血管性痴呆是指因脑组织较长时间处于缺血缺氧状态进而引发的脑部受损，疾病早期为可逆性损伤，但倘若疾病进展至晚期则可能造成严重的认知功能障碍，患者存在各种神经心理异常及精神行为症状，同时还常常伴随着有神经系统定位障碍的相关体征，导致患者生活质量下降且家庭经济负担加重^[1-3]。相关研究报道指出，在65岁的缺血性脑卒中人群中，发病后的3个月内疾病发展为血管性痴呆的风险高达25%~41%，且其同时也指出血管性痴呆是目前临床上唯一一种可以进行预防或治疗的痴呆类疾病，对血管性痴呆患者尽早进行预防及制定有效的治疗策略对逆转痴呆状态具有重要意义^[4]。

可溶性髓样细胞触发受体2（sTREM2）为小胶质细胞表面受体，具有促进机体对细菌和神经元碎片的吞噬作用，并可参与调控小胶质细胞介导的炎症反应^[5]。相关研究表明，血清sTREM2水平升高的脑部疾病患者常表现出注意力、定向力和视觉空间技能较差的趋势，其可在一定程度上作为脑部疾病患者认知能力下降的预后生物标志物^[6]。脂蛋白相关磷酸酶A2（Lp-PLA2）是磷脂酶超家族中的亚型之一，已有临床研究证实其在缺血性脑卒中致血管性痴呆患者的血清表达水平越高，患者认知功能评分就越差，是导致缺血性脑卒中后并发血管性痴呆的相关风险因素，临床应加以重视^[7]。β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）是β淀粉样蛋白主要的亚型之一，下调Aβ1-42在脑部海马区的表达对提高认知功能具有关键作用，其血清水平与脑血管疾病所致痴呆风险具有密切联系^[8]。小续命汤是中医治疗缺血性卒中及其后遗症的经典方剂，具有神经保护、减轻神经炎症及改善脑组织受损情况等诸多功效^[9]。但目前有关小续命汤对治疗缺血性脑卒中致血管性痴呆患者的临床疗效报道较少，而笔者根据其基本方并结合自身工作经验进行改良，首创黄芪续命汤，方剂由黄芪、葛根、麻黄、桂枝、白芍、炙甘草等药材组成，其在本院缺血性脑卒中致血管性痴呆患者中的治疗效果显著。现就黄芪续命汤对缺血性脑卒中致血管性痴呆患者认知功能及血清sTREM2、Lp-PLA2和Aβ1-42的影响进行详细报道，旨在为临床能更好治疗该疾病提供切实有效对策。

1 资料与方法 1.1 一般资料

样本量估算采用两组率比较的样本估计公式，规定两组样本量相等：N1=N2=（Uα+Uβ）2×（1+1/k）×P（1-P）/（Pe-Pc）2，P=（Pe+k×Pc）/（1+k），Pe为研究组的预期总有效率，Pc为对照组的预期总有效率，由于两组样本量相等，则k=1，Uα、Uβ为单侧标准正态离差界值，N1为试验组样本含量，N2为对照组样本含量，查表可知，Uα=1.65（α=0.05），Uβ=1.28（β=0.1），Pe=0.95，Pc=0.73，得出样本量：N1=N2≈48，为确保剔除脱落病例的补充，样本量增加15%，即（48+48）×（100%+15%）≈110例。以随机数字表法对患者进行分组，每组55例。选取本院于2020年1月至2022年8月收治的缺血性脑卒中致血管性痴呆患者110例，采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组各55例。两组患者治疗前的年龄、性别比例、身体质量指数（BMI）、合并基础疾病情况（高血压病、糖尿病、高脂血症）、病程、痴呆程度、受教育程度等一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），组间可比，见表 1。本研究完全符合《赫尔辛基宣言》的伦理学准则，已通过院内医学伦理委员会审核与批准（批号：NY2020026），患者及其家属均已知情同意。

1.2 诊断标准 1.2.1 西医诊断标准

符合《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南》^[10]中有关缺血性脑卒中致VD的诊断标准：1）存在局限性神经系统病理症状或体征。2）出现多方面的认知功能缺陷，表现为失认、失语、失用、执行管理能力障碍或记忆缺陷。3）上述功能缺陷非谵妄造成，痴呆发生在缺血性脑卒中后的3个月以内，且患者认知功能损伤呈突发性或阶梯性。

1.2.2 中医诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则》^[11]，中医辨证为瘀血阻滞型，主症：神昏、腰膝酸软，言语不利，智能减退；次症：偶有幻听，面颊潮红，小便失禁，大便自遗，行走艰难，步履沉重，善惊易恐，耳鸣脑转，表情呆板，思维迟钝；舌脉象：脉细缓或弦细、弦滑，舌苔薄黄或黄腻、白或白腻，舌有瘀点或舌胖淡暗，舌歪、舌强。以上相关主证均存在，同时兼有次症中任意2项以及舌脉象中任意1项即为确诊。

1.3 纳入与排除标准 1.3.1 纳入标准

1）符合缺血性脑卒中致VD的中西医诊断标准。2）经磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）检查显示至少存在1个缺血性病灶。3）患者及其家属均已知情同意，并签署知情同意书。

1.3.2 排除标准

1）重度痴呆者。2）非缺血性卒中导致痴呆者。3）对本研究所用药物过敏者。4）同时参加其他临床试验者。5）合并严重肝、肾功能不全者。6）合并言语理解表达障碍。7）临床资料不完整者。8）有低血压相关病史。9）依从性差，无法按要求完成3个月治疗。

1.3.3 脱落标准

1）患者失访，资料收集不全。2）患者再发脑出血。3）突发其他重大事故或疾病。

1.4 治疗方法

两组患者均常规给予抗血小板聚集、降脂、降压、降糖、纠正水电解质、营养神经等对症治疗。同时对照组患者给予常规西医方法治疗：口服盐酸多奈哌齐（国药准字H20030472，江苏豪森药业集团有限公司，规格：每片5 mg），每日1次，每次1片，温开水冲服，总计治疗3个月。观察组在对照组的基础上加用黄芪续命汤治疗，方剂组成：黄芪45 g，生姜20 g，防己10 g，防风10 g，桑枝30 g，牛膝30 g，丹参30 g，鸡血藤45 g，附子12 g，党参12 g，川芎18 g，当归12 g，炒苦杏仁10 g，白芍18 g，桂枝18 g，麻黄12 g，葛根30 g，黄芩12 g，大枣20 g，炙甘草10 g。每日1剂, 水煎服，每次300 mL，每日2次，持续治疗3个月。

1.5 观察指标 1.5.1 临床疗效判定标准

持续治疗3个月后根据患者临床表现将疗效分为基本控制、显效、有效及无效^[12]。基本控制：临床表现为回答切题、神志清楚、反应灵敏，临床症状基本消失，能自行参加社会活动，生活能自理；显效：临床表现为回答大部分切题、神志较为清楚、反应一般，临床症状大部分消失，生活大部分能自理；有效：临床表现为回答基本切题、反应迟缓、存在轻微智力障碍，临床部分症状减轻，生活基本自理；无效：临床症状未见改善或有所加重。总有效率=（基本控制例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5.2 中医证候积分

治疗前后对两组患者中医证候积分进行判定，其中主症神昏、腰膝酸软、言语不利、智能减退按照重度、中度、轻度、无，分别计以6、4、2、0分；次症偶有幻听、面颊潮红、小便失禁、大便自遗、行走艰难、步履沉重、善惊易恐、耳鸣脑转、表情呆板、思维迟钝按照重度、中度、轻度、无，分别计以3、2、1、0分；舌脉象不计分；中医证候总积分=主证积分+次证积分。

1.5.3 认知功能

治疗前后采用蒙特利尔认知评价量表（MoCA）各项评分对两组患者的认知功能进行判定：整个量表共计有8个关于认知功能的评估领域，分别是定向力、视空间和执行、注意力、语言、抽象、命名力、回忆力等8个认知领域，分值越高提示认知功能越好，满分30分，患者总得分≥26分则可评定为认知功能正常^[13]。

1.5.4 智力状态

治疗前后采用简易智力状态检查量表（MMSE）各项评分对两组患者的智力状态进行判定：整个量表包括即刻记忆力、定向力及计算力等30项指标，总分0~30分，患者得分越低表示其智力障碍越严重^[14]。

1.5.5 神经功能

治疗前后采用美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分对两组患者的神经功能进行判定：量表包括视野缺损、感觉、语言、认知等15项内容，最高得分是42分，患者得分越高代表其神经功能受损越严重^[15]。

1.5.6 痴呆症状

治疗前后采用长谷川痴呆量表（HDS）评分对两组患者的痴呆症状进行判定：量表包括物体铭记命名回忆、常识、计算力、定向力、记忆功能5个维度，按照文化水平进行界定，初中或以上学历者总得分≥24分为正常，小学学历者总得分≥20分为正常，文盲总得分≥16分为正常，总分0~32.5分，患者得分越高代表其痴呆症状越严重^[16]。

1.5.7 血清指标

于治疗前后分别收集患者空腹外周肘静脉血4 mL，采用TG20G高速离心机（江苏新春兰科学仪器有限公司），转速2 000 r/min，离心半径3.5 cm，离心10 min后获取上层清液，采用酶联免疫吸附试验法测定血清sTREM2、Lp-PLA2和Aβ1-42水平，sTREM2试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，Lp-PLA2和Aβ1-42试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，操作严格按照说明书进行。

1.5.8 安全性评价

观察并记录两组患者治疗期间恶心呕吐、头晕头痛、皮疹、失眠、腹泻等不良反应发生情况，计算并对比两组患者治疗期间不良反应的总发生率。

1.6 统计学方法

选用SPSS 25.0建立数据库并对数据进行分析处理。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后采用配对样本t检验；计数资料采用例数（%）表示，组间比较采用χ²检验，等级资料采用秩和检验。检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 两组患者试验完成情况及一般资料比较

观察组出现1例因搬迁而失访患者，判定其为脱落；对照组出现1例患者再发脑出血而终止试验，出现1例患者主动要求退出研究后予以剔除。最终观察组有54例患者完成试验，对照组则有53例患者完成试验。

2.2 两组患者临床疗效比较

两组患者临床疗效比较结果显示，观察组治疗总有效率为92.59%，明显高于对照组的77.36%（P < 0.05），见表 2。

2.3 两组患者治疗前后中医证候积分比较

两组患者治疗前后中医证候积分对比结果显示，治疗前两组患者主症状积分、次症状积分及总积分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组患者主症状积分、次症状积分及总积分均明显下降（P < 0.05），且观察组上述指标均明显小于对照组（P < 0.05）。见表 3。

2.4 两组患者治疗前后MoCA各项评分比较

两组患者治疗前后MoCA各项评分比较结果显示，治疗前两组患者MoCA各项评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后两组患者MoCA各项评分均有明显提升（P < 0.05），且观察组MoCA各项评分均明显高于对照组（P < 0.05）。见表 4。

2.5 两组患者治疗前后MMSE、NIHSS、HDS评分比较

两组患者治疗前后MMSE、NIHSS、HDS评分比较结果显示，治疗前两组患者MMSE、NIHSS、HDS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后两组患者MMSE、NIHSS、HDS评分均有明显改善（P < 0.05），且观察组上述评分的改善程度均明显优于对照组（P < 0.05）。见表 5。

2.6 两组患者治疗前后血清sTREM2、Lp-PLA2和Aβ1-42水平比较

两组患者治疗前后血清sTREM2、Lp-PLA2和Aβ1-42水平比较结果显示，治疗前两组患者血清sTREM2、Lp-PLA2和Aβ1-42水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后两组患者血清sTREM2、Lp-PLA2和Aβ1-42水平均有明显下降（P < 0.05），且观察组上述血清指标均明显低于对照组（P < 0.05）。见表 6。

2.7 安全性评价

治疗期间，观察组中恶心呕吐2例，皮疹1例，不良反应总发生率为5.56 %；对照组中恶心呕吐1例，头晕头痛1例，失眠2例，腹痛1例，不良反应总发生率为9.43 %。两组总发生率比较，差异无统计学意义（χ²=0.156，P > 0.05）。

3 讨论

血管性痴呆是一种慢性进行性疾病，是由于发生脑血管性疾病继而导致的获得性认知功能障碍综合征。近年来该疾病的发生率和致死率呈现出逐年上升的趋势，是目前临床上仅次于阿尔茨海默病的第二常见痴呆类疾病，具有日常社交困难、语言表达障碍、情绪变化异常、学习能力和记忆力减退等临床特征，对老年群体的生活质量造成严重影响^[17-19]。目前临床上对血管性痴呆的治疗缺乏针对性的药物，单纯西医治疗效果有限，且不良反应发生率较高，而诸多临床研究证实中医药在治疗该疾病上具有可靠疗效，积极探索中西医联合治疗该疾病的可能性也逐渐成为近年研究重点内容^[20-21]。

中医认为血管性痴呆属于“郁证”“健忘”“呆病”等范畴，瘀血阻滞是该疾病的重要中医证型，而血行不畅、脉道不利进而造成血瘀于脉是导致该证型的关键所在^[22]。本研究基于小续命汤及药理作用并结合笔者自身工作经验，首创黄芪续命汤，方剂由黄芪、生姜、防己、防风、桑枝、牛膝、丹参、鸡血藤、党参、附子、川芎、当归、炒苦杏仁、白芍、桂枝、麻黄、葛根、黄芩、大枣、炙甘草组成。方中黄芪入脾肺经、补益元气，气旺则血行；生姜温中散寒，合防风祛风，长于开表泄闭，祛邪外出，再合防己通调水道，有疏散风邪出表，调理脏腑功能，流通气血津液的作用；桑枝、牛膝强筋通络；丹参、鸡血藤活血化瘀；党参、附子同用，即参附汤，党参大补元气，附子温经散寒，两药益气温阳，可使阳气旺盛；川芎活血祛瘀，上行头目；当归通络养血；杏仁宣通肺气，宣发气机；白芍养血柔肝敛阴，使肝气调达疏泄，以治其本；桂枝温通血脉；葛根清利头目，升举阳气；麻黄味苦、气温，起到疏风散寒之功效；诸药皆温而用一味苦寒的黄芩，制诸药之温热，用之反佐；大枣、炙甘草补益中焦，生化有源，并调和诸药。以上诸药，共奏益气温阳、祛瘀通络之功。本研究结果表明，观察组治疗总有效率为92.59%，明显高于对照组的77.36%，说明黄芪续命汤可显著提高患者的临床疗效。小续命汤出自中国古代医学大家孙思邈的经典著作《千金要方》，方剂主要药物组成包括麻黄、人参、防己、防风等12味中药材，对治疗缺血性卒中及其后遗症具有悠远的历史^[23]。而黄芪含有多种有效成分，兼具神经保护、抗炎、抗糖尿病、抗氧化及免疫调节等诸多功效，是治疗血管性痴呆患者的重要中医药材^[24]。且已有动物实验研究结果表明，不管是黄芪的提取物，亦或是化合物都能在一定程度上改善脑缺血致血管性痴呆小鼠脑部海马区和额叶皮质的氧化应激损伤，促进其记忆、学习及行为功能的恢复^[25]。本研究在常规西医基础上加用黄芪续命汤发现，血管性痴呆患者的中医证候积分、MoCA各项评分、MMSE、NIHSS、HDS评分相比于单纯西医治疗有明显改善，即黄芪续命汤可有效改善血管性痴呆患者的临床症状、认知功能、智力状态、神经功能及痴呆症状。分析原因可能有：1）当归、芍药能通过调控TLR4/MyD88信号通路抑制炎症因子的激活，来改善由Aβ1-42诱导的小胶质细胞和星形胶质细胞过度活化而导致神经炎症和神经元损伤，从而起到保护神经元的作用^[26]。2）黄芪相关生物活性物质可参与抑制海马组织神经元细胞凋亡、抑制氧化应激和调控相关神经递质释放^[27-28]。3）小续命汤通过作用于相关信号通路，进而起到神经保护、改善脑组织线粒体结构功能的损伤、减轻脑水肿、改善局部脑血流、抑制血栓形成等功效^[29]。

小胶质细胞常在脑缺血疾病发作后的第一时间被激活，迅速向病变部位迁移，被认为是造成机体中枢神经系统受损的最先病因，可通过产生神经毒性物质及炎症细胞因子等加剧脑部组织细胞的损伤，对其进行有效抑制对预防缺血性脑部疾病后遗症具有重要作用^[30-31]。而sTREM2是小胶质细胞内源性配体的可溶性“诱饵”受体，其在缺血性卒中患者体内血清水平不仅与疾病的严重程度密切相关，且血清sTREM2水平异常升高多预示预后不良^[32-33]。而Lp-PLA2及Aβ1-42时目前临床上用于评估痴呆患者病情进展的重要指标，且苑少杰等^[34]的研究结果表明血管性痴呆患者的血清sTREM2水平异常升高，且与血清Lp-PLA2及Aβ1-42水平呈现明显的正相关性，三者可能参与血管性痴呆疾病的发生与进展。本研究结果也显示，治疗后两组患者血清sTREM2、Lp-PLA2和Aβ1-42水平均有明显下降，且观察组上述血清指标均明显低于对照组，说明在常规西医基础上加用黄芪续命汤可下调血清sTREM2、Lp-PLA2和Aβ1-42的表达，从而抑制疾病的进一步恶化，但相关作用机制仍有待相关基础研究进行深入探索。同时本研究安全性评价结果显示，观察组与对照组治疗期间不良反应的总发生率分别为5.56%（3/54）、9.43%（5/53），组间比较，差异无统计学意义，表明在常规西医的基础上加用黄芪续命汤并不会增加用药风险。

综上所述，黄芪续命汤对缺血性脑卒中致血管性痴呆患者的临床疗效确切，可使患者认知功能及血清sTREM2、Lp-PLA2和Aβ1-42水平得到明显改善，且不会增加用药风险，值得临床推广应用。