高脂血症，即血脂异常，与糖尿病、冠状动脉粥样硬化、胰腺炎等多种疾病关系密切，严重危害人类健康^[1]。中医学中对高脂血症的病名没有明确的定义，但现代医者认为该病可归为中医“膏”“脂浊”等范畴，且该病的发病与脏腑功能失常关系密切，尤以肝、脾、肾为主^[2]，其中肝的疏泄功能失常是高脂血症病机的关键^[3]，从此点探析高脂血症的病因病机与治法、方药，对该病的防治具有重要意义。临床研究证明，三叶片具有较好的降脂、降糖作用，该药来自张伯礼院士的临床经验方，由桑叶、荷叶、山楂叶、丹参和赤芍等药物组成，具有化瘀消痞、升清降浊的功效^[4]。本文从“肝主疏泄”出发，探析三叶片降脂作用的理论基础，以期为该药治疗高脂血症提供理论依据。

1 西医对高脂血症的认识

在西医中，高脂血症一般指血液中的三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，按临床表现可分为高胆固醇血症、高脂血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症；按病因又可分为原发性高脂血症和继发性高脂血症两种^[5]。高脂血症的发病主要与遗传、饮食习惯及疾病相关^[6]。首先为遗传因素，载脂蛋白E、脂酶成熟因子1、载脂蛋白C2等与脂代谢相关的基因发生突变均可导致脂蛋白降解酶的活性降低，从而造成脂蛋白结构或受体缺陷，使脂蛋白在体内的清除减少或分解代谢减慢或增加脂蛋白的合成，进而影响脂肪的吸收，引起原发性高脂血症^[7]；其次，是饮食习惯不良，如长期摄入动物脂肪中富含饱和脂肪酸可明显增加LDL-C水平，有研究显示，饱和脂肪的摄入量每增加1%，LDL-C就可增加0.02~0.04 mmol/L^[8]；最后，糖尿病、甲状腺功能减退症、阻塞性肝胆疾病、胰腺炎、系统性红斑狼疮等临床常见疾病亦是引起高脂血症的主要病因之一，如胰岛素可抑制脂肪组织内的脂解过程，从而控制血液中游离脂肪酸的产生和分泌，而糖尿病患者，由于其血糖升高和胰岛素抵抗，造成血液中的脂肪酸分泌增加，导致血脂异常^[9]。

高脂血症一般没有明显的临床症状，常在诊断其他疾病时发现，是引发冠状动脉粥样硬化的关键因素，尤以LDL-C升高影响最大^[10]。近年来，随着人们生活水平的提高，生活、工作压力的增大，中国高脂血症的发病率呈上升趋势，且城市的发病率明显高于农村^[11]，对高脂血症的防治日渐成为临床关注的重点。目前，高脂血症的主要治疗措施包括改变饮食习惯、坚持运动和药物治疗等，药物治疗包括主要降低胆固醇的他汀类药物和主要降低TG的贝特类药物等^[12]。随着国家对中医学的重视，中医治疗高脂血症开始成为该病治疗的新突破点。中医治疗该病多从调节脏腑入手，其中，肝脏在高脂血症的发病过程中起着重要作用，对肝脏功能的调节对治疗高脂血症至关重要^[13]。

2 “肝主疏泄”的内涵

在中医中，“疏泄”一词源于《素问·五常政大论》“发生之纪，是谓启陈。土疏泄，苍气达”。此“土疏泄，苍气达”，即是对岁木太过的“发生之纪”的物候反应的一种概括。“肝主疏泄”的理论可追溯到《礼记·月令》“孟春之月……其器疏以达……盛德在木”。这是古人应用阴阳五行来归纳天地万物的体现，蕴涵着春木舒畅、条达的思想。而将“肝主疏泄”作为肝的正常生理功能来看，其理论亦源于《素问·五常政大论》言“木曰敷和……敷和之纪，木德周行，阳舒阴布，五化宣平，其气端，其性随，其用曲直，其化生荣，其类草木，其政发散，其候温和，其令风，其藏肝，肝其畏清，其主目……其应春……其色苍，其养筋，其病里急支满，其味酸”，用取象比类和推演络绎的方法，以木之性类比肝之调达、疏泄气机之象。元代朱丹溪最早提出“司疏泄者肝也”，其受程朱理学的影响，以“相火”来象征人的欲求冲动，以“疏泄”来阐释临床“郁症”，正如《格致余论·阳有余阴不足论》中所说“主闭藏者肾也，司疏泄者肝也。二者皆有相火，而其系上属于心。心，君火也，为物所感则易动。心动则相火亦动，动则精自走，相火翕然而起，虽不交会，亦暗流而疏泄矣。”这里表明朱丹溪对“肝司疏泄”的理解不仅指肝对精液的疏泄功能，又认为“疏泄”是相火妄动，精血津液遗泄之病机。明代薛立斋在《内科摘要·卷下》中进一步肯定了肝主疏泄的功能。晚清时期，唐容川对肝主疏泄与血液的生成和运行的关系进行阐述，使肝主疏泄的理论趋于完善。现代中医学一般认为，“肝主疏泄”是指肝具有疏通、畅达全身气机，进而促进精、血、津液运行输布、脾胃气机的升降、胆汁的分泌排泄以及情志的舒畅的功能^[14]。

3 从“肝主疏泄”的生理功能论高脂血症的病因病机

肝主疏泄的中心环节是调畅气机。《四圣心源·六气解》云：“肝为五脏之贼”。肝气条达，则全身气机疏通，升降出入运动协调，从而维持脏腑、经络、官窍等功能活动的正常。若肝疏泄失常，则气机失调，百病由生。中医中虽无“血脂”之名，但一般认为“脂”即为“浊”，又可称为“膏”，张介宾对此解释道“膏，脂膏也。精液和合为膏，以填补于骨空之中，则为脑为髓，为精为血。”认为膏脂乃源于水谷，水谷在脏腑的气化功能下分解成精微物质和糟粕，其中，水谷精微即为“清”，糟粕即为“浊”，清者，可化为精血津液濡养脏腑，而浊者，则在脏腑的共同作用下排出体外。《素问·阴阳应象大论》云：“清阳为天，浊阴为地。地气上为云，天气下为雨，雨出地气，云出天气，故清阳出上窍，浊阴走下窍。清阳发腠理，浊阴走五脏。清阳实四支，浊阴归六腑。”指出清、浊的输布，依靠的是气机的升降出入，正如《素问·六微旨大论》所说：“非出入则无以生长壮老已，非升降则无以生长化收藏。”“升降出入无器不有”。肝主疏泄，调控气机运行，疏泄正常，则升降有序，清浊分明，精血输布正常；若疏泄失常，则升降无序，清浊难分，使血液中糟粕淤积，从而导致高脂血症^[15]，此为从“肝主疏泄”的生理功能来讨论高脂血症病因病机的基本理论依据。

3.1 脾胃升降失常

《素问·经脉别论篇》说：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水津四布，五经并行，合于四时五脏阴阳，揆度以为常也。”表明脾胃可促进水谷精微运化、布散，亦可促进血中膏、脂的生成与输布，与高脂血症的发病关系密切。肝主疏泄，调畅气机，可协调脾胃之气的升降，促进脾胃正常纳运，为饮食消化、水谷精微的吸收和糟粕的排泄创造条件。若疏泄异常，既可影响脾气升清，又可影响胃气降浊。脾胃之升清降浊功能失常则血中膏、脂输布失常，清浊不分，引发血脂异常。现代研究表明，中医“脾”与肠道菌群关系密切，一方面，脾主运化，为气血生化之源，这与微生物学中肠道菌群参与人体营养物质的代谢、吸收过程相对应；另一方面，脾在维持肠道菌群稳态方面发挥重要作用，脾升降失司，则会导致机体肠道菌群紊乱，从而出现腹胀、便溏、纳呆等症状，而肠道菌群失调又会进一步加重脾功能失常，造成脂质吸收异常、炎症反应及血液中代谢产物增加，进而引发冠心病及高脂血症^[16]，而具有清肝作用的方剂可以通过改善肠道菌群稳态对脂代谢性疾病产生积极影响^[17]，这为肝主疏泄失常导致脾胃升降失常，从而引发高脂血症提供了依据。

3.2 气滞血瘀、水停

气为血之帅，气行则血行，肝失疏泄，气机阻滞，血液运行不畅，使血液中的膏脂失于转输和排泄，形成浊瘀，则致血脂代谢异常。此外，饮食失常是高脂血症的重要病因。《潜斋医话》云：“酒肉充肠，必滋秽浊。”故血中之浊瘀又常与饮食中的秽浊相结，两浊相结，久而生湿化热，故血液运行不畅而致的血脂失调常为湿热夹瘀。津液的生成、输布和排泄，亦有赖于气机的调畅，若肝疏泄失司，气机不畅，可导致水液代谢失常，使机体产生痰、饮等病理产物。再者，李中梓在《证治汇补·痰证》中认为“脾为生痰之源……脾土虚弱，清者难升，浊者难降，留中滞隔，聚而成痰。”故肝失疏泄亦可通过影响脾胃，进而影响水液运化，如肝郁脾虚，脾虚则水液无以运化，使清浊难分，亦可生痰。可见，痰浊内阻亦为高脂血症的主要证型之一。现代临床研究发现^[18]，湿热夹瘀为高脂血症的主要病机，治宜清热化湿，活血祛瘀行气，而脾虚痰盛为高胆固醇血症的主要病机，治宜健脾益气，降浊祛痰。

3.3 情志不畅

《素问·阴阳应象大论》云：“人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐。”五脏藏精，精化为气，气化为神。若五脏功能失调，则可出现情志异常的变化。《灵枢·平人绝谷》说：“血脉和利，精神乃居。”肝主疏泄，畅达气机，和调气血，对情志活动发挥起调节作用。若肝疏泄失常，则会引起情志异常。由肝失疏泄致情志异常而引发的血脂失常又可分为两个方面：其一，肝气郁结，气郁则血不行，血液运行失常则血中膏、脂输布失常而发病；其二，肝气不舒，气机郁滞不畅，日久可引起精瘀、津停、血瘀，继而产生痰饮、瘀血等病理产物，痰饮、瘀血内阻即可导致血中膏、脂输布障碍而发病。另外，痰饮、瘀血又可与血中膏浊相结，加重病情，甚至引发胸痹、真心痛等危重疾病。因此，现代临床治疗高脂血症常从“气机”论治，在用药时常加入芳香行气之品^[19]。高脂血症是冠心病发病的重要因素，临床中发现，冠心病患者常合并抑郁症，并伴随胸胁苦满、善太息、焦虑等情志症状^[20]。

3.4 胆汁分泌与排泄失常

胆内盛胆汁，古代医者认为，胆汁是精纯、清净的精微物质，称其为“精汁”，故胆素有“中清之府”“清净之腑”之称^[21]。胆汁酸是胆汁的重要成分，有研究证明，胆汁酸为胆固醇代谢提供了一条重要的排泄途径，一部分胆固醇的分解、代谢是通过胆汁酸合成实现的^[22]，可见，胆汁在脂肪代谢中起着重要作用。胆汁由肝之精气化生而成。胆汁的分泌、排泄是在肝气的疏泄作用下完成的。若肝疏泄失职，会造成胆汁的分泌与排泄障碍。在中医学中，一方面，胆汁参与食物的消化，若胆汁分泌与排泄失常，则会导致小肠泌别清浊功能失常，清浊不分，引发高脂血症；另一方面，《素问·灵兰秘典论》云：“胆者，中正之官，决断出焉。”可见，肝胆之气条畅，则果敢明断，人情志正常；若肝胆之气不畅，致肝胆气虚或肝胆气郁，则人情志失常，或致“瘀”或因瘀生痰、化火，均会导致血脂异常。现代实验研究发现，中药可通过调节肠道菌群、抑制胆盐水解酶（BSH）活性、提高牛磺β鼠胆酸（T-β-MCA）水平，进而抑制肠道法尼醇X受体（FXR）、成纤维细胞生长因子15（FGF15），使胆汁酸合成增加，降低TC，发挥降脂作用^[23]。

4 从肝主疏泄的机制论三叶片与肝主疏泄的相关性 4.1 肝主疏泄功能正常的机制

由上述可知，肝主疏泄在高脂血症的发病过程中起着关键的作用，故肝主疏泄作用正常，则血脂正常代谢。在中医学中，肝主疏泄功能是否正常，主要取决于两个方面^[24]：首先，在于肝脏本身，这又体现在两个方面：其一，肝之疏泄作用与肝气主升、主动、喜条达而恶抑郁之生理特性密切相关。其二，肝之精血阴液可濡养肝体，以助肝用，肝之阳气可温养肝体以促肝用，阴阳和谐，肝体柔和而升，气机条达，故肝疏泄功能正常还赖其精气血阴阳的充盛协调。因此，从肝脏本身来看，维持其疏泄功能正常，一则要调节肝气，使气机条达；二则要保持肝之精血阴阳的协调，使肝有所养。其次，《素问·玉机真藏论》云：“五脏相通。”故肝疏泄之功能不仅依赖本脏精气血阴阳的和谐以温养、滋润，也需要心血充盈畅行以养肝体、肺之肃降以防肝之升发过度、脾之运化以生精气血津液而荣肝、肝肾之阴阳的互滋互制等。可见，若要维持肝之疏泄正常，不仅要调养肝脏本身，更要兼顾他脏，这也符合中医“整体观”的要求。本文认为三叶片的降脂作用与肝主疏泄功能密切相关，故将从肝主疏泄的机制探讨三叶片与肝主疏泄的相关性。

4.2 三叶片可调肝、护肝

三叶片由汤剂变化而来，其原方主要由桑叶、荷叶、山楂叶、丹参和赤芍等药物组成。在中医学中，桑叶，性味苦寒，归肺、肝经，既可平抑肝阳，又可清肝明目。平降肝阳，可治疗由肝阳上亢而致的头痛、眩晕等症，应用时常配菊花、石决明、白芍等药物。清肝明目，可清泄肝热，故又常用于治疗由风热上攻、肝火上炎所致的目赤、涩痛、多泪等症，常配伍菊花、蝉蜕、夏菇草等药物^[25]；荷叶，性味苦、平，归肝、脾、胃经，《本草从新》描述荷叶为“升散消耗”，《滇南本草》又提到荷叶可“上清头目之风热，止眩晕，清痰，泄气，止呕，头闷疼”，可见，荷叶具有升发肝阳，清利头目的作用，临床常与升麻、苍术相配，共奏清泄上焦痰浊之功^[26]；山楂叶，味酸，性平，归肝经，可入肝经血分，临床常与川芎、桃仁同用，以通行肝之气血，起活血祛瘀之功^[27]；丹参，苦、微寒，归心、心包、肝经，女子以肝为先天，故本品常与川芎、当归、益母草同用以活血调经、祛瘀止痛，治疗由肝之气血津液失常而致的月经不调、闭经、痛经等症；赤芍，归肝经，性味苦、微寒，亦可入肝经血分，一则善清肝火，泄郁热，常与水牛角、牡丹皮、生地黄相配，治疗温毒发斑之证，又可与荆芥、薄荷相配，治疗由肝经风热而致的目赤肿痛、羞明多眵之症；二则可散肝郁，止胁痛，常与柴胡、牡丹皮同用^[28]。由上述可见，在中医学中，三叶片中的药物，均可归肝经，性味多苦寒，或善调节肝阳，清肝明目，或善入肝经血分，条达肝之气血津液，清肝热、散肝郁，诸药相和，共起调肝、护肝之功，以保持肝疏泄功能正常。

现代研究亦证明三叶片中的药物有调肝、护肝之功。桑叶生物碱是桑叶的重要化学成分之一，实验研究发现，桑叶生物碱既可以通过改善肝脏氧化应激和抑制炎症反应，起到改善小鼠酒精性肝损伤的作用^[29]，又对小鼠糖脂代谢异常及肝损伤具有改善作用，且呈现出较明显的剂量依赖性^[30]。荷叶是荷叶调脂疏肝汤的重要组成药物，有研究发现^[31]，在联合应用胰高血糖素样肽的基础上，荷叶调脂疏肝汤能调节血糖、血脂，抑制胰岛素抵抗，改善肝功能，对糖耐受异常且非酒精性脂肪肝患者具有治疗作用，且安全性高。山楂叶黄酮是山楂叶中的重要化学成分，实验证明，山楂叶黄酮不仅可以下调羟甲基戊二酰辅酶A还原酶表达水平，减少胆固醇合成，并上调低密度脂蛋白受体表达，促进胆固醇代谢，进而降低高脂血症模型小鼠的血脂水平，改善肝脂肪病变^[32]，还可以显著降低非酒精性脂肪性肝患者肝细胞中的丙二醛含量，提高肝细胞超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活力以延缓或阻止非酒精性脂肪性肝病的恶化^[33]。丹参中包含丹参酮ⅡA，现代网络药理学研究发现，丹参酮ⅡA中有多个直接靶向自身免疫性肝炎有关信号通路的有效基因靶点，提示丹参酮ⅡA可改善自身免疫性肝炎小鼠肝脏的炎症反应，且其机制可能与丹参酮ⅡA能调节磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）信号通路有关^[34]。现代研究证明赤芍同样具有保肝之功，将其与黄芩按照4∶1的比例相配，对化学药物导致的肝损伤有较好的缓解作用，其机制可能与黄芩、赤芍可抑制Toll样受体4（TLR4）/ 髓样分化因子（MyD88）/核因子-κB（NF-κB）和PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路表达，从而抑制肝纤维化的发展有关^[35]。

4.3 三叶片可兼顾他脏

由上述可知，除肝经外，桑叶亦归肺经，其性苦寒可清泻肺热，甘寒可凉润肺燥，临床常与沙参、贝母相配，用于治疗由肺热或燥热伤肺的咳嗽，常以咳嗽痰少、色黄而黏稠或干咳、咽痒为症状^[36]。肺热得泻，则肺之宣降功能正常。人体气机的正常升降运动，以肝肺为枢纽，肺宣降正常，可助肝之疏泄，共同调节血中之膏、脂的正常代谢。桑叶是当归六黄桑叶汤的重要组成药物，临床试验研究发现，当归六黄桑叶汤治疗肺结核的总有效率为91.5%，明显高于对照组，且桑叶清润肺燥的功效显著^[37]。

荷叶除归肝经之外，仍归脾胃经，临床可用于治疗因暑湿伤脾而致的脾虚泄泻，常与陈皮、佩兰相配。肝主疏泄，脾主运化，调畅气机，促进饮食物的消化、吸收和精微的传输。若暑湿蕴脾，久而化热，湿热可郁蒸肝胆，致脾不运化，肝失疏泄，影响消化及转输功能，血中之膏、脂淤积，引发高脂血症。故在夏季服用以干荷叶和大米为原料制成的荷叶粥，具有较好的升清降浊和清暑热的作用^[38]。《本草通玄》说：荷叶可“开胃消食，止血固精”，正如《素问·上古天真论》所言：“肾者，主水，受五脏六腑之精而藏之，”可见，荷叶虽未记载归肾经，但却有助肾的作用。肝藏血，肾藏精，肝主疏泄，肾主闭藏，肝肾功能正常，可使气机调畅，精血阴液相互滋生，相互转化，肾精不藏，则影响肝之疏泄，使精血津液生成与转化失常，则致血脂代谢异常。临床实践发现，荷叶与白茅根相配伍，对由湿热蕴肾而致的眼睑浮肿、腰酸、乏力等症状具有明显的疗效^[39]。

除归肝经之外，丹参仍归心、心包经，既能通行血脉，祛瘀止痛，又能活血养血、安神定志除烦。行血祛瘀止痛，常与砂仁、檀香相配，治疗血脉瘀阻之胸痹心痛；养血安神常与生地黄、酸枣仁相配，治疗血不养心之失眠、心悸，又可与玄参、黄连相配，治疗热邪入心之烦躁不寐^[40]。心主血脉，肝主藏血，心主神志，肝主疏泄，心肝配合，可维持血液正常运行，血中膏、脂正常代谢。另外，精神情志活动均以血为基础，若心肝之功能失常，则情志失常，又可影响血脂的正常转输。现代研究也证明，丹参酮ⅡA磺酸钠可改善脓毒症小鼠心功能不全的症状，且其机制可能与诱导自噬机制有关^[41]。由上述可见，三叶片中的药物不仅可以作用于肝脏以调肝、护肝，又可兼顾他脏，宣肺、养心、运脾、固肾以助肝之疏泄功能正常，维持脂质正常代谢。

5 三叶片降脂作用的现代研究依据

现代网络药理学研究证明，三叶片的活性成分中，连接靶点数目最多的是β-谷甾醇和豆甾醇^[42]，豆甾醇是一种结构与胆固醇类似的植物甾醇，在人体内可通过影响低密度脂蛋白来调节脂质代谢^[43]。有学者对三叶片降低高脂小鼠血脂的机制进行研究，发现三叶片的降脂作用是通过影响载脂蛋白A5来实现的^[44]。实验研究亦发现，三叶片不仅能降低C57BL/6N小鼠血清中的TC含量及肌酸激酶同工酶（CK-MB）活力，从而改善由高脂饮食引发的肥胖小鼠模型的心脏病理学改变^[45]，还可以降低高脂饮食大鼠模型血清中的TG、TC及葡萄糖含量，从而改善由高脂饮食引发的肝脂肪变性^[46]。高脂血症常与糖尿病并发，研究发现三叶片可通过肝脏中的Janus激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子（STAT）信号通路来调节脂质相关代谢物，从而改善与肥胖相关的2型糖尿病的症状^[47]。三叶片中的芍药苷、荷叶碱、芦丁和金丝桃苷均是中药中具有降脂、降糖作用的代表性化学成分，有研究采用超高效液相色谱法（UPLC）法测定三叶片中这4种成分的含量，结果发现，这4种化学成分可在人体内同时发挥药效，并有协同增效的作用，且发现每日服药3次的受试者的血药浓度更稳定^[48]。

6 总结与展望

综上所述，肝主疏泄功能与高脂血症的病因病机密切相关；三叶片中的药物均可通过调肝、护肝并兼顾调养他脏，从而维持肝主疏泄功能正常；且现代研究表明，三叶片具有较好的降脂作用。本研究为三叶片应用于临床提供了理论依据，为高脂血症的治疗拓宽了思路，为中医理论指导临床实践奠定了理论基础。但本研究仅限于理论探析，后期应加大实验与临床研究，为三叶片的临床应用提供更多强有力的证据。