慢性肾衰竭（CRF）是各种慢性肾脏病没有得到及时治疗而肾单位受损，肾小球滤过率持续下降，甚至出现肾功能丧失的不可逆损害^[1]。糖尿病肾病、多囊肾病、高血压肾病等均会发展成为此病，代谢功能紊乱、多系统受累均是此病后期的综合特点^[2]。在中国慢性肾衰竭的患病率和发病率约10.8%和0.3%，并呈逐年上升的趋势^[3]。随病情进一步发展，肾脏替代治疗不可避免，自1990年到2017年全球透析和肾移植分别增加43.1%和34.4%^[4]。在许多高收入国家，终末期肾病患者约占总人口的0.03%，但仅他们的治疗就约占年医疗预算的2%~3%^[5]。此病隐匿性、复杂性、严重性的特点，已成为全球最大的公共卫生问题，给患者、家庭、社会造成沉重负担^[6]。血液透析（HD）是保护慢性肾病患者生命周期以及缓解临床症状的重要肾脏替代方法，但长期的血液透析可能会引发诸多并发症，并显著影响透析效果^[7]。

中药对慢性肾功能衰竭患者的临床症状改善有积极作用，可以有效降低肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）值，保护残余肾功能，对于一些终末期透析患者还可以改善透析效果，延长透析间隔，改善生存状态^[8]。补肾活血法是张大宁教授提出并运用于肾脏疾病治疗的主要理论，可以有效地改善肾功能，延缓疾病发展^[9]。前期有诸多研究及系统评价证明补肾活血法对于肾功能不全的临床疗效^[10-12]，但目前尚无补肾活血法辅助透析疗效相关的Meta分析。故本研究通过对补肾活血法联合血液透析的疗效和安全性进行Meta分析，为临床用药提供循证依据。

1 资料与方法 1.1 文献检索

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane Library、EMBase数据库、Web of Science数据库，检索自建库起至2022年9月7日所有文献。中文检索词：血液透析+血透+血液净化；活血+化瘀+通脉+通络+破瘀+行瘀+祛瘀；补肾+强肾+益肾+滋肾+保肾+护肾；随机。英文检索词：主题词为Hemodialysis；自由词为continuous hemodialysis、home dialysis，中英文文献均采用主题词与自由词结合的方式进行检索。

1.2 纳入标准

1）研究类型：已发表的临床随机对照试验（RCT）。2）研究对象：采用美国2002年发布的肾脏病生存质量指导（K/DOQI）慢性肾脏病临床实践指南之“慢性肾脏病的定义与分期”，符合慢性肾脏病5期诊断标准^[13]，或已接受血液透析的终末期肾病患者。3）补肾活血法文献筛选方式：文献题目已提及用方为补肾活血法；若题目为自拟方或经验方等，根据方剂组成、剂量或作者描述判别方剂主要功效。4）干预措施：试验组为口服补肾活血中药联合透析和常规对症治疗；对照组为单纯透析和常规治疗对症疗法（包括降压、控制血糖、纠正贫血、维持水、电解质和酸碱平衡等常规治疗）。5）结局指标有以下之一：Scr、BUN、Ccr、中医证候积分、有效率、不良反应。6）纳入研究的患者年龄、性别、来源不限。

1.3 排除标准

1）文献中研究对象缺失诊断标准或不符合标准者。2）综述、会议、动物实验等相关文献。3）结局指标无法获得的文献。4）观察组或对照组使用针灸、中药外敷、中药灌肠、离子导入、穴位注射等其他中医外治法者。5）重复发表的文献，只选取数据最全的1篇。

1.4 资料提取

编制数据提取表，数据单独提取，并由两名研究人员交叉核对。如有异议，第3名研究人员应参加共同讨论和解决。若有必要，可通过电话或电子邮箱联系原作者，以补充和核实文献中未记录的数据信息。提取纳入文献的基本特征，包括第一作者、发表年份、样本量、年龄、性别、干预措施（干预组和对照组）、治疗时间、结局指标、不良反应等。

1.5 偏倚风险评价

根据Cochrane手册^[14]，由两名评估员进行RCT风险偏倚，评估研究如有分歧应通过讨论或在第三方协助下解决。最终对以下每一个条目作出“high”“low”“unclear”的评价：1）随机序列的产生。2）分配隐藏。3）对研究者和受试者实施盲法。4）对结局指标评价实施盲法。5）结果数据完整性。6）选择性报告研究结果。7）其他偏倚来源。

1.6 统计学方法

使用Cochrane协作网提供的软件Review Manager 5.3进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）表示，计量资料分析采用均数差（MD）表示，若测量结果使用不同度量单位则选用标准均数表示（SMD），并计算两者95%可信区间（CI）。I²值确定研究之间的异质性，如果P>0.10，I²＜50%，异质性为可接受，即使用固定效应模型分析。若相反，则表明存在很大的异质性，采用随机效应模型进行分析。通过敏感性分析寻找异质性来源，或进行亚组分析，以确定临床特征和方法学是否存在异质性。结局指标相关文献超过10篇时，采用漏斗图分析发表偏倚，若有偏倚通过Stata14.0软件进行Egger检查定量分析发表偏倚，如果仍证实确有发表偏倚则运用非参数剪补法评价偏倚对所得结果的影响。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 文献纳入结果

通过多个数据库筛选共得到1 225篇文献，其中CNKI 808篇、万方数据知识服务平台357篇、维普中文科技期数据库23篇、中国生物医学文献数据库38篇。将数据导入Note Express 3.2文献管理软件，经过去重、浏览题目摘要和全文阅读逐层筛选后，最终纳入14篇符合标准的研究文献^[15-28]，见图 1。

2.2 纳入文献基本特征

纳入14篇相关研究文献^[15-28]均为中文文献，共1 316例患者，其中试验组660例，对照组656例，见表 1。

2.3 纳入研究偏倚风险

使用Cochrane手册对纳入的14项研究进行偏倚风险评价。11项研究均采用了随机化原则，4项研究^{[18, 20, 25, 27]}选用了随机数字表随机，评为低风险；9项研究^{[15-17, 21-24, 26, 28]}仅登记为随机化，并未详述具体随机方法，评为不确定；1项研究为奇偶数随机，评为高风险^[19]。所有研究均未提及分配方法及盲法，评为不确定。所有研究未见脱落或数据缺失，均评为低风险。所有研究无漏报预先设定结局指标的情况，故选择性报告偏倚评为低风险。所有研究均未提及其他偏倚，故评为不确定。见图 2。

2.4 疗效评价 2.4.1 Scr

14项研究报告了Scr^[15-28]，其中试验组患者660例，对照组患者656例。因各研究采用的检测方法具有差异性故采用SMD表示，异质性检验结果（P＜0.000 01，I²=90%）提示具有异质性。进行敏感性分析逐一剔除文献未发现异质性来源，故选用随机效应模型分析。结果显示，补肾活血法联合血液透析组在改善血Scr值方面优于单纯血液透析组，差异具有统计学意义[SMD=-0.94，95%CI（-1.31，-0.57），P＜0.000 01]，见图 3。

2.4.2 BUN

共纳入了13项研究检查BUN水平^{[15-24, 26-28]}，其中试验组患者600例，对照组患者596例。由于使用不同的检查方式，故选用SMD表示。结果显示异质性较高（P=0.000 3，I²=67%）属于中度异质性。经敏感性分析逐一剔除文献后未发现异质性来源，故运用随机效应模型分析。结果显示补肾活血法联合血液透析组改善血BUN方面由于单纯血液透析组[SMD=-0.86，95%CI（-0.98，-0.74），P＜0.000 01]，见图 4。

2.4.3 Ccr

共纳入3项报告Ccr的研究^{[21-22, 27]}，其中试验组患者109例，对照组109例患者。各研究间未见统计学异质性（P=0.41，I²=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组与对照组之间差异有统计学意义[MD=6.06，95%CI（4.35，7.77），P＜0.000 01]，见图 5。

2.4.4 中医证候积分

共纳入3项^{[23, 25, 27]}研究与中医证候积分相关的文献，其中试验组162例患者，对照组162例患者。异质性检验结果（P=0.002，I²=84%），采用随机效应模式进行分析。结果显示，试验组与对照组之间差异有统计学意义[MD=-5.08，95%CI（-6.19，-3.96），P＜0.000 01]，见图 6。敏感性分析剔除葛红娣等^[23]结果后，异质性结果（P=0.48，I²=0%），固定效应模型分析提示试验组与治疗组差异仍有统计学意义（P＜0.000 01）。

2.4.5 有效率

共有7项^{[15, 19, 21, 23, 25-27]}研究报告了临床有效率，共纳入722例患者，各研究间未见统计学异质性（P=0.81，I²=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组有效率优于对照组，差异有统计学意义[OR=3.28，95%CI（2.21，4.87），P＜0.000 1]，见图 7。

2.4.6 不良反应

2项研究记录了不良反应，其中葛红娣等^[23]的研究报告了出现不良反应，但两组发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 发表偏倚

合并指标中只有血Scr与BUN的研究超过10项，故对两项指标采用倒漏斗图法进行发表偏倚分析，通过图 8（左）可知血Scr散点分布不均匀，且部分散点分布于可信区间外，可能存在发表偏倚。进一步通过Egger检验，结果显示P=0.028，95%CI[-18.341 46，-1.225 93]，提示存在发表偏倚（P＜0.05）。因此运用非参数剪补法评估发表偏倚对Meta分析结果的影响，结果显示剪补前后的随机效应模型P值均＜0.05，表明Scr的Meta分析结果稳定，存在发表偏倚但对本研究结果未造成影响。

通过图 8（右）可知BUN散点分布不均匀，且部分散点分布于可信区间外，可能存在发表偏倚。进一步通过Egger检验，结果显示P=0.036，95 %CI[-10.922 06，-0.453 844 54]，提示存在发表偏倚（P＜0.05）。因此运用非参数剪补法评估发表偏倚对Meta分析结果的影响，结果显示剪补前后的随机效应模型P值均＜0.05，表明Scr的Meta分析结果稳定。

2.6 GRADE证据等级

运用GRADEprofiler3.6软件，从偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚5个方面对本研究涉及的5个结局指标进行证据质量评价。其中高、中质量等级0条，低质量证据2条，分别是有效率和Ccr，极低质量证据3条，分别是血Scr、BUN和中医证候积分，见表 2。

3 讨论

CRF是诸多慢性肾脏病的后期表现，根据其临床特征，中医多将其划为“肾劳”“癃闭”“关格”等范畴。《小儿药证直诀》提出“肾主虚，无实也”，反观CRF患者多为长期肾脏疾病所累，久病多虚故多致先天之本亏耗。肾藏先天之精，具有推动人体生长发育的作用，若肾虚失封藏则气化乏源，气虚无力行血故留而为瘀。正如王清任《医林改错》所云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气必停留而为瘀。”可见CFR的基本病机具有本虚标实的特点。随病情发展肾脏替代是疾病治疗的最终结局，而研究已表明无论透析频次多少，本虚标实的疾病特点贯穿疾病始终^[29]，同时透析会诱发诸多并发症，会影响透析效果^[7]。张大宁教授在长期临床治疗基础上提出了“补肾活血法”治疗肾脏疾病，将补肾法与活血法有机结合，并且提出两者相互协调，通过补肾促进活血，应用活血增强补肾的观点^[9]。

本次Meta分析共计纳入14项研究，对补肾活血法治疗后的Scr、BUN、Ccr率、中医证候积分、临床有效率等结局指标进行了评价。研究结果显示，补肾活血法联合血液透析能显著降低Scr、BUN、中医证候积分，提高临床有效率及Ccr。安全性方面，本研究纳入的研究只有1项^[23]报道了不良反应，且试验组与对照组未见统计学差异，说明安全性良好。试验序贯分析显示补肾活血法联合血液透析临床有效率高于单纯血液透析。

根据Cochrane手册进行偏倚风险评估与GRADE证据等级分级结果发现本研究尚存在下述不足：1）纳入研究普遍质量较低，多数研究未提及分配隐藏方法与盲法的实施方案，故不排除实施偏倚和测量偏倚的可能性，影响结果的可靠程度。2）未进行长期的随访，不能对补肾活血法联合血液透析的疗效进行更为客观的评价。3）虽然对多数指标均进行了敏感性分析及发表偏倚校正，但是研究多为小样本RCT，纳入样本量较少，存在病情、地域、治疗方案等偏差的影响。

本研究除上述不足外，尚有许多临床试验设计的问题：长期透析患者会出现营养不良、微炎症状态、继发性甲状旁腺功能亢进等并发症，多数研究在补肾活血中药联合血液透析同时会运用对症的基础治疗，但是治疗用药及药量多数医生会根据自身经验进行调整，而这些差异性会造成研究间的不均衡；肾衰竭患者肾虚血瘀症的判定尚无统一标准，临床医生多根据自身的经验进行判定并运用补肾活血法，可能会造成研究间的偏倚；本研究纳入的多数试验缺乏对不良反应的记录及未进行长期随访。以上多种因素降低了本次Meta分析的可信度，故在今后的相关研究中，应开展多中心、分层、大样本的RCT，注重盲法及分配隐藏的实施，规范入组标准、基础治疗方案，及时记录汇报不良反应并进行长期随访，以提高研究质量，从而更好地评估补肾活血法联合血液透析的临床疗效。