世界人口老龄化速度正在加快，中国已经见证了这种人口趋势；第7次人口普查数据结果显示，60岁及以上人口占比18.7%，65岁及以上人口占比13.5%。预计到了2050年，60岁及以上人口占比将会超过30%^[1]。糖尿病是一组由胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的以高血糖为特征的代谢性疾病，糖尿病常常会并发眼、肾、神经、心脏以及血管的病变。肌肉减少症已被描述为老年人群中的一种新的糖尿病并发症^[2]。肌肉减少症是一种与年龄相关的骨骼肌质量和功能下降的疾病^[3]，会引起机体功能障碍，增加老年人跌倒、失能和死亡风险。老人跌倒将增加社会和家庭的负担，包括医疗和康复的费用。骨骼肌与糖尿病关系非常密切，骨骼肌是机体调节外周组织葡萄糖摄取的主要部位，机体约80%的葡萄糖由骨骼肌利用。2型糖尿病和肌肉减少症之间存在许多双向联系，其中一种情况的存在可能会增加患另一种情况的风险。调查显示，在老年2型糖尿病人群中，肌少症患病率高达28.8%，显著高于一般老年人群(中国社区老年人肌少症患病率估计值男性12.9%，女性11.2%)^[4]。目前西医治疗方法局限，经临床诊疗效果反馈，中药治疗可以明显改善患者乏力、跌倒等情况，提示中医对2型糖尿病合并肌少症有潜在的治疗效果，然而目前中医对该病的认识较为局限，研究相对落后于临床，缺乏规范、公认的辨证标准。辨证是中医诊治疾病的核心，因此本研究拟通过证候辨证素及相关统计学方法研究老年2型糖尿病合并肌少症的证素分布特点。

1 资料与方法 1.1 病例选择 1.1.1 2型糖尿病诊断标准

参照1999年提出的诊断标准^[5]：典型的糖尿病症状(包括饮水增加、饮食增加、小便次数增加和原因不明的体质量减轻)加上任意时刻的血糖≥11.1 mmol/L；或加上早晨空腹血糖≥7.0 mmol/L；或加上口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖水平≥11.1 mmol/L；无糖尿病典型症状者，需改日复查确认静脉血浆葡萄糖。

1.1.2 肌少症诊断标准

参照2014年亚洲肌肉减少症工作组(AWGS)提出的根据亚洲国家研究结果推荐的适合亚洲人群的肌少症诊断标准^[6]：肌量减少具体诊断阈值为四肢骨骼肌指数(ASMI)＜7.0 kg/m²(男性)，ASMI＜5.4 kg/m²(女性)，同时合并肌力减弱(男性＜26.0 kg，女性＜18.0 kg)和(或)步速减慢(小于0.8 m/s)。

1.1.3 ASMI

本研究应用Dual energy X-ray absorptiometry(DXA)双能X线骨密度吸收仪对入选患者四肢骨骼肌肌肉质量进行测定。握力：用握力计(EH-101电子握力计，中国)分别测量双手握力3次，取最大的握力值纳入分析。

1.1.4 纳入标准

1) 符合2型糖尿病诊断标准；2)符合肌少症诊断标准；3)年龄≥65岁；4)具有小学及以上文化程度，有独立认知及一定阅读能力者；5)患者本人自愿接受调查，并签署知情同意书，同意研究人员在保护其隐私的情况下使用资料；6)无其他重大基础疾病。

1.1.5 排除标准

1) 患有精神类疾病者；2)患有呼吸系统疾病、消化系统疾病、肝脏疾病、血液病、肿瘤疾病、甲状腺功能异常、自身免疫疾病等严重疾病者；3)近3个月内发生运动系统疾病处于全身制动状态者；4)由于主观不合作等其他因素而无法完成报告表者；5)尿白蛋白排泄率(UAER)≥150 mg/24 h和(或)估算肾小球滤过率(eGFR)＜60 mL/(min·1.73 m²)；6)糖尿病增殖期视网膜病变者；7)下肢动脉硬化闭塞症。

1.1.6 剔除标准

1) 依从性差，未按规定完成调查者；2)有其他原因无法配合完成调查者；3)资料记录不全者。

1.2 一般资料

纳入2020年6月-2023年3月，在曙光医院门诊和住院治疗的患者，样本量根据多变量分析方法确定：样本量=临床信息采集表项目数量27×(5~10)×(1+10%)=149~297个。此次调研共纳入患者200例，达到样本量要求。本研究通过了上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会伦理审批，批件号：2020-901-110-01。

1.3 研究方法 1.3.1 调查表设计

参考了近15年来相关文献研究和朱教授编著的《证素辨证学》，从中提取整理出2型糖尿病、肌少症四诊信息术语，形成初步的中医辨证证候条目表，经本院3名成人内分泌中西医结合治疗专家(副主任医师以上职称)审核同意，初步制定形成《老年2型糖尿病合并肌少症四诊信息调查表》。随后收集了30例老年2型糖尿病合并肌少症患者进行小样本预调查，经专家组审核及临床初步调查后，对初步调查表反复修改及完善，最终设计完成《老年2型糖尿病合并肌少症四诊信息调查表》。

1.3.2 调查信息采集

采取门诊随访、海报宣传、病房宣教等招募方式，对自愿参加本课题研究的2型糖尿病合并肌少症患者，采取临床横断面研究方法，现场调查并填写病例报告表，收集患者一般情况、中医证候、实验室指标(空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、CRP)。对所有进行采集记录调查表的中医医师进行统一培训；采集记录调查表的中医医师之间具有良好的信度，检查一致性，即随机抽取20%的入组患者，进行2次调查，重测相关性系数为0.843，提示该量表复测信度良好；对于诊断存在争议的病例，在1个月内完成对该病例的探讨，最后由质控组长确定诊断。

1.3.3 证素统计方法

采用“简化计量法”，参照朱文锋教授的《证素辨证学》来判别证素。简化计量方法：首先对有关证素贡献的权值进行逐一登记，然后将各证素的诊断值按轻重程度进行加权，结合诊断阈值(总权值＜14证素不成立，总权值在14~20为Ⅰ级，总权值在21~30为Ⅱ级，总权值＞30为Ⅲ级)，对证素诊断结果进行判别和归类。

1.3.4 统计学方法

对筛选出来的证素进行频率统计，剔除频率小于10%的证素，用系统聚类中R型聚类方法对剩余的证素进行聚类分析，找出各证素之间的关系，从而归纳出证型。不同组间分布差异使用卡方检验或者Fisher确切概率法等检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般情况

纳入200例患者，均为65岁及以上的老年人，基本情况见表 1。

2.2 证素分布规律 2.2.1 病位证素分布

老年2型糖尿病合并肌少症常见病位证素(频率≥5%)依次是：肝、肾、脾、胃、心、肺。见图 1。

2.2.2 病性证素分布

老年2型糖尿病合并肌少症常见病性证素(频率≥5%)依次是：血虚、阴虚、气虚、阳虚、湿、血瘀、痰、气滞、热、阳亢。见图 2。

频率=频数/患者总例数，1例患者可能有多个证素，故证素总频数大于患者总例数。

2.2.3 病位、病性证素组合形式

病位证素组合情况：无病位31.0%，单病位33.5%，双病位17.5%，双病位及以下占比82.0%，三病位及以上占比18.0%，具体分布如图 3。

病性证素组合情况：无病性0.5%，单病性15.0%，双病性28.5%，三病性19.0%，四病性13.0%，四病性及以下占比76.0%，五病性及以上占比24.0%。具体分布情况如图 4。

2.2.4 病位、病性证素组合形式

单证素形式中，血虚出现的频次最多(16次)，两证素组合形式中，阴虚+血虚出现频次最多(9次)，在三证素中出现频次最高的复合证素是肝+阴虚+血虚(7次)，在四证素组合形式中，肝+肾+阴虚+血虚出现频次最多(4次)，在五证素组合形式中，出现频次最多的是肝+肾+阴虚+血虚+气虚(3次)。本研究中所有的证素组合类型中，最常见的6种证素组合形式分别为：血虚(16例)、阴虚+血虚(9例)、肝+阴虚+血虚(7例)、血虚+气虚(5例)、肾+血虚+气虚(4例)、肝+肾+阴虚+血虚(4例)，如图 5。

2.3 证素聚类特点

用系统聚类中R型聚类方法对证素进行聚类分析，取标度12，可聚类为：脾胃痰湿气滞血瘀、肾阳气虚、肝阴虚、血虚4类，血虚见于大部分患者(80.1%)，是该病的核心病机，根据聚类树状图可见血虚与肝、阴虚关系最为密切，故结合聚类分析原理及临床实际，分为3种证型为佳：脾胃痰湿气滞血瘀、肾阳气虚、肝阴血虚。证素聚类树状图见OSID开放科学标识码。

2.4 证型分布

将200例患者按照脾胃痰湿气滞、肾阳气虚、肝阴血虚3种证型进行分类，脾胃痰湿气滞血瘀14人次(7%)、肾阳气虚52人次(26%)、肝阴血虚134人次(67%)，如图 6。

2.5 证素与实验室指标相关性

分别将糖尿病病程、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、C反应蛋白(CRP)、ASMI及握力与证素进行双变量相关性分析，结果显示糖尿病病程与证素肝有正相关性，P＜0.01，r=0.23，糖尿病病程与证素阴虚有正相关性，P＜0.05，r=0.15，糖尿病病程与证素阳亢有正相关性，P＜0.01，r=0.20；空腹血糖与证素心有正相关性，P＜0.05，r=0.18，ASMI与证素心有负相关性，P＜0.05，r=-0.14，ASMI与证素痰有负相关性，P＜0.05，r=-0.16。其余无相关性(见表 2)。

3 讨论

本次研究中观察到老年2型糖尿病合并肌少症患者男性多于女性，男女性别比约为5:2，考虑纳入患者是在糖尿病患者范围中进行的，就糖尿病而言，无明显性别差异，但因“肌量减少具体诊断阈值为ASMI＜7.0 kg/m²(男性)，ASMI＜5.4 kg/m²(女性)”这一肌少症诊断标准，在临床纳入的患者男性数量比女性多，这与既往相关研究一致，如：2014年1项包含3 544例中国人的横断面研究显示70岁及以上女性肌肉减少症患病率为4.8%，男性为13.2%^[7]；AWGS 2019年报告中亚洲老年人群肌少症的患病率男性高于女性^[8]。研究发现随着年龄的增长，男性的肌肉质量比女性下降得更大^[7]。结合医学知识及文献报道，推测可能与雄激素随着年龄的增长而下降有关^[9]。肌肉减少症与激素(睾酮和生长激素)的变化以及由于这些原因参与肌肉代谢的炎性细胞因子的变化同时发生。在男性中，血清睾酮水平随年龄增长每年下降2%~3%，睾酮是维持男性骨骼肌质量和力量的重要激素，肌肉组织中有许多雄激素受体，睾酮直接与肌核和卫星细胞中表达的雄激素受体相互作用^[10-11]，后者是建立肥大肌纤维的主要来源。睾酮通过增加肌肉细胞中的蛋白质合成和抑制蛋白质降解，然后促进有丝分裂活性和卫星细胞的分化，对肌发生和肌肉肥大具有潜在作用^[11-12]。与同龄健康人相比，接受雄激素剥脱疗法的前列腺癌患者的肌肉质量降低3.0%~6.0%，肌肉力量降低15%~17%^[13-14]。这些发现表明，睾丸激素随着年龄的增长而下降是老年男性肌肉流失的诱因。纳入的200例老年2型糖尿病合并肌少症患者年龄均为65岁及以上，大部分老年2型糖尿病合并肌少症患者(约67.5%)BMI属于正常范围，其次为超重者(约23.5%)、偏瘦(7.0%)及肥胖(2.0%)。结合课题组既往研究结果，BMI与ASMI呈正相关，BMI是2型糖尿病合并肌少症的保护性因素，本研究中大部分老年2型糖尿病合并肌少症患者BMI仍属于正常范围，提示BMI在肌少症中的切点在24 kg/m²左右，既往相关研究显示，BMI < 25.0 kg/m²会增加肌少症发病概率^[15]，研究结果与本研究结果相似。其原因可能与老年糖尿病患者的蛋白质营养摄入不足、躯体和四肢的肌肉含量减少有关。

对病位证素组合情况进行统计发现，老年2型糖尿病合并肌少症患者病位证素组合以单病位(33.5%)最多，无病位(31.0%)次之，后面是双病位(17.5%)，三病位及以上分布较少(18.0%)，单病位分布主要以肝(25例，12.5%)、肾(26例，13.0%)为主，其次是胃、心、脾，可见老年2型糖尿病合并肌少症患者以无病位及单病位为主，较少出现多病位的情况，单病位中又以肝、肾为主。对病性证素组合情况进行统计发现，老年2型糖尿病合并肌少症患者病性证素组合以双病性(28.5%)最多，三病性(19.0%)次之，后面是单病性(15.0%)，四病性及以上分布较少(37.5%)，双病性分布主要以血虚+阴虚(25例，12.5%)，血虚+气虚(11例，5.5%)为主，可见老年2型糖尿病合并肌少症患者病性分布以双病性为主，双病性以血虚+阴虚、血虚+气虚为主，病性以虚证为主。对证素组合情况进行统计发现，出现频次最多的分别是血虚、血虚+阴虚、血虚+阴虚+肝、血虚+阴虚+肝+肾、血虚+阴虚+肝+肾、肝+肾+阴虚+血虚+气虚。从单病性到多病性统计发现，血虚贯穿始终。

对病位证素的分布进行统计，老年2型糖尿病合并肌少症患者病位证素前3位为：肝89例(占44.5%)，肾82例(占41.0%)，脾36例(占18.0%)。肝、肾、脾作为老年2型糖尿病合并肌少症的主要病位证素，其一可能与研究人群是老年人群有关，本研究人群为65岁以上老年人，《灵枢·天年》中有“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄，胆汁始灭减，目始不明”的论述，明确提出了五十岁，肝气始衰；《素问·上古天真论》曰“丈夫八岁，肾气实，发长齿更。二八，肾气盛……三八，肾气平均……四八，筋骨隆盛，肌肉满壮；五八，肾气衰，发坠齿槁……八八，天癸竭，精少，肾藏衰，形体皆极，则齿发去”。这段话强调了人体的生命过程是随着肾气旺盛而成长，随着肾气的衰弱而衰老。《素问·上古天真论篇》曰“女子……五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕”，阳明为多气多血之经，“阳明脉衰”即脾胃虚衰，说明病位脾与年老有关。有学者认为人体衰老是由多种因素综合作用的结果，在这一渐进的生理病理过程中，五脏无先后，但以肾虚渐亏为其核心及根本原因，肝之虚实为其启动因子，脾胃虚弱为促进衰老的重要环节^[16]。其二与消渴病病机有关，《灵枢·本脏》说“肝脆则善病消瘅易伤”，清代著名医家黄昆载提出“消渴者，足厥阴之病也”，认为消渴病的病机与肝有关。赵献可认为消渴的发生与肾有关，“盖因命门火衰，不能蒸腐水谷，水谷之气，不能熏蒸，上润于肺，如釜底无薪，锅盖干燥，故渴”。大量古籍认为消渴病与脾相关，《素问·奇病论》言：“此五气之溢也，名曰脾瘅。夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘也；此肥美之所发也；此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”脾为后天之本，气血生化之源，脾虚则运化失职，津液不能上承引水以自救，故出现口渴多饮。脾虚则其气不升反而下陷，使水谷精微随小便而排出体外，故糖尿病患者多出现尿多浑浊而味甘。其三与肌少症有关，“肝主筋”，可见肝是通过调节和控制筋的舒缩来支配人体躯干、四肢的屈伸运动的。“肾主骨”，肾中精气可助脾之运化，脾气散精，又可滋养肾中精气，使人体骨骼肌肉强健有力，反之“骨不濡，则肉不能着也；骨肉不相亲，则肉软却”。“脾主肉”，《四圣心源》言“肌肉者，脾土之所生也，脾气盛则肌肉丰满而充实”。肌肉的正常生理功能维持与脾密切相关。综上，老年2型糖尿病合并肌少症患者病位侧重于肝、肾，与脾密切相关，可能是因为研究人群是老年患者，故而病位证素多分布在肝、肾，病位证素脾分布相对较少。

通过对病性证素的分布进行统计，得到老年2型糖尿病合并肌少症患者病性证素从高到低排序依次是血虚161例(80.1%)、阴虚128例(64.0%)、气虚97例(48.5%)、阳虚87例(43.5%)、湿58例(29.0%)、血瘀41例(20.5%)、痰33例(16.5%)、气滞28例(14.0%)、热19例(9.5%)、阳亢10例(5.0%)，可知老年2型糖尿病合并肌少症患者病性证素虚证多见，以血虚为主。虚证是病理学概念，衰老是生理学概念。但两者的本质是一致的，均指生物体生命机能之减退，因此虚证是病理性衰老，而衰老则是生理性虚证。中医的虚证与五脏及其阴阳气血相关。随着年龄增长，真元不足，脏腑日虚，阴阳气血皆衰，“虚”成为老年人常见的病理生理状态^[17]。关于消渴病的病机，目前主要认为是阴虚为本，燥热为标，随着疾病进展，逐步发展为阴阳两虚。肌少症在中医文献尚无对应病名，结合该症乏力、步履缓慢等临床表现，可归属于中医虚证范畴，《素问·五脏生成篇》云：“目受血而能视，足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能摄。”^[18]现代有学者指出，肝主筋，代表肝脏是人体力量之源，肝藏血，于体合筋，肾藏精，肝肾同源，精血同源。筋之机，赖精血之濡养，筋得其养，则运动柔韧有力；若精血不足，筋失其养，则运动机能下降，容易疲劳，甚至出现四肢麻木、手脚酸软等症状。《诸病源候论·虚劳筋挛候》云“肝藏血而候筋。虚劳损血，不能荣养于筋，致使筋气极虚”。

对证素聚类可以归类3种证型：肝阴血虚(67.0%)、肾阳气虚(26.0%)、脾胃痰湿气滞血瘀(7.0%)。其中以肝阴血虚证型为主。

相关性研究结果显示，糖尿病病程与肝、阴虚、阳亢呈正相关性，说明随着糖尿病病程的增加，患者逐渐出现肝、阴虚、阳亢的症状，符合糖尿病阴虚为本，燥热为标的病机，同时也与老年人自身的生理特点相关，《素问·阴阳应象大论》曰：“年四十而阴气自半也，气居衰矣。”40岁后渐显气阴(血)两虚或阴虚阳亢或阳虚，阴液亏少，机体失于濡养，而见肝阴虚、肾阴虚等虚证^[19]。1项纳入168篇文献包含43 948例老年人的常见证候分布特征研究显示，在出现的156种中医证候中，频数排列第一的为阴虚阳亢证5 468次(10.05%)^[20]。空腹血糖与证素心有正相关性，病位证素“心”，主要指心脏及其主血脉功能失常、舌体病变等所表现的证候。大量研究发现空腹血糖受损是心血管疾病的独立危险因素^[21-22]，中医学“脉”在解剖形态上与西医学心血管具有同一性，经脉相当于人体的大血管，是营运气血的主干道。富含高浓度血糖的浊邪弥漫于经脉脉道之中，日久对经脉壁产生浸淫和侵蚀，对经脉壁造成损害作用^[23]。ASMI是反应肌肉含量的指标，ASMI与证素心表现出负相关性，考虑心肌是由心肌细胞构成的一种肌肉组织，心肌细胞与骨骼肌的结构基本相似，随着ASMI的增加即肌肉的增加与病位证素心的症状减少有关，据《灵枢·本藏》说：“视其外应，以知其内脏。”可推测肌肉的增加与“心”的功能改善有关。ASMI与证素痰表现负相关，可理解为肌肉含量增加与痰的生成减少有关。根据“脾主肌肉”理论，肌肉含量增加说明“脾”功能良好，脾运正常；反之，脾运失常导致水谷、水液在体内停聚生痰。握力与湿表现负相关，基于“脾主肌肉”理论，脾运良好则肌肉丰健，力量强大，同时水谷精微得以运化，较少聚而成“湿”。

综上所述，老年2型糖尿病合并肌少症病位主要为肝、肾、脾，病性以血虚、阴虚、气虚、阳虚为主。由此可知，老年2型糖尿病合并肌少症患者，病位侧重于肝、肾，与脾密切相关，病性侧重于血虚，与阴虚、气虚、阳虚密切相关。老年2型糖尿病合并肌少症证型分为3类：肝阴血虚、肾阳气虚、脾胃痰湿气滞血瘀。提示临证需注意老年人特点，辨证病位以肝、肾、脾为先，治疗以补虚为主，尤其是补血，但临床诊治仍需根据疾病特点，因人而异，辨证施治。