2024, Vol. 41文章信息
- 宁晓梅, 刘维, 赵宇兴, 等.
- NING Xiaomei, LIU Wei, ZHAO Yuxing, et al.
- 中医药治疗气阴两虚型干燥综合征临床疗效及安全性的系统评价
- The clinical efficacy and safety of traditional Chinese medicine in treating Sjögren's syndrome with dual deficiency of qi and yin: a systematic review
- 天津中医药, 2024, 41(10): 1262-1271
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2024, 41(10): 1262-1271
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2024.10.08
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文章历史
- 收稿日期: 2024-05-26
2. 国家中医针灸临床医学研究中心, 天津 300381
干燥综合征(SS)是以全身外分泌腺体受累为主，同时可引起多系统损害的一种自身免疫性疾病。表现干燥、疼痛和疲劳[1-2]。30%~50%的患者会出现系统性疾病，如呼吸、血液、泌尿、消化、神经等多系统受累，从而伴发肺间质病变、白细胞减少、肾结石、萎缩性胃炎、血管炎等并发症。外分泌腺T细胞介导的慢性炎症以及体内针对核糖核蛋白颗粒SSA/Ro和SSB/La的自身抗体，是其主要发病机制[3]。目前治疗主要依赖对腺体症状和系统性并发症的评估：腺体症状通常采用对症治疗，用药包括泪液和唾液替代品、止痛剂和唾液刺激剂等；系统性并发症则采用免疫抑制剂、抗风湿药物(DMARDs)、糖皮质激素、生物制剂等[1, 4]。但指南目前没有使用DMARDs或生物制剂治疗全身症状的有力支持，上述药物对外分泌腺的干燥症状无法完全缓解，且存在诸多不良反应[5-7]。中医药的干预能在延缓外分泌腺损伤、系统性损害等方面发挥疗效，因此医患双方都倾向于中医药治疗[8]。中医学认为SS的病机包括虚实两个方面，中医证候分布规律以气阴两虚和瘀血内阻为主[9-10]。本研究运用Meta分析系统评价中医药治疗气阴两虚型SS疗效，以期为临床应用提供循证依据。
1 资料与方法 1.1 文献检索策略采用“主题词+自由词”的方式，检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(Wanfang)、PubMed数据库，从建库至2023年11月26日的相关文献。中文检索词：“中医药”“中医”“中药”“干燥综合征”“干燥综合症”“燥痹”“随机对照试验”“随机对照研究”等。英文检索词：“traditional Chinese medicine”“Medicine Chinese”“herb”“Sjogren’s Syndrome”“Sicca Syndrome”“Syndrome，Sjogren’s” “Syndrome，Sicca”“randomized controlled trial” “Randomized” “RCT”等。
1.2 纳入标准1) 研究类型：随机对照试验，语言限为中、英文。2)研究对象：临床诊断为原发性SS的患者，文献中明确提及中医气阴两虚证型或所描述症状符合气阴两虚证，不限年龄、性别及种族。3)干预措施：观察组纳入中医药(包含：中药汤剂、颗粒剂、贴敷等)单独使用或者联合西医常规治疗，对照组纳入西医对症治疗。4)结局指标：临床有效率(参照《中药新药临床研究指导原则》制定)、中医证候积分、Schirmer试验、静态唾液流率、免疫球蛋白G(IgG)、血沉(ESR)、干燥综合征患者自我报告指数(ESSPRI)、安全性指标(不良反应发生率)。
1.3 排除标准1) 非SS。2)重复发表的文献。3)经验总结、理论探讨及医案。4)Meta分析、数据挖掘、综述、机制研究。5)会议论文、学位论文、动物实验、护理相关研究及回顾性研究。6)在纳入标准中未提及气阴两虚证型或所描述症状不符合气阴两虚证。7)非RCT试验、干预措施不符的研究。
1.4 资料提取与分析确立纳排标准后，由2名研究者独立进行文献检索与筛选、数据提取与核对，对筛选结果不同的文献加入第3名研究者进行评价。提取文献数据并制定文献信息表，内容包括：第一作者、发表年份、随机方法、患者年龄、病程、样本量、性别、干预措施、疗程及结局指标。
1.5 纳入研究的偏倚风险评价根据Cochrane条目对纳入RCT进行偏倚风险评估：1)随机；2)分配隐藏；3)双盲法；4)对结局评估者实施盲法；5)有无病例脱落；6)选择偏倚；7)其他偏倚。并将结果可视化。
1.6 统计学方法采用Review Manager5.4.1软件统计分析。连续型变量的计量单位或测量方法相同时使用加权均数差(WMD)，不同时采用标准化均数差(SMD)为效应指标，二分类变量效应指标为相对危险度(RR)，各效应量均给出其点估计值和95%置信区间。根据所研究的异质性选择效应模型：异质性较小(P＞0.1，I2＜50%)时，运用固定效应模型；异质性较大(P＜0.1，I2＞50%)时，采用随机效应模型，并进行敏感性分析(逐篇排除法)，寻找异质性来源，并进行亚组分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义，采用偏倚风险图评估发表偏倚。
2 结果 2.1 检索结果共检索出相关文献587篇，按照纳入排出标准最终纳入17篇[11-27]，流程及结果见图 1。
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| 图 1 文献筛选流程图 Fig. 1 Flow chart of literature screening |
共纳入17篇文献[11-27]，总病例数1 282例，观察组686例，对照组596例，基本特征见表 1。
应用Cochrane风险评价表评估结果：11篇文献详述了随机序列产生方法为低风险，1篇采用就诊序号随机分组评为高风险；1项RCT采用分配隐藏评为低风险；2项RCT具体描述实验过程的双盲处理评为低风险；15项RCT无病例脱落评为低风险，2项RCT出现病例脱落评为高风险；12篇文献完整报道了观察指标评为低风险，3项研究结局指标报道不完整评为高风险；所有文献均未提及对结局评估者实施盲法及其他偏倚风险评为未知风险。依据评价标准对所有文献进行评分，结果显示2篇高质量文献，其他均为低质量文献。见图 2。
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| 图 2 偏倚风险评估 Fig. 2 Risk of bias assessment |
共纳入7项[11, 13, 16, 17, 20, 23, 24]RCT，492例患者，且此7项研究对照组均为免疫抑制剂口服治疗。合并所有效应量并进行分析，提示异质性较小(P=0.71，I2=0%)，应用固定效应模型分析：[RR=1.40，95%CI(1.25，1.57)，P＜0.000 01]，提示中医药或者中医药联合免疫抑制剂优于单纯免疫抑制剂治疗，差异具有统计学意义。对纳入文献进行偏倚分析：以竖直虚线为中心分布对称，不存在偏倚，见图 3、4。
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| 图 3 临床有效率Meta分析 Fig. 3 Meta-analysis of clinical response rate |
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| 图 4 纳入研究偏倚分析 Fig. 4 Included study bias analysis |
共纳入4项[13, 15, 20, 27]RCT、237例患者，合并所有计量资料进行分析：提示异质性显著(P＜0.000 01，I2=91%)，进行敏感性分析发现，各研究中医证候积分表中的计分项目及标准存在较大差异，因此无法对计分结果进行Meta分析，故对此结果进行描述性分析，见表 2。
共纳入10项[11, 13-18, 23, 25, 27]RCT、701例患者，分析结果显示：异质性偏高(P=0.0001，I2=73%)，故选用随机效应模型：[SMD=0.57，95%CI(0.27，0.88)，P=0.000 2]，差异有统计学意义，偏倚分析图形对称，无发表偏倚，见图 5、6。
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| 图 5 Schirmer试验Meta分析 Fig. 5 Meta-analysis of Schirmer test |
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| 图 6 纳入研究偏倚分析 Fig. 6 Included study bias analysis |
采用逐篇排除法进行敏感性分析，未发现明显异质性来源，根据纳入文献内容推测可能与对照组干预措施相关。为进一步确定异质性来源，按对照组干预措施分为免疫抑制剂组、激素组、免疫抑制剂联合激素组，并进行亚组分析。结果显示：在改善泪液方面，中医药治疗与单纯激素治疗疗效相当；中医药联合免疫抑制剂优于单纯免疫抑制剂治疗；中医药联合免疫抑制剂和激素优于免疫抑制剂和激素治疗，见图 5、表 3。
共纳入8项[13-18, 20, 22]RCT、509例患者，测量唾液流率的方式或单位不同故选用SMD，异质性偏高(P＜0.000 1，I2=80%)，应用随机效应模型进行分析：[SMD=0.77，95%CI(0.35，1.19)，P=0.000 3]，差异有统计学意义，敏感性分析未发现异质性来源。偏倚分析结果图分布不对称，提示存在发表偏倚，见图 7、8。
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| 图 7 静态唾液流率Meta分析 Fig. 7 Meta-analysis of static salivary flow rate |
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| 图 8 纳入研究偏倚分析 Fig. 8 Included study bias analysis |
由于异质性偏高，按对照组干预措施分组并进行亚组分析。结果显示：在改善静态唾液流率方面，中医药联合激素优于单纯激素治疗；中医药或中医药联合免疫抑制剂优于单纯免疫抑制剂治疗；中医药联合免疫抑制剂和激素优于免疫抑制剂和激素治疗，见图 7、表 3。
2.4.5 IgG共13项[11-14, 16, 18-21, 23-26]研究统计IgG结果，纳入患者1 103例，合并分析计量资料提示异质性差异大(P＜0.000 1，I2=73%)，故选用随机效应模型：[MD=-1.57，95%CI(-2.41，-0.73)，P=0.000 3]，差异有统计学意义，敏感性分析未发现明显异质性来源。偏倚分析图中呈中心对称分布，提示无发表偏倚，见图 9、10。
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| 图 9 IgG Meta分析 Fig. 9 Meta-analysis of IgG |
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| 图 10 纳入研究偏倚分析 Fig. 10 Included study bias analysis |
按对照组干预措施分组并分析，结果显示：在改善IgG方面，单纯中医药治疗与激素治疗疗效相当；中医药或中医药联合免疫抑制剂优于单纯免疫抑制剂治疗；中医药联合免疫抑制剂和激素优于单纯免疫抑制剂联合激素治疗，见图 9、表 3。
2.4.6 ESR共纳入13项[11, 14, 16-26]RCT、1 007例患者，合并分析结果异质性显著(P＜0.000 01，I2=94%)，故采用随机效应模型：[MD=-6.19，95%CI(-9.46，-2.92)，P=0.000 2]，差异有统计学意义，敏感性分析未发现异质性来源。偏倚分析图分布不对称，提示存在发表偏倚，见图 11、12。
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| 图 11 ESR Meta分析 Fig. 11 ESR Meta-analysis |
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| 图 12 纳入研究偏倚分析 Fig. 12 Included study bias analysis |
为进一步确定异质性来源，分为激素、免疫抑制剂、免疫抑制剂联合激素组，并进行亚组分析，结果显示：在改善ESR方面，中医药或中医药联合激素优于单纯激素治疗；中医药或中医药联合免疫抑制剂优于单纯免疫抑制剂治疗；中医药联合免疫抑制剂和激素优于免疫抑制剂和激素治疗，见图 11、表 3。
2.4.7 ESSPRI共纳入3项[14-15, 18]RCT、207例患者，分析结果示异质性弱(P=0.21，I2=35%)，故采用固定效应模型进行分析：[MD=-1.61，95%CI(-1.87，-1.36)，P＜0.000 01]，结果显示中医药治疗气阴两虚型SS的ESSPRI评分优于常规西药治疗，差异有统计学意义，结果见图 13。
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| 图 13 ESSPRI Meta分析 Fig. 13 ESSPRI Meta-analysis |
共纳入10项[11-13, 15-16, 18, 22-25]RCT、692例患者。分析结果示异质性弱(P=0.50，I2=0%)，采用固定效应模型：[RR=0.54，95%CI(0.29，1.02)，P=0.06]，差异无统计学意义，提示中医药与西药治疗安全性相当。偏倚分析示：以竖直虚线为中心分布不对称，存在发表偏倚，见图 14、15。
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| 图 14 不良反应发生率Meta分析 Fig. 14 Incidence of adverse reactions Meta-analysis |
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| 图 15 纳入研究偏倚分析 Fig. 15 Included study bias analysis |
其中观察组共12例不良反应：8例胃肠道反应、2例皮疹、1例感冒、1例视物模糊；对照组共21例不良反应：4例胃肠道反应、4例皮肤损害、1例胰腺炎、6例肝功异常、1例血糖升高、1例向心性肥胖、1例肺部感染、2例视物模糊、1例头痛。因此在临床中应避免使用刺激胃肠的药物或联合应用保护胃肠的药物，在使用激素和免疫抑制剂时应定期检测肝功能。
3 讨论 3.1 发病机制SS是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是外分泌腺的慢性炎症以及体内存在抗SSA/Ro和SSB/La的自身抗体[28]，表现为外分泌腺腺泡和(或)导管损伤或功能下降。目前研究发现：腺泡分泌功能下降原因有两种，一是机体产生抗M3受体的抗体使腺泡分泌不足，二是腺泡上的水分子通路蛋白错位从而导致分泌下降[29]；病毒等因素使外分泌腺导管受损释放SSA、SSB抗原，激活B细胞产生抗SSA抗体、抗SSB抗体。Ⅰ型，Ⅱ型和(可能)Ⅲ型干扰素或环境因素激活外分泌腺导管上皮细胞释放趋化因子(BAFF)，刺激F4+B细胞表达CD11c，CD11c黏附在导管上皮细胞使其进一步分泌趋化因子，激活B细胞释放Ⅰ型干扰素，侵犯浆细胞产生抗SSA、SSB抗体形成免疫复合物，维持和延续免疫反应[4, 29]。
3.2 研究意义古医籍中无本病确切病名，相关记载散见于“燥证”“痹证”“虚劳”“肺痿”等内容中。国医大师路志正总结其核心病机和临床表现，将本病命名为“燥痹”[30]，获得中医界广泛认可。气阴两虚是PSS的重要证型[31]，《景岳全书》中对燥邪为病连及气阴进行了经典阐释：“盖燥胜则阴虚，阴虚则血少，所以或为牵引，或为拘急……营气不足……当以养营补阴为主。”按照中医方证相应说[32]，中医治病的优势在于辨证论治。方证相应，以证定方，才能充分发挥方药的疗效。既往发表的Mata分析缺乏对中医药治疗SS某一证型的研究，且纳入研究偏少，故本研究对SS的中医证型进行了限定，且纳入17篇RCT研究，从而获得较好的外在真实性。为临床应用中医药治疗本病提供循证依据。
3.3 研究结果分析17项研究均显示，中医药能改善气阴两虚型SS患者的临床症状，合并效应量f分析示中医药高于或与单纯西药的疗效相当，即中医药在总体疗效方面优于单纯西药治疗，且中医药单用或联合用药均未增加不良反应发生率。通过亚组分析发现中医药与激素对于泪液分泌和IgG的改善疗效相当，提示中医药在改善泪液分泌和IgG方面，可替代激素治疗；中医药单用或联合激素对于ESR的改善优于单纯激素治疗；中医药单用或联合用药对于唾液分泌、IgG、ESR 3个方面的改善，均优于单纯免疫抑制剂治疗；中医药联合免疫抑制剂对于泪液分泌的改善优于单纯免疫抑制剂治疗。但是在泪液分泌、唾液分泌及ESR 3个方面，中医药联合免疫抑制剂和激素与免疫抑制剂和激素的疗效比较均仅涉及1项研究，且仅1项研究报道中医药联合激素与单纯激素治疗对于静态唾液流率的疗效比较，因涉及研究较少可能导致分析结果真实性受影响。在改善IgG方面，中医药联合免疫抑制剂和激素与免疫抑制剂联合激素治疗比较，统计结果异质性偏大；在改善ESR方面，中医药或中医药联合激素与激素治疗比较的统计结果异质性偏大，分别进行敏感性分析，未发现异质性来源，结果较稳定，推测与患者年龄、病程、治疗周期等临床异质性相关。另外，中医药或中医药联合常规西医疗法并未增加不良反应发生率，说明中医药的安全性较高。
3.4 临床价值SS为中医优势病种[8]。中医治疗SS方式多样：中药内服、外敷、针刺和针刀、含漱液、雾化、熏眼等[8]。辨证论治是中医最重要的诊疗思维，本研究对中医药治疗SS气阴两虚证型进行系统评价，更加突出中医治病特点及优势。根据研究结果显示：对于气阴两虚型SS患者，中医药单用或联合西药治疗，在改善临床有效率、泪液分泌、唾液分泌、IgG、ESR、ESSPRI 6个方面均优于常规西药治疗，这表明中医药早期干预可延缓疾病发生和进展[33]，中医药联合常规西药治疗可有效改善口干、眼干等腺体受累及免疫球蛋白升高等全身症状，且安全性高。
3.5 不足与展望通过本研究发现目前有关中医药治疗SS的RCT研究尚存在诸多不足，如诊断标准不统一，缺少辨证分型，临床有效率及中医证候积分评判标准存在差异，分配隐藏、盲法处理、随机序列产生方法描述不详等。受文献质量影响，本Meta分析存在局限性，今后需开展更多高质量、多中心、大样本的随机对照试验加以验证与补充。此外本研究纳入的17项随机对照试验中对中药熏蒸、雾化等多种治疗措施应用偏少，已有文献提供证据中药熏蒸、雾化可明显缓解患者干燥症状[34-35]。临床治疗应积极采用多种治疗方式以达疗效，充分发挥中医诊疗特色及优势。
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