药、中药颗粒剂、中药注射液、中药敷贴、外洗方、传统功法等，造成盲法设计和实施具有一定困难。合理估算样本量是临床试验设计的重要环节，本研究中13项临床试验样本量≤100例，纳入研究多为单中心小样本研究，可能导致研究结果的外推性不足。样本量过小导致临床试验结果代表性及可重复性差，可能得出假阳性或假阴性结论^[12]。建议今后中医药临床工作者在统计学专家指导下充分考虑研究目的、研究设计和主要观察指标，合理估算样本量。

3.3 结局指标缺乏中医特色

临床试验主要结局指标设计和报告对于受试者、临床医师、监管机构至关重要。中医临床试验结果疗效判定的科学性、准确性、可靠性与结局指标关系密切，结局指标的设计和选择也影响临床试验的实用性、科学性^[13]。DPN中医药试验注册设计了145个结局指标，包括神经传导速度、多伦多临床神经病变评分量表、密西根神经病变筛选量表、糖化血红蛋白、血糖、血清标志物、肝肾功能等。目前在册的中医药防治DPN的临床试验存在结局指标名称不规范、测量时间不统一、中远期指标报告不足，部分自拟结局指标可靠性及代表性不足^[14]。缺乏中医特色结局指标，中医结局指标仅设计了中医证候评分，对中医四诊参数定量化分析指标涉及不足。评价标准主观性较强，缺乏客观评价标准，导致研究结果可靠性降低。结局指标不一致性导致在进行系统评价/Meta分析二次研究时数据无法合并，制约了中医药防治DPN高质量循证医学临床实践证据形成。中医药防治DPN临床试验结局指标测量方法/标准不统一，建议今后中医药防治DPN临床试验应做好顶层设计，报告可靠的结局指标，根据指标功能分为中医病证、症状/体征、远期预后、生活质量、理化指标、安全性事件和卫生经济学评估等^[15]，以提高临床研究质量。中医药临床试验结局指标设计体现科学化、规范化，探索符合中医药特色的DPN临床试验结局指标。

综上，中医药防治DPN临床试验注册数量呈现上升趋势，提示中医药临床研究工作者临床试验注册意识提高，中医药防治DPN临床试验热度较高。目前，在册中医药防治DPN临床试验存在注册信息填写不全、地域分布差异、临床试验样本量小、随机化方法有待优化、盲法设计不规范、结局指标缺乏中医特色、长期观察指标不足等问题。中医药工作者应加强对临床试验注册目的及流程的理解，要注意临床试验注册规范性，提高中医药防治DPN临床试验的科学性，为开展高质量中医药防治DPN临床研究奠定基础。