2024, Vol. 41文章信息
- 施雨峰, 卢晨霞, 吕安淇, 等.
- SHI Yufeng, LU Chenxia, LYU Anqi, et al.
- 中医药调控线粒体自噬防治代谢相关脂肪性肝病机制的研究进展
- Research progress on the mechanism of traditional Chinese medicine regulating mitophagy in the prevention and treatment of metabolic-associated fatty liver disease
- 天津中医药, 2024, 41(10): 1354-1360
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2024, 41(10): 1354-1360
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2024.10.20
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文章历史
- 收稿日期: 2024-05-15
2. 湖北中医药大学附属医院, 武汉 430061;
3. 湖北省中医院肝病科, 中医肝肾研究及应用湖北省重点实验室, 武汉 430061;
4. 湖北省中医药研究院, 武汉 430074
代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)是一种与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、高脂血症和代谢综合征相关的肝脏疾病[1]。全球总体患病率为24%[2]，中国MAFLD患病率占全球MAFLD人口的五分之一以上，并且中国的患病率正在急剧上升[3-4]。MAFLD在病程、临床表现、风险因素、发病机制等方面存在异质性，且目前尚无专门针对MAFLD的批准药物，深入研究MAFLD的发病机制及寻找相关治疗药物具有深远意义。
已有研究表明，MAFLD是一种与线粒体功能和自噬相关的疾病，MAFLD患者的肝细胞通常存在线粒体功能障碍，这些功能障碍可能导致线粒体质量下降，并产生过多的活性氧(ROS)，对细胞的生存和代谢产生负面影响，而线粒体自噬被认为是减少肝脏脂肪沉积、减轻MAFLD病情的有效途径之一[5]。文章概述线粒体自噬的相关概念及其与MAFLD的关系，并综述中医药通过调控线粒体自噬相关信号途径改善MAFLD的相关机制，以期为临床治疗MAFLD提供新思路。
1 线粒体与线粒体自噬概述线粒体(mitochondrion)是一种存在于大多数细胞中的双膜细胞器，是真核细胞的能量代谢中心，也是细胞进行有氧呼吸产生ATP的主要场所[6]。线粒体是细胞产生活性氧(ROS)的主要部位，ROS对线粒体本身不断造成氧化应激，最终可能导致其结构和功能的失效，当线粒体损伤到不能修复的时候，自噬系统会以受损的线粒体为目标，并将它们运送到溶酶体进行降解，这个过程称为线粒体自噬(mitophagy)[7]。线粒体自噬是一种重要的线粒体质量控制机制，主要是指细胞通过自噬将受损或老化的线粒体包裹并将其降解以维持细胞的健康状态，这个过程是细胞内稳态调节的重要机制之一，在细胞应激响应、代谢调节和疾病发展等方面发挥重要的调控作用。线粒体自噬分别以泛素依赖和非泛素依赖的形式发生，前者的线粒体自噬途径是同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶1(PINK1)/帕金蛋白(Parkin)通路，是目前研究最深入的；后者的线粒体自噬途径包括BCL2/腺病毒E1B19kD相互作用蛋白3(BNIP3)和BNIP3样蛋白(BNIP3L，又称NIX)以及FUN14结构域蛋白1(FUNDC1)等通路；此外，转录因子EB(TFEB)并不是直接参与线粒体自噬的途径，但它是促进线粒体自噬的关键通路之一[8-9]。本文就与MAFLD密切相关的3条调控途径PINK1/Parkin、BNIP3以及TFEB作一具体概述。
1.1 PINK1/Parkin通路PINK1/Parkin介导的泛素依赖的线粒体自噬途径是线粒体自噬的主要调节通路。PINK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它由581个氨基酸组成，PINK1作为受损线粒体的主要探测器，可以实时监测线粒体功能；Parkin是1种由PARK2基因编码的E3泛素连接酶，它由465个氨基酸组成，具有E3泛素-蛋白连接酶活性。生理状态下，PINK1在线粒体外膜转位酶和线粒体内膜转位酶复合物的作用下进入到线粒体内膜，通过泛素-蛋白酶体系统迅速分裂并降解，使其处于较低的水平；病理状态下，当机体产生氧化应激(OS)时，线粒体会产生大量活性氧(ROS)引起线粒体氧化损伤，此时PINK1侦测到线粒体膜电位下降并被迅速激活，在受损的线粒体外膜聚集，继而募集并磷酸化激活Parkin到受损的线粒体外膜，然后Parkin会将若干线粒体外膜的蛋白进行泛素化，泛素化的线粒体蛋白与自噬受体蛋白，如P62/SQSTM1、视神经蛋白(OPTN)、核点蛋白52(NDP52)等结合，自噬受体蛋白再通过LC3互作区域(LIR)与微管相关蛋白质轻链3(LC3)相结合构成线粒体自噬体，最终线粒体自噬体与溶酶体(lysosome)融合成为线粒体自噬溶酶体，启动线粒体自噬[10-15]。
1.2 BNIP3通路BNIP3通路由人类染色体10q26.3上的BNIP3基因编码，最初被称为“NIP3”，是一种非典型Bcl-2家族蛋白，其序列中仅含有一个BCL-2同源3(BH3)结构域，具有Bcl-2家族成员的保守结构特征。BNIP3的蛋白结构由一个N-末端区域和一个C-末端区域组成，总共包含4个主要功能结构域。这4个主要功能结构域为N-末端区域的脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸和天冬氨酸(PEST)结构域、与PEST结构域相邻的BH3结构域、保守结构域以及C-末端区域的跨膜(TM)结构域，通过这些结构域的协同作用，BNIP3可以在缺氧、低氧和细胞应激等条件下诱导线粒体自噬。但BNIP3与其他含有BH3结构域的蛋白家族成员不同，它的BH3结构域无法与抗凋亡的Bcl-2家族成员相互作用。此外，BH3结构域的缺失不会影响BNIP3诱导细胞死亡的能力。已有大量研究表明，BNIP3在线粒体自噬中发挥着关键的作用，在线粒体受到损伤或老化时，BNIP3可以被激活并定位到线粒体外膜上，与LC3家族成员结合，介导ATG5-ATG12复合物和ATG16L1等其他调控蛋白质的招募。这样，BNIP3促进了线粒体被包裹、降解和溶解的过程，从而维护细胞内线粒体数量和功能的平衡[16-19]。
1.3 TEFB通路TFEB是一种重要的转录因子，由476个氨基酸残基组成，其主要模序包括富谷氨酰胺、螺旋-环-螺旋(HLH)、亮氨酸拉链(LZ)和富脯氨酸等。TFEB通路虽然本身并不是直接参与线粒体自噬途径，但它是调节自噬-溶酶体系统的关键通路之一，可以促进线粒体自噬。TFEB主要从以下两个方面发挥作用：1)促进自噬体的生成和降解，TFEB能够促进自噬相关基因(如Atg等)的表达，从而增加自噬体的形成和自噬过程的执行；同时，TFEB还能够促进溶酶体的生物合成和相关酸性蛋白的表达，从而增加溶酶体数量和降解力度，进一步促进线粒体的降解。2)提高线粒体自噬调控的灵敏度，TFEB能够从细胞质转运到核内，通过调节细胞内的情境而转录一系列的自噬相关基因。TFEB途径的激活可以提高线粒体自噬的调控灵敏度，从而使得自噬发生的概率更高。TFEB通过调节影响自噬相关分子之间的平衡来影响线粒体的自噬。例如，当线粒体发生受损，导致细胞内产生过多的活性氧ROS，TFEB途径的激活可以促进线粒体自噬并清除细胞内过多的ROS[20-24]。一些研究表明，通过刺激TFEB途径，可有效提高细胞对多种疾病和衰老的应对能力，这为相关疾病的治疗提供了新的思路和策略。
2 线粒体自噬与MAFLD的相关性 2.1 PINK1/Parkin与MAFLD氧化应激在MAFLD的发病机制中处于核心地位，肝脏脂肪的蓄积导致氧化应激的发生而产生大量的活性氧(ROS)，推动MAFLD的进展[25]。而PINK1/Parkin介导的线粒体自噬能够选择性地清除受到损伤的线粒体，减少活性氧(ROS)的释放，发挥保护作用。由此推测PINK1/Parkin在MAFLD的发生发展过程中扮演着重要角色。
有研究发现，巨噬细胞刺激1(Mst1，一种新型线粒体自噬上游调节因子)基因消融减轻了高脂饮食(HFD)介导的肝脏损伤和持续的肝细胞活力，这可能与Mst1通过AMPK途径调节PINK1/Parkin相关线粒体自噬有关[26]。此外，Luo等[27]MAFLD小鼠血清外泌体miR-27a水平显著升高，且miR-27a水平与肝纤维化的严重程度呈正相关，而PINK1是外泌体miR-27a的关键靶点，主要介导线粒体自噬，过表达miR-27a或敲低PINK1或脂毒性HC-外泌体miR27a可以负调节PINK1介导的线粒体自噬，并增强肝星状细胞(HSCs)的活化和增殖，从而加重肝脏炎症、脂质沉积和纤维化。还有研究发现，高脂喂养的MAFLD小鼠的肝脏PINK1和Parkin蛋白表达都发生显著下调，而耐力训练可以调控PINK1/Parkin的含量并降低肝脏对NASH诱导的mPTP易感性，减轻肝损伤[28]。然而，来自Parkin缺失的小鼠研究又给出了相反的结果。研究发现，Parkin敲除的小鼠体质量发生了明显的下降[29]。Kim等[30]报道，Parkin基因敲除的高脂饮食喂养小鼠对体质量增加、脂肪积累具有抵抗力，并表现出葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗的减轻。也有研究发现经过8周HFD喂养的Parkin-KO小鼠对HFD诱导的体质量增加具有抵抗力，这与较低的循环瘦素水平和过度激活的棕色脂肪组织(BAT)有关，推测Parkin-KO的小鼠可以防止与肥胖相关的代谢并发症的发生[31]。综上所述，PINK1/Parkin不仅介导线粒体自噬调节肝脂代谢从而保护肝脏，相反也可以通过Parkin-KO减轻高脂饮食诱导的肝脏损伤。
2.2 Bnip3与MAFLDBnip3被证明在一些代谢性疾病如MAFLD、糖尿病、高血压、高脂血症等的发生中发挥重要作用。如在缺氧的条件下，Bnip3能够通过诱导线粒体自噬(mitophagy)，降低线粒体数量及其代谢功能，从而帮助维持机体的能量代谢平衡，相反，BNIP3的敲除会促进肝脏组织中活性氧ROS的过度生成、脂质积累和脂肪性肝炎的形成。
Li等[32]研究报道，HFD喂养小鼠由于高脂肪应激而造成线粒体膜电位降低、活性氧(ROS)的产生增加、细胞色素c(cyt-c)向细胞核的渗漏增加以及半胱氨酸蛋白酶9(Caspase9)凋亡信号传导激活，导致线粒体凋亡增加；而NAD依赖性脱乙酰化酶Sirtuin3(Sirt3)通过ERK-CREB信号通路激活Bnip3介导的线粒体自噬，上调Bnip3的表达，从而保护线粒体免受高脂肪应激，预防并治疗饮食诱导的MAFLD。还有研究发现，与低脂饮食(LFD)喂养的小鼠相比，短期HFD喂养小鼠具有更多的线粒体ROS产生，并具有更强的Bnip3介导的线粒体自噬，实验结果说明线粒体自噬是线粒体适应脂质超负荷的一种促成机制，高脂肪喂养会增加线粒体自噬受体Bnip3和自噬受体P62的积累，Bnip3和P62通过与自噬体膜蛋白LC3Ⅱ相互作用，聚集在线粒体膜上募集自噬体，介导线粒体自噬清除受损的线粒体，减轻高脂肪喂养导致的损伤[33]。Kim等[34]研究显示，肝脏特异性RORα的表达水平与Bnip3和PGC-1α的表达水平呈正相关，肝脏特异性RORα的缺失会加重HFD诱导的脂肪性肝炎，这是由于RORα的敲除下调了Bnip3和PGC-1α的表达，导致线粒体功能障碍，进一步诱导代谢相关脂肪性肝炎的发生。这与Glick等[35]的研究发现相类似，Bnip3的缺失会导致肝脏脂质合成增加、脂肪酸的β氧化减少、禁食条件下肝葡萄糖输出的减少以及脂肪性肝炎的发生，这与线粒体质量增加，ATP升高和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性降低有关，结果表明Bnip3可以在进食条件下限制脂肪生成和促进脂肪酸氧化，在禁食条件下促进糖异生，Bnip3介导的线粒体自噬对正常肝脏代谢和预防肝脏疾病具有重要意义，由此推测，Bnip3是治疗MAFLD的潜在靶点。
2.3 TEFB与MAFLDMAFLD是以破坏脂质稳态为特征的代谢性疾病，而TFEB通过在转录水平上将自噬和能量代谢联系起来，进而调节脂质平衡、能量代谢以及免疫防御，以阻止或逆转NAFLD的病理进展[36]。已有研究证明，TFEB-PGC-1α轴在代谢应激的情况下成功地去除了去极化的线粒体并促进了新线粒体的生物发生，提示TFEB-PGC-1α轴在协调线粒体自噬与生物发生中发挥着重要作用[24]。
有研究发现，TFEB可以直接促进过氧化物酶体增殖因子激活受体-γ共激活因子-1α(PGC-1α)的过度表达，进而导致细胞脂质降解、脂肪酸氧化和线粒体生物发生的上调，以及脂质生物合成过程的下调[37]。管玲玲等[38]通过动物研究发现，TFEB肝脏特异性敲除的HFD小鼠的肝脏脂质沉积和肝小叶结构紊乱和对照组相比更加严重，说明TFEB肝脏特异性敲除可加重HFD小鼠的肝脏脂肪变性并进一步加重肝脏损伤，提示TFEB可以调控肝脏脂质降解。此外，还有研究报道，长期HFD喂养小鼠的雷帕霉素复合物1(mTORC1)信号传导和TFEB活性表达因营养过剩而发生动态改变，mTORC1响应营养物质而被激活，以核糖体蛋白S6激酶(RPS6KB)磷酸化为代表的合成代谢功能随着营养物质的增加而升高，但最终下降到基础水平，相反，以核TFEB易位、TFEB定向基因转录和溶酶体酶活性为代表的分解代谢会降低，但随后会反弹，被抑制的TFEB恢复溶酶体的功能，进而减少肝脂肪变性和肝损伤，结果证实mTORC1和TFEB活性的振荡动态调节溶酶体功能、脂肪活性、肝脂肪变性和肝损伤，且TFEB的激活与MAFLD小鼠肝脏脂肪变性呈负相关[39]。
3 中医药调控机制 3.1 调控PINK1/Parkin通路改善MAFLD矢车菊素-3-O-葡萄糖苷(C3G)是类黄酮家族中花青素含量最丰富的一种形式，广泛分布于黑米，黑豆，紫薯等植物中。有研究发现，通过矢车菊素-3-O-葡萄糖苷干预的MAFLD小鼠的肝脏氧化应激、NLRP3炎性小体活化和脂肪变性都受到了有效抑制，同时NAFLD小鼠的全身葡萄糖代谢也得到改善，这与矢车菊素-3-O-葡萄糖苷增加了PINK1/Parkin的表达和线粒体定位，并促进了PINK1介导的线粒体自噬有关，推测C3G是MAFLD的一种潜在治疗药物[40]。槲皮素是一种黄酮类化合物，具有化痰止咳平喘的功效，此外，它还具有抗氧化、降血脂、降血压和保护肝脏等作用，主要存在于针叶樱桃、茶叶、红洋葱、覆盆子、越橘等植物中[41]。Liu等[42]通过动物研究报道，槲皮素可以减轻HFD小鼠的脂质代谢紊乱、肝脏脂肪变性和线粒体损伤，这可能与槲皮素通过促进Frataxin介导的PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬有关。此外，张旭[43]研究显示，中药复方加味大柴胡汤通过激活PINK1/Parkin信号通路增强了线粒体自噬，不仅可以减轻胰岛素抵抗肥胖小鼠肝郁脾虚的症状，降低小鼠的体质量和血脂，并减轻氧化应激和炎症，恢复线粒体功能，而且还能缓解HPA轴过度亢进和改善胰岛素抵抗。李蓓蕾等[44]通过实验证明，中药复方脂肝方可明显改善NASH大鼠的肝脏脂肪变性和脂质沉淀并通过介导PINK1/Parkin通路及其下游的蛋白Mfn1、Mfn2、Opa1、Lc3的表达来减轻肝脏炎症反应，抑制肝细胞凋亡。
3.2 调控Bnip3通路改善MAFLD木通皂苷D(ASD)是川续断根茎中含量最丰富的成分，前期研究表明，ASD可以通过自噬调节减轻肝脏脂肪变性。Gong等[45]通过进一步研究发现，ASD干预减轻肝脏脂肪变性的机制与Bnip3通路有关，ASD干预增加了Bnip3、phospho-AMPK的表达，阻止了油酸(OA)诱导的LC3-Ⅱ和磷酸化phospho-mTOR的表达，结果表明木通皂苷D介导的肝脂肪变性的减轻是以增加Bnip3介导的线粒体自噬为靶点，推测通过ASD激活Bnip3是治疗MAFLD的一种新策略。安石榴苷具有抗氧化、抗炎、脂质代谢调节等多种生物活性，Zhang等[46]通过实验报道，安石榴苷干预后的糖尿病肝损伤小鼠的血清和肝脏丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、游离脂肪酸(FFA)的水平显著降低，脂肪变性和炎症细胞减少，同时，研究发现安石榴苷干预后糖尿病肝损伤小鼠的线粒体膜电位(MMP)显著增加；肝脏中Bnip3、Pink1、Parkin、LC3b、P62的蛋白表达显著增加，结果证实安石榴苷通过上调线粒体自噬来改善肝脏氧化应激，从而保护肝损伤。还有研究报道，白藜芦醇通过下调脂肪酸合酶抑制脂肪生成和细胞存活，这可能与促凋亡基因DAPK2和BNIP3的上调有关[47]。此外，Zhao等[48]研究显示，中药复方茵陈蒿汤能阻止高碳水化合物饮食(HCD)诱导的自噬抑制，上调自噬基因Bnip3、LC3-2、P62的表达，从而减轻HCD诱导的肝细胞肿胀、细胞膜破裂、细胞核迁移和炎性细胞增多，改善肝脏代谢功能障碍，减少肝脏中的脂质沉积并减轻肝细胞损伤。
3.3 调控TFEB通路改善MAFLD荷叶碱(Nuciferine)是一种天然植物生物碱，也是荷花中的主要成分，有研究报道，它可以抑制mTORC1的过度激活，并通过阻碍溶酶体上Rags-Ragulator支架的组装来激活TFEB介导的自噬-溶酶体途径(ALP)，改善MAFLD小鼠的肝脂肪变性和胰岛素抵抗，推测mTORC1-TFEB-ALP轴的调节是预防和治疗NAFLD的潜在有效策略[49]。Catalpol(CAT)是地黄中的一种生物活性化合物，有研究指出，CAT干预的肥胖小鼠通过AMPK磷酸化激活诱导自噬，并增加转录因子EB(TFEB)的核易位，进而改善肝脂肪变性[50]。蓬藁是中国特色的野生红树莓品种，具有一定的食用和药用价值。苏鸿铭[51]通过研究发现蓬藁可以改善肝脏脂质代谢，这与它的主要活性成分原花青素B2有关，花青素B2通过促进肝脏TFEB核转位，激活TFEB介导的溶酶体途径增强溶酶体功能，改善高脂膳食诱导的肝脏脂肪积累，缓解脂代谢紊乱，并减轻伴随脂代谢紊乱的氧化应激和炎症。陈筱婷[52]研究发现，虎杖苷干预的NASH小鼠，人正常肝细胞(LO2细胞)的酸性自噬体-溶酶体数量增加，肝脏及LO2细胞的TFEB蛋白水平增加，TFEB、TFE3、MITF及TFEB靶基因的mRNA表达水平均上升，LO2细胞的TFEB转录活性增加，结果表明虎杖苷通过上调肝脏细胞的TFEB蛋白水平恢复溶酶体功能和自噬力从而改善NASH。此外，还有研究发现，中药复方糖肾方中的单体复合物刺芒柄花素促进HFD喂养小鼠以及FFAs刺激的HepG2、原代小鼠肝细胞的TFEB核易位，上调LAMP1、ATP6V1A、PGC1a、p-S6K1、Beclin1表达量以及p-AMPK/AMPK比值，提高LC3B-Ⅱ含量、P62降解量，增强TFEB介导的溶酶体生成，促进自噬体-溶酶体融合和增强脂质自噬，有效缓解HFD诱导的小鼠肝脏脂肪变性[53]。
4 总结与展望综上所述，线粒体自噬是细胞通过清除和修复损伤的线粒体，维持细胞代谢稳态的过程。线粒体自噬在MAFLD发生发展的各个环节中发挥着重要的作用，中医药调控线粒体自噬、维持线粒体的动态平衡进而改善MAFLD是目前的研究热点之一。已有研究显示，部分单味中药或中药复方可以通过调节线粒体自噬途径，降低氧化应激、减轻炎症、减少脂肪酸氧化产物和改善线粒体的结构和功能，以达到治疗MAFLD的目的。但目前关于中医药-线粒体自噬-MAFLD三者之间相关性的实验性研究还非常匮乏，且关于中医药有效成分调节线粒体自噬的作用机制尚未有效阐明。目前关于这三者之间关联性的研究还处于起步阶段，部分中药和复方已经经过了临床效果验证，在未来的研究中，需要设计更加严谨的实验性研究以证明其通过调节线粒体自噬机制在治疗MAFLD上起到了积极的作用。同时，对更多中药和复方进行深入开发和研究，挖掘出更多有潜力的新药。总之，中医药对于调控线粒体自噬来治疗MAFLD具有潜力，未来研究者需要进一步研究和探索中医药的药效和机制，不断推动中医药理论的现代化研究进程，以提高中医药在治疗MAFLD方面的应用效果。
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2. The Affiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430061, China;
3. Department of Hepatology, Hubei Key Laboratory of the Theory and Application Research of Liver and Kidney in Traditional Chinese Medicine, Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Wuhan 430061, China;
4. Hubei Province Academy of Traditional Chinese Medicine, Wuhan 430074, China