糖尿病眼病是由糖尿病患者慢性高血糖引起的视网膜毛细血管损害，包括糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、视神经病变、白内障或眼肌功能障碍等多种眼部并发症^[1-5]。根据2021年国际糖尿病联盟(IDF)统计，目前全球20~79岁人群中有糖尿病患者5.37亿，预计2045年将增长至7.83亿。中国糖尿病患者数量超过1.4亿，是全球糖尿病患者人数最多的国家^[6]。糖尿病眼病的防治刻不容缓，糖尿病患者中糖尿病性视网膜病变患病率为34.6%，严重威胁视力的增生型糖尿病视网膜病变患病率为6.96%，影响中心视力的糖尿病黄斑水肿患病率为6.81%^[7]。糖尿病诊断确立后，就应及时进行眼部检查。控制血糖是治疗糖尿病的基础措施，中医药防治糖眼疾病历史悠久，糖尿病患病人群除了定期进行眼科检查与治疗外，尽早进行中医药治疗可以延缓眼部并发症的发生^[5]。

中医认为糖尿病眼病属消渴病眼病范畴，目为肝窍，肝肾同源，肝肾久虚，目络不畅，则出现视瞻昏渺、眼底出血，甚则出现失明等眼底微血管并发症的情况。“视瞻昏渺”“暴盲”“青盲”“眼底血症”“雀目”“圆翳内障”“消渴内障”“绿风内障”等均属于消渴病眼病^[8-11]。本研究通过对已发表的中成药治疗糖尿病眼病随机对照试验(RCT)基本特征和方法学质量进行综合评价及分析，评估研究的科学性、规范性、有效性，以期为临床研究提供证据支撑、为糖尿病眼病指南制定提供参考^[12-14]。

1 资料与方法 1.1 资料来源

文献来源于中医药循证研究证据库系统(EVDS)下的智能化中成药临床证据数据库(AICED-CPM)，和补充检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(Wanfang)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane Library数据库。中文检索词包括“糖尿病”“糖尿病性视网膜病变”“糖尿病性黄斑水肿”“糖尿病性白内障”“糖尿病性视神经病变”“青光眼”“中成药”“随机对照”等。英文检索词包括“Diabetes Mellitus” “Diabetic retinopathy” “Diabetic macular edema” “Diabetic optic neuropathy” “neovascular glaucoma” “traditional Chinese medicine” “Chinese patent medicine” “Randomized Controlled Trial”等。检索时间为建库至2022年12月。

以知网为例，检索式如下：(TKA=‘糖尿病’ OR TKA=‘糖尿病性视网膜病变’ OR TKA=‘糖尿病性黄斑水肿’ OR TKA=‘糖尿病性白内障’ OR TKA=‘糖尿病性视神经病变’ OR TKA=‘青光眼’)AND(FT=‘随机’)，限定文献类型为中医药、中药学、中西医结合。检索时间为建库至2022年12月。

1.2 纳入标准

研究类型：RCT。研究对象：确诊糖尿病眼病的患者，不限具体类型。干预/对照措施：中成药vs.其他干预、中成药+其他干预vs.其他干预等。其他干预包括西药、常规治疗、激光治疗、安慰剂、空白对照、其他治疗等。每组干预措施比较中“其他干预”须保持一致。结局指标：不作限定。

1.3 文献筛选与资料提取

基于AICED-CPM收录的目标文献，由系统导出结构化数据并进行人工梳理。补充检索获取的文献由研究者独立阅读，依照先前制定的纳入、排除标准进行文献筛选，如果遇到分歧需要与第3名研究者讨论解决。以PICOS的5个方面为原则，运用Note express文献管理器对补充检索的文献进行查重及筛选。

1.4 纳入文献质量评价

根据Cochrane推荐的偏倚风险评估工具(ROB)^[15]评估文献的方法学质量，包括7个方面：随机方法、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚，并且依据低风险、不清楚、高风险3级标准对文献进行风险评估。同时运用随机对照试验报告规范^[16](CONSORT)评估文献质量，CONSORT声明是为了提高随机对照试验的透明度和质量的指南，优化RCT试验的实施，提高RCT的报告质量，共包括37个条目。

1.5 数据分析

通过结构化Excel表做数据分析，运用例数(百分比)的形式描述数据特征，使用饼图、条形堆积图等呈现数据分布状态，并进行描述性分析。

2 结果 2.1 发表年份

根据《内科学》第九版和《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2022年)-基于循证医学修订》^[17-18]的诊断标准，纳入中成药治疗糖尿病眼病RCT共417篇。研究发表始于1998年1篇(0.24%)，2000-2010年发文量77篇(18.48%)，2011-2020年发文量307篇(73.60%)，2021-2022年发文量32篇(7.68%)，见表 1。由此可见，纳入的417篇研究的发表集中在近10年，以2017年发表数量最多51篇(12.23%)，位居首位。

2.2 发文地区

纳入的417篇RCT涉及31个省份。其中发文量排名前10为河南75篇(17.99%)，广东48篇(11.51%)，河北30篇(7.19%)，辽宁25篇(6.00%)，黑龙江、山东、浙江均为21篇(5.04%)，江苏19篇(4.56%)、陕西、四川均为17篇(4.08%)，见表 2。

2.3 疾病概况

糖尿病眼病RCT 417篇，其中以糖尿病性视网膜病变的RCT数量最多，347篇(83.21%)。糖尿病动眼神经麻痹、糖尿病性高眼压、糖尿病性视网膜病变出血的RCT数量最少，均为1篇(0.24%)。合并症中糖尿病性视网膜合并眼底出血10篇(2.40%)，糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿8篇(1.92%)，糖尿病性视网膜病变合并白内障4篇(0.96%)，糖尿病性白内障合并黄斑水肿3篇(0.72%)，糖尿病性视网膜病变合并高血压1篇(0.24%)，见图 1。

2.3.1 疾病分型

进行分型的RCT有370篇(88.73%)其中包括糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视神经病变、糖尿病性视网膜病变合并白内障。未分型RCT有47篇(11.27%)，见图 2A。根据《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2022年)-基于循证医学修订》^[19]进行分型分析，糖尿病性视网膜病变分为非增殖期(包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)，增殖期(包括Ⅳ期、Ⅴ期)。阅读原文，纳入标准中未明确疾病分型的原始文献视为分型不明确。糖尿病性视网膜病变属于非增殖期有186篇(53.60%)，增殖期10篇(2.88%)，151篇(43.52%)为分型不明确，见图 2B。糖尿病性黄斑水肿分为局灶性黄斑水肿，弥漫性黄斑水肿，未说明疾病分型的文献视为分型不明确。其中局灶性黄斑水肿2篇(14.29%)，弥漫性黄斑水肿1篇(7.14%)，分型不明确有11篇(78.57%)，见图 2C。糖尿病性视神经病变前部缺血1篇(20.00%)，4篇(80.00%)分型不明确，见图 2D。糖尿病性视网膜病变合并白内障分非增殖期合并白内障1篇(25.00%)，增殖期合并白内障2篇(50.00%)，分型不明确1篇(25.00%)，见图 2E。

2.3.2 样本量

经统计，纳入的417篇RCT中，样本量＜100例的RCT 292篇(70.02%)，100~199例RCT 103篇(24.70%)，200~399例RCT 21篇(5.04%)，样本量≥400例RCT仅有1篇(420例，0.24%)。

2.4 干预/对照措施 2.4.1 药品种类

417篇RCT中，共涉及96种中成药，其中口服中成药62种，占64.58%，中药注射液32种(33.34%)，外用中成药2种(2.08%)，见表 2。其中RCT数量排名前10的中成药包括复方血栓通胶囊/片、芪明颗粒、复方丹参滴丸/片、和血明目片、复方樟柳碱注射液、葛根素注射液、银杏达莫注射液、复方丹参注射液、川芎嗪注射液、丹参注射液。口服中成药以复方血栓通胶囊/片涉及研究量最多(93篇)，复方樟柳碱注射液(26篇)是中药注射剂的研究热点。样本量≥200例的22篇RCT(5.28%)中，涉及芪明颗粒、复方血栓通胶囊/片、和血明目片等10种中成药。以芪明颗粒为代表的文献最多，共有6篇；样本总数为1 598例。样本量大于200例的RCT涉及的中成药种类、试验数量和样本总数，如表 3、4所示。

2.4.2 干预/对照设置

纳入的417篇RCT中，双臂研究413篇(99.04%)，三臂研究4篇(0.96%)。共有45种干预/对照措施被纳入研究范围。在这些研究中，中成药+西药vs.西药的RCT最多，共122篇，占29.26%；中成药+常规治疗vs.常规治疗58篇(13.91%)；中成药+激光治疗vs.激光治疗53篇(12.71%)、中成药vs.西药46篇(11.03%)。2篇(0.48%)RCT单独设置空白对照，9篇(2.16%)对照组为安慰剂，见表 5。

2.5 疗程

疗程方面，417篇RCT中报告疗程的有376篇(90.17%)，报告不详的有41篇(9.83%)。其中疗程以61~90 d的最多为134篇(32.13%)，21~60 d次之126篇(30.22%)，疗程＞90 d的有79篇(18.94%)，1~20 d最少为37篇(8.87%)。

2.6 结局指标

核心指标集(COS)是一组报告的、统一的、标准化的最小评价指标集，它的生成与应用能够有效提高临床研究的证据价值和实用性^[19]。参照《中医药临床试验核心指标集研制技术规范》^[20]，将纳入的417篇文献研究的评价指标按“7大核心指标域”进行分类，同时统计每项指标的应用频次。结果如下：症状体征指标109种(32.83%)/1 011次(44.42%)；理化检测指标178种(53.61%)/1 009次(44.33%)；远期预后指标17种(5.12%)/64次(2.81%)；生活质量指标12种(3.61%)/53次(2.33%)；中医症状/证候10种(3.01%)/74次(3.25%)；经济学评估5种(1.51%)/6次(0.26%)；安全性事件1种(0.30%)/59次(2.59%)。共涉及结局指标332种，出现频次2 276次。症状体征包括13类指标：疗效、眼底情况、视力情况、视网膜情况、视野、血压、眼压、眼部症状积分、视觉模拟评分法、视觉、体质量、干眼症状评分、角膜散光度。以“疗效”指标应用最多477次(47.18%)，涵盖12种疗效相关指标。理化检测包括16类指标，分别为血液流变学指标、血流动力学指标、血清炎性因子水平、血糖、血管内皮功能、血脂、氧化应激指标、肝/肾功能、凝血4项指标、血清、胰岛功能指标、血小板功能指标、血常规、角膜地形图检查指标、促血管生成素、其他。以“血液流变学指标”应用数量最多262次(25.97%)，应用数量＜5的有141种，涉及的指标种类繁多。中医指标使用数量少，中医症状/证候仅分3类，以中医积分为主，涉及10种(3.01%)。远期预后分5类，涉及17种指标名称；经济学评估分5类；安全性事件仅有1类，涉及指标较少。本研究根据2022版指南^[18]中诊断和评估统计指标，报告的指标中对眼部体格检查符合指南的要求，但在报告的指标中仍然存在问题。大量指标名称不规范，指标难以统一，选择差异大，缺乏科学性，参考价值有限。统计指标时工作量大，评价内容不统一且主观性大，缺乏现代公认标准，难以辨别主要指标和次要指标，缺少具有中医特色、经济学评估指标和安全性事件的指标。结局指标统计表见OSID开放科学标识码。

2.7 方法学质量评价

根据Cochrane推荐的风险偏倚评估工具(ROB)^[15]，从随机方法、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚7个方面对文献的方法学质量进行评估。纳入文献中，64.75%的文献在“随机方法”中存在问题，主要原因是随机方法描述不清或应用错误。6.71%被评为高风险；58.03%%被评为中风险。方法学质量较高的条目有结果数据完整性和选择性报告。在研究无缺失数据、或缺失不影响数据分析，99.28%被评为低风险；在报告了研究方案且预报告结局指标均报告、或未提及报告方案但所期结局指标均报告，94.72%的RCT被评为低风险。方法学质量较低的条目有受试者盲法、分配隐藏、结果评价盲法和其他偏倚，分别是96.40%、98.08%、30.22%和82.97%，见图 3。

2.8 CONSORT声明分析

根据CONSORT声明(2010)标准^{[16, 21]}，纳入的417篇RCT中，随机序列的产生(8a)、解释(22)2个条目均为完全报告；试验设计(3b)、结局指标(6b)、样本量(7b)、实施(10)、招募受试者(14b)、试验注册(23)、试验方案(24)共7个条目均为未报告。纳入417篇RCT中，文题和摘要部分(1a)完全报告能识别是随机临床试验的文献仅3篇，完全报告使用样本量(7a)的文献仅2篇。中成药治疗糖尿病眼病的CONSORT声明分析，见OSID开放科学标识码。

2.9 其他

从伦理审批和知情同意方面对纳入的417篇RCT进行分析，报告伦理审批的研究107篇，占全部研究数量的25.68%，报告知情同意的研究176篇，占全部研究数量的42.21%，既报告伦理审批又报告知情同意的研究文献96篇，占全部研究数量的23.02%。

3 讨论

对已发表的中成药治疗糖尿病眼病417篇RCT研究进行分析：1)417篇RCT在筛选过程中涉及糖尿病眼部合并症种类繁多，包括糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视神经病变、糖尿病干眼症、糖尿病性白内障等，其中糖尿病性视网膜病变疾病占比最大。2)发文地区分布较广，文献研究已基本覆盖全国，其中以河南省为主。3)有47篇未说明疾病分型，无法规范判定临床疗效，降低了临床疗效的真实性。4)样本量方面，大多以小样本量研究设计为主，大样本量研究数量少。5)相较于中药注射液，口服中成药的应用更广泛。复方血栓通胶囊/片、芪明颗粒、复方丹参滴丸/片、和血明目片均可用于治疗糖尿病眼病，应用最多的是复方血栓通胶囊/片。6)干预措施中，安慰剂、空白对照和三臂的研究设计数量少。间接对照和中成药联用对照的RCT较多，多种手段联合使用有可能掩盖中成药的临床作用，阻碍其应用价值的发挥。7)疗程方面，有9.83%RCT未报告具体中成药疗程，难以判断中成药起效时间。8)评价指标方面，纳入文献评价指标选择随意性大，指标名称报告多样，使用频次2个或1个的指标情况较多，说明各研究的对于糖尿病眼病的结局指标没有统一、规范的认识，致使证据总结效率降低。评价指标不规范、不科学、不均衡，缺乏中医药特色，对中医症状/证候、生活质量、远期预后等指标选择较少。9)方法学质量方面，随机方法使用不科学，例如按住院号、就诊顺序、男女性别等分组，研究证据可利用率降低。分配隐藏、受试者盲法Cochrane风险偏倚高风险占比突出，在研究设计中，采用分配隐藏、盲法和样本量估算的研究数量少。伦理审批、知情同意等环节，未受到重视，仍有一定缺陷。

针对以上问题，提出几点建议：1)规范糖尿病眼病指南。在检索过程中糖尿病眼病种类繁多，查阅现存指南未能全面报告涉及的糖尿病眼病种类。2)选取涉及研究量多的中成药开展随机、双盲、多中心研究。3)结局指标应科学、严谨，关注中医特色指标，增加对经济学评估和安全性事件的关注度，对中医临床研究核心指标集(COS-TCM)进行相关性研究，构建具备中医特色的核心指标体系。4)加强对方法学质量和报告规范的要求。设计试验时严格按要求规范高质量试验的开展。使文献研究进行二次研究时可利用率增高，减少二次研究浪费，节约时间成本，提高临床试验质量。5)重视样本量设计。在研究设计中重视样本量估算方法，以期提高临床试验的可信度和减少研究成本、时间成本造成的经济浪费。

同时，本文也存在一些不足之处：在检索过程中未检到英文文献，可能存在漏查之虞。制定纳排标准时，排除了数据不全和无法获得完整数据的研究，可能会导致数据发生偏倚。

综上所述，对纳入中成药治疗糖尿病眼病的417篇临床证据进行系统的归纳、分析和评价，治疗糖尿病眼病的中成药种类较多，以口服药物为主，结局指标选取不规范，指标名称繁多，不统一，难以提供临床价值。研究设计中存在不规范、规模小等问题。本研究将证据和价值相结合，探索中成药治疗糖尿病眼病的临床价值，可为更多开展临床试验研究、合理用药、政策、指南制定以及开展核心指标集研究等提供证据参考。基于现存问题提出建议，以推动临床证据质量改善与提升为目的，对后续研究给予临床价值导向，重点关注试验方案的设计与实施，进一步为临床研究提供科学严谨的试验数据，严格按照随机对照试验报告规范进行报告，使试验数据透明化，以期提高文献研究的真实性、科学性、规范性和外推性。