近年来，冠心病和慢性失眠作为两个重要的慢性病之间的关系越来越被重视。研究表明^[1-2]，冠心病合并慢性失眠的发病率正逐年升高。冠心病是睡眠障碍的独立诱发因素之一，控制不佳的心肌缺血诱发心绞痛，疼痛频繁加重导致失眠，长期慢性失眠使得心肌供血加剧，从而形成恶性循环^[3]。因此，对冠心病合并慢性失眠患者需引起高度重视。黄连温胆汤是临床常用的治疗痰热内扰证的经典方剂，治疗痰热内扰型慢性失眠具有较好的疗效^[4-5]，但对于冠心病稳定型心绞痛合并慢性失眠者，该方能否通过调节患者的睡眠来进一步缓解心绞痛症状、提高生存质量，目前尚不明确。本研究旨在通过对睡眠效果、心率变异性（HRV）以及中医各类证候的评价，探寻黄连温胆汤加减方治疗痰热内扰型冠心病稳定型心绞痛合并慢性失眠的临床诊治经验。

1 资料与方法 1.1 一般资料及样本量确定

参考以往有关失眠有效率的随机对照临床试验，可知冠心病二级预防常规西药治疗稳定型心绞痛患者失眠的总有效率为50%左右，借鉴温胆汤治疗痰热型冠心病合并失眠总有效率为85%，优效性界值设定为10%，设定单侧α=0.025，β=0.2。经PASS 11.0软件算得每组需要的样本量为68例，考虑10%脱落率，故共选取150例来自中国中医科学院广安门医院南区2023年1月—2024年2月心内科病房住院及门诊就诊患者作为研究对象。采用完全随机化法，使用随机数字表进行随机分配，按试验组与对照组间1∶1的比例将受试者分配至试验组或对照组，并将分组结果装入密封不透光的信封中进行分配方案隐藏，试验组及对照组各75例。本研究经中国中医科学院广安门医院伦理委员会审查通过后开展，伦理批号：2023-098-KY-02，所有入组患者均签署患者知情同意书。

1.2 诊断标准 1.2.1 西医诊断标准

冠心病稳定型心绞痛符合《稳定型冠心病诊断与治疗指南》^[6]（2018）诊断标准；慢性失眠符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版（CCMD-3）^[7]诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准

胸痹心痛病、不寐病、痰热内扰符合《中药新药临床研究指导原则》^[8]、《中医内科病证诊断疗效标准》（2017）^[9]、《失眠症中医临床实践指南（WHO/WPO）》（2016）^[10]中诊断标准。

1.3 纳入标准

符合1.2中西医诊断标准；18岁≤年龄≤80岁；性别男女不限，种族不限；能够独立或在课题组人员简单协助下理解量表内容并完成填写；自愿配合药物及检查等相关治疗；同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准

通过汉密尔顿量表明确抑郁焦虑者；合并各类急性心脑血管病、肾脏疾病，各类内分泌系统、消化系统、呼吸系统、外伤等病情不稳定需要住院治疗者；妊娠期或哺乳期妇女；难以理解并配合试验进行的其他情况。

1.5 剔除标准

虽符合纳入标准而纳入后未按时复诊失访者；未按规范服从医嘱者，或观察期间自行口服抗焦虑或抗抑郁西药者或在观察期间自行停药的患者；出现严重并发症不能完成试验者；因患者原因导致研究资料不全，影响疗效评估者。

1.6 研究及观察指标

匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）；HRV，包括窦性心搏间标准差（SDNN），相邻正常心动周期差值的均方根（RMSSD），全部窦性心搏RR间期的标准差（SDANN），每对相邻正常心跳时间间隔超过50 ms的个数占所有的正常心跳间隔总数的百分比（PNN50）4项指标；中医证候积分；血、尿、便常规、肝肾功能等安全性指标。

1.7 研究方法 1.7.1 干预方法 1.7.1.1 试验组

使用黄连温胆汤加减方，具体药物为：黄连6 g，清半夏9 g，茯神15 g，麸炒枳实12 g，远志6 g，陈皮12 g，竹茹10 g，甘草6 g，生姜6 g。煎服法：统一使用中药配方颗粒（北京康仁堂药业公司生产），开水冲服，早晚餐后30 min服用，治疗疗程为4周。患者长期服用的冠心病二级预防药物继用不变。

1.7.1.2 对照组

使用佐匹克隆片（广东华润顺峰药业有限公司生产，生产批号：20221104）作为对照药物。所有患者给药不进行年龄分层，服药方法统一为每日1次，每次3.75 mg，晚睡前服用，治疗疗程为4周。患者长期服用的冠心病二级预防药物继用不变。

1.7.2 PSQI量表评分

两组分别在治疗前以及治疗后各评定1次，比较两组治疗前后失眠改善情况，计算两组治疗前后失眠改善的总有效率，根据《失眠症中医临床实践指南（WHO/WPO）》（2016）^[10]以及PSQI减分率制定如下标准：治愈（PSQI指数改善≥75%）；显效（50%≤PSQI指数改善 < 75%）；有效（25%≤PSQI指数改善 < 50%）；无效（PSQI指数改善 < 25%）。

1.7.3 动态心电图检测

两组治疗前后进行24 h动态心电图检测，根据时域法记录并分析HRV指标，比较两组治疗前后各项HRV指标变化情况。

1.7.4 中医证候评分

统计所有患者中医证候信息，包括头晕、头痛、烦躁、心悸、胸闷、胸痛、入眠困难、多梦、易醒、健忘、纳差、脘腹痞闷、口干口苦等。两组治疗前及治疗后4周各填写1次中医证候积分量表进行评定，统计其评分变化情况。汇总治疗前后中医证候总积分及各分项积分，显效和有效的总例数≥80%视为对中医证候具有明显疗效，60%≤显效+有效的总例数＜80%视为对中医证候有所改善，显效+有效的总例数＜60%视为对中医证候无明显效果。

1.8 统计学处理

采用SPSS 22.0进行数据分析。计数资料采用例数和百分比表示，采用卡方检验对计数资料进行组间比较。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数及四分位数表示，采用秩和检验进行组内和组间比较。等级资料的比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患者一般情况比较

试验过程中，试验组脱落5例（男1例，女4例），对照组脱落7例（男5例，女2例），最终试验组70例，对照组68例，共计138例患者纳入统计范围进行分析。两组患者性别、年龄、病程、合并疾病（高血压病、糖尿病、高脂血症）等基线资料见表 1、表 2，西医冠心病二级预防药物使用见表 3。两组基线资料比较无统计学差异（P > 0.05），具有可比性。两组患者均未使用抗心绞痛非药物疗法治疗。

2.2 PSQI评分改善情况

两组患者治疗前后PSQI原始得分和有效率分布情况见表 4、表 5。经非参数检验，试验组及对照组组内治疗前后比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，两组组间PSQI评分比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。试验组PSQI评分改善有效率为88.5%，对照组为76.4%，经非参数检验，两组有效率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.3 中医证候改善情况

试验组在胸痛、胸闷、入睡困难、多梦、易醒、脘腹痞闷方面有所改善（60%≤有效率 < 80%），在心悸、头晕、烦躁、口干口苦方面有明显疗效（有效率≥80%），在头痛、纳差方面无明显疗效（有效率 < 60%）；对照组在入睡困难方面具有明显疗效（有效率≥80%），在头晕方面有所改善（60%≤有效率 < 80%），其余方面无明显疗效（有效率 < 60%）。中医证候总积分两组均有下降，试验组较对照组下降更加明显（P < 0.05）。见表 6、表 7。

2.4 HRV改善情况

组内比较，RMSSD和PNN50在对照组治疗前后差异无统计学意义（P > 0.05），不能认为对照组干预措施有改善；其余各项HRV指标组内比较，差异有统计学意义（P < 0.05），两组治疗均有效。PNN50组间比较无统计学差异（P > 0.05），其余各组的组间比较均有统计学差异（P < 0.05）。见表 8。

3 讨论

目前西医治疗冠心病合并慢性失眠的基本原则是将其分割成两个独立疾病进行诊治。针对冠心病治疗原发心血管疾病，针对慢性失眠使用催眠药物或进行非药物治疗。但催眠药物成瘾性和依赖性部分患者难以接受。而非药物疗法中被认为治疗成年慢性失眠首选方法的CBT疗法（认知行为疗法）^[11]在国内接受程度较低。中医药作为十分有效的手段可以在该领域发挥重要作用。

中医药通过辨证论治，在冠心病合并慢性失眠的治疗中发挥重要的作用。治疗中，强调“辨体质”“辨证型”^[12]，而不仅仅是安神助眠类药物的简单堆砌成方。“痰热阻络，上扰心神”是导致冠心病合并慢性失眠的重要病因病机，痰、火是导致冠心病合并失眠最主要易患因素。痰湿瘀阻中焦，全身气血运行失畅，则寤寐异常；痰湿火热之邪集聚体内，心脉血络阻滞不畅，或痰湿火热上攻蒙蔽神窍，心神失养，脑府失濡，则睡眠不易。有学者^[13]对失眠医案进行证型频次分析，发现痰热内扰证占比较高。因此，治疗中多强调清热化痰，宁心安神。

黄连温胆汤作为临床常用的治疗痰热内扰证的经典方剂，针对痰热内扰型冠心病以及慢性失眠均具有较好的临床疗效，其疗效已经获得研究证实^[14-16]。本研究目的旨在探讨黄连温胆汤加减方在治疗冠心病合并慢性失眠患者中疗效情况。用经典而不拘泥于经典，基于长期临床实践及应用经验，对该方进行了化裁，重点对失眠有正向影响的药物进行了调整。本研究所用方药为黄连温胆汤去茯苓加茯神、远志化裁而成。保持原有黄连温胆汤君臣药物不变，功效不变的前提下，将茯苓改为茯神，茯神性同茯苓，可健脾利湿，但长于宁心安神，针对本研究而言，更加适用。本方用其宁心安神之功，针对易醒、多梦、醒后复睡困难等症对症施药。远志一味是本方化裁的要药，归心、肾、肺经，因其能开心气，使肾气上达于心，达到交通心肾之功，其又兼有祛痰消肿之功效，作为本方加减的主要药物正合本证。茯神、远志两药在失眠相关疾病组方中应用广泛，其在冠心病等心系疾病中亦有重要作用^[17-18]。方中半夏长于燥湿化痰；陈皮、枳实梳理气机、通利三焦，黄连、竹茹、远志化痰安胆宁心，茯神渗湿宁心，针对研究中涉及的中医证候均可直中病机。现代药理研究也证实^[19-24]，本研究中的各项组成药物针对冠心病及失眠具有良好的作用。

本研究采用PSQI评分量表对冠心病合并失眠患者的睡眠质量进行综合评价。研究结果表明，虽然对照组中入睡困难症状得到较明显改善，但试验组不论在实际睡眠质量改善还是患者心理预期方面，疗效均优于对照组。因为改善患者睡眠效果，不仅仅是从入睡困难一个角度出发，而是针对全睡眠周期进行干预。结果提示，黄连温胆汤加减方能够很好地改善患者的睡眠质量。此外，有研究^[25]提示高脂血症患者也易出现失眠症状，因此，在本研究中，针对冠心病合并的高脂血症也进行了分类统计，通过结果可以看出，黄连温胆汤对血脂异常疗效较好^[26]。因此，黄连温胆汤加减方也可以通过调节血脂异常等途径改善患者睡眠质量。

HRV是评估冠心病及其危险性的重要指标，能够预测心源性猝死及心律失常性事件^[27]，与机体交感、迷走神经功能之间关系密切。本研究对治疗前后患者的HRV进行了观察。研究结果表明，SDNN、SDANN及RMSSD 3项指标改善情况试验组均优于对照组，说明黄连温胆汤加减方对HRV有着正向的影响。取象比类，中医讲究阴阳调和，交感神经兴奋之于人体属“动”，属“阳”，迷走神经兴奋之于人体属“静”，属“阴”，“阴平阳秘，精神乃治”。黄连温胆汤加减方中，半夏、陈皮、生姜、远志性温，黄连、竹茹、枳实性寒。全方既燥湿化痰、清热除烦，又调和阴阳，使“阴平阳秘”。阴阳调和则交感、迷走神经平衡，HRV得以改善。现代研究者在使用黄连温胆汤联合其他治疗方法改善HRV指标的试验中也得到了很好的印证^[28-30]。

作为中医经典名方，评价其能否改善中医证候也是十分重要的。本研究中所涉及的12项中医症状，与冠心病有关的症状，包括胸闷、胸痛、心悸等，试验组疗效均优于对照组，与慢性失眠有关的症状，包括“易醒”“多梦”等，试验组疗效均优于对照组。结果表明，黄连温胆汤加减能够改善冠心病稳定型心绞痛合并慢性失眠患者的胸闷、胸痛、心悸、易醒、及多梦等症状。此外，对于中医证候总积分的改善黄连温胆汤加减方疗效更加明显。

通过以上研究发现，黄连温胆汤加减方对痰热内扰型冠心病稳定型心绞痛合并慢性失眠患者的睡眠改善，中医证候、HRV具有良好疗效。