病毒性肺炎多由上呼吸道感染，并向下蔓延至肺部引起的炎症，常见症状包括发热、头痛、全身酸痛、咳嗽和肺部浸润性病变，全球每年约有1亿人感染。治疗不及时将转化为重症，引发多器官衰竭、脓毒症休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等一系列并发症，是其致死的主要原因^[1-2]。病毒性肺炎轻症患者的治疗以支持治疗、抗病毒和抗感染为主，重症患者则需要进行有创或者无创的呼吸支持治疗^[3]。但这一治疗措施的预后效果不佳，且治疗过程较为痛苦，费用昂贵，会对患者的心理、生理以及经济造成较大的负担^[4-5]。相对而言，中药注射剂可减轻患者临床症状表现，提高治疗预后效果。同时，中医药临床治疗手段也较为温和，可减少患者二次创伤^[6]。

血必净注射液主要成分为赤芍、川芎、丹参、红花和当归等活血化瘀药的提取物，主要用于临床急危重症的救治，如病毒性肺炎感染引起的多器官功能障碍综合征、脓毒血症、急性肺损伤及呼吸窘迫综合征等^[7-9]。由此，该药在国家卫生健康委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行）》第五版中，被选用作为重型与危重型用药^[10]，并于同月被纳入到“三药三方”当中进行推荐^[11-12]。

当前，血必净注射液治疗病毒性肺炎已开展了一系列临床研究，但研究结果及质量缺乏整体评价。本研究拟通过系统文献综述，对血必净注射液治疗病毒性肺炎的临床证据进行汇总评价。

1 资料与方法 1.1 文献检索

检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方知识服务平台（Wanfang Data）、维普数据库和中国生物医学文献数据库等主要中英文数据库，同时追踪纳入研究的参考文献检索。检索词包括病毒性肺炎，新型冠状病毒，新冠肺炎，冠状病毒肺炎，viral pneumonia，novel coronavirus，new coronavirus，coronavirus disease 2019，severe acute respiratory syndrome coronavirus 2和血必净注射液等关键词。检索采用主题词与自由词结合的方式，根据各数据库形式不同略作调整。检索时限为建库至2024年7月31日。

1.2 纳入排除标准 1.2.1 纳入标准

1）研究类型：临床研究，包括随机对照试验（RCT）、队列研究（CS）。2）研究对象：病毒性肺炎的确诊患者，不限定病毒类型，症状表现包括呼吸困难、发热、气短等。参与者的年龄、性别不作限制。3）干预措施：试验组采用血必净注射液或西医常规联合血必净注射液治疗，应用方法不作限制。对照组采用西医常规治疗。4）结局指标：结局指标不限。

1.2.2 排除标准

1）病例报告、流行病学调查、会议摘要、消息、书信。2）病毒性肺炎疑似病例的研究。3）无法获取全文或测量指标数据的研究。4）重复发表的文献仅保留第一篇。

1.3 文献筛选及资料提取

文献筛选步骤：1）将数据库检索的到的文献以题录形式导入文献管理软件Note Express 3.4.0。2）通过软件结合人工的方式对文献进行剔重。3）阅读题目及摘要，根据纳排标准对剔重后的文献进行初筛。4）对初筛得到的文献进行全文下载，通过阅读全文对其复筛。

使用Excel软件根据预先设计好的资料提取表进行数据提取。提取内容包括题目、作者、发表年份、干预措施、样本量、年龄、结局指标等。数据不全的文献通过电子邮件联系作者获取，若无法联系到作者则将该文献剔除。文献筛选及资料提取均由两位研究者分别独立进行，随后交叉核对，如遇分歧交由第3位研究者裁定。

1.4 质量评价

RCT根据Cochrane协作组推荐的“偏倚风险评估工具（ROB）”进行质量评价^[13]；CS采用Methodological index for non-randomized studies（MINORS）进行质量评估。上述内容均由两位研究者分别独立进行，随后交叉核对，如遇分歧交由第3位研究者裁定。

1.5 统计方法

使用R软件进行数据统计分析。双臂研究中，计数资料采用比值比（OR）及其95%可信区间（CI）表示；计量资料采用标准化均数差（SMD）及其95%CI来表示，以P < 0.05为差异有统计学意义。纳入各研究间的统计学异质性采用Chi²检验分析，并结合I²来判断异质性的大小，若I²＜50%则认为研究间异质性较小，使用固定效应模型进行合并，若I²≥50%则认为研究间异质性较大，使用随机效应模型进行合并。

2 结果 2.1 文献筛选

共检索到中文文献392篇，英文文献354篇。剔除重复后得到文献415篇，通过阅读文献题目及摘要对文献进行初筛得到41篇文献，阅读全文进行复筛选后最终得到10篇符合纳入、排除标准的文献。文献筛选流程见图 1。

2.2 基本信息

共纳入10篇文献^{[6-9, 12-17]}，其中4篇为随机对照试验（RCT）^[6-9]，6篇为队列研究（CS）^[12-17]。共涉及病例575例，其中轻型20例，普通型44例，重型及危重型共305例，文中未明确分型206例。相关研究详细基本信息见表 1。

RCT中1篇为英文文献^[9]，3篇为中文文献^[6-8]。患者病情分型涉及重型（2篇）^{[7, 9]}，轻型（1篇）^[8]，未报告疾病分型（1篇）^[6]。各研究对照方案可归纳为血必净注射液+常规治疗vs. 常规治疗。各研究样本量为20~60例。

CS中1篇为英文文献^[13]，4篇为中文文献^{[12, 14-17]}。患者病情分型涉及重型及危重型（3篇）^{[14, 16-17]}，普通型（1篇）^[15]，未报告疾病分型（2篇）^[12-13]。其中4个研究的对照方案可归纳为血必净注射液+常规治疗vs. 常规治疗^{[13-15, 17]}，1个研究报告高剂量血必净注射液+常规治疗vs. 低剂量血必净注射液+常规治疗^[16]。各研究纳入患者的样本量为23~144例。

2.3 质量评价

使用ROB对纳入的RCT进行质量评价。其中1篇除“其他偏倚”被评为“Unclear risk”外，其余项均被评为“Low risk”^[9]。3篇均未报告盲法的实施、分配隐藏及方案注册情况，除“随机方法”被评为“Low risk”，其余项均被评为“Unclear risk”^[6-8]。见表 2。

使用MINORS量表对纳入的CS进行质量评价，其中4篇被评为12分^{[12-14, 17]}，2篇被评为11分^[15-16]。在“预期数据的收集”“终点指标评价的客观性”“随访时间是否充足”“失访率低于5%”“是否估算了样本量”5个条目方面各研究均未得分。见表 3。

2.4 有效性评价 2.4.1 临床症状

血必净注射液联用常规治疗^{[9, 13]}在提升发热消失率（OR：69.67，95%CI：2.40~2 022.74^[13]）、缩短乏力（SMD：-1.97，95%CI：-2.61~-1.33^[9]）、气短（SMD：-0.58，95%CI：-1.12~-0.05^[9]）、咳嗽（SMD：-0.96，95%CI：-1.51~-0.41^[9]）、发热（SMD：-0.75，95%CI：-1.29~-0.21^[9]）等症状持续时间较单用常规治疗具有优势，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。在体温变化、咳嗽、乏力、腹泻等症状消失率方面，组间比较差异无统计学意义（P≥0.05）^{[8, 13]}。各临床症状指标见图 2。

2.4.2 理化检测

血必净注射液联用常规治疗相较于单用常规治疗^{[7-9, 13-14]}，在肺部CT异常改善率（OR：9.80，95%CI：1.09~88.23^[13]）、白细胞计数（SMD：1.01[0.74，1.28]^{[7-8, 17]}）、淋巴细胞计数（SMD：0.87，95%CI：0.48~1.25^[7-9]）、中性粒细胞百分比（SMD：-0.40[-0.70，-0.11]^{[12, 15]}）、C反应蛋白（SMD：-0.45[-0.73，-0.18]^{[6, 8, 17]}）、白细胞介素（IL）-6（SMD：-0.99，95%CI：-1.54，-0.43^[9]）、肿瘤坏死因子-α（SMD：-1.32，95%CI：-1.90~-0.74^[9]）、血沉（SMD：-1.38，95%CI：-1.98~ -0.77^[7-8]）等方面具有优势，组间差异有统计学意义（P < 0.05）。在CT改善率、淋巴细胞百分比、中性粒细胞计数、IL-4、IL-8、IL-10、D-二聚体、凝血酶时间、血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原、乳酸、动脉血氧分压、吸入氧浓度、氧合指数、T淋巴细胞计数、CD4⁺T淋巴细胞、CD8⁺T淋巴细胞、乳酸脱氢酶、肌酐、总胆红素、铁蛋白等指标方面，组间比较差异不具有统计学意义（P≥0.05）^{[9, 13-15, 17]}。各理化检查指标见图 3。

2.4.3 疾病转归及重点事件指标

血必净注射液联用常规治疗相较于单用常规治疗^{[9, 12]}，在ICU住院时间（SMD：-075，95%CI：-1.29~-0.21^[9]）、机械通气使用率（OR：0.13，95%CI：0.03~0.54^[9]）、无创机械通气使用率（OR：0.13，95%CI：0.03~0.68^[9]）、14 d转重率（OR：0.21，95%CI：0.05~0.86^[9]），ARDS发生率（OR：0.21，95%CI：0.06~0.78^[9]），脓毒性休克发生率（OR：0.19，95%CI：0.04~0.97^[9]），28 d病死率（OR：0.11，95%CI：0.01~0.94^[9]、OR：0.41，95%CI：0.15~1.15^[12]）、降低PSI评分（SMD：-20.60，95%CI：-29.69~-11.51^[12]）方面、PSI风险评级（改善率）（OR：5.03，95%CI：2.41~10.49^[12]）方面具有优势，组间有统计学差异（P < 0.05）。在核酸转阴时间、7 d核酸转阴率、住院时间、有创机械通气使用率、14 d转轻率、7 d转重率、7 d转轻率及总有效率等指标方面，组间无统计学差异（P≥0.05）^{[7, 9, 13, 15-16]}。各疾病转归及重点事件指标见图 4。

2.4.4 生活质量

血必净注射液联用常规治疗相较于单用常规治疗^{[7, 12, 14]}，在APACHEⅡ评分（SMD：-2.68，95%CI：-3.56~-1.80^{[7, 14]}）、氧合指数评分（SMD：85.00，95%CI：53.13~116.87^[12]）方面具有优势，组间有统计学差异（P < 0.05）。在SOFA评分方面，组间无统计学差异^{[12, 14]}（P≥0.05）。各生活质量指标见图 5。

2.5 安全性评价

纳入研究中报告了肝功能异常、肾功能异常、皮疹、腹泻、恶心、腹痛、干呕、胃肠道反应等不良事件。血必净注射液联合常规治疗对比常规治疗，各不良事件发生率组间比较差异均无统计学意义^{[6, 8-9, 15]}（P≥0.05），见图 6。

3 讨论

本研究对血必净注射液治疗病毒性肺炎的临床证据进行了系统评价，共检索得到4篇RCT，6篇CS，共纳入患者575例。

纳入研究除Luo^[9]外，其余研究质量均不高。纳入的另外8篇研究^{[6-8, 12-17]}均未报告研究方案的注册情况，这降低了研究的透明度。同时，纳入的3篇RCT^[6-8]均未使用盲法，这导致了测量性偏倚风险的增加可能性。纳入的CS^{[12-13, 15-17]}在“预期数据的收集”“终点指标评价的客观性”“随访时间是否充足”“失访率低于5%”“是否估算了样本量”5个条目方面各研究均未得分，这可能影响了结果测量的准确性。

疗效分析结果表明：1）血必净注射液能够缓解各分型患者的发热、乏力、气短及咳嗽等病毒性肺炎主要症状，并可以明显缩短重症患者的病死率及住院时间。2）血必净注射液组的肺部CT改善率高于对照组，白细胞及淋巴细胞计数指标方面亦优于对照组，这表明该药能够控制机体的炎症反应，促进肺部炎性渗出物的吸收。3）血必净注射液组在C反应蛋白、IL-6及TNF等炎症因子指标方面优于对照组，这表明该药具有调控炎症因子水平的作用，能够抑制炎症因子风暴的发生，降低病情转重的可能。4）在ICU住院时间、氧合指数评分、14 d转重率、28 d病死率等指标方面血必净组亦表现出优势，这些指标被核心指标集认定为重症、危重症患者病情判断的重要指标，证明血必净注射液能够截断临床病势发展，防止转重或死亡^[18]。5）在安全性方面在常规治疗基础上联用血必净注射液，未发现不良事件发生率的上升，表明血必净安全性良好。目前中成药在治疗病毒性肺炎方面的RCTs数量不断增加，但缺乏整体汇总与分析，导致不同中成药的疗效差异不明确，临床应用受限^[19]。病毒性肺炎作为突发性大规模传染病，临床需求迫切，本研究基于“可得最优证据”，对血必净注射液治疗病毒性肺炎的有效性和安全性进行了评价，探索了多级别、多种类证据整合的新方法，为提高中医药疗效评价的效率和准确性提供了新思路。

本研究仍存在一些局限性：1）纳入研究的整体质量不高，高级别证据数量较少，这影响了结果的证据强度。2）不同类型研究的合并或比较方法尚不完善，导致无法进行进一步的整合评价。3）未找到设置长时间随访的研究，故而无法对血必净治疗病毒性肺炎的远期疗效进行评价。

综合来看，血必净注射液在病毒性肺炎重症及危重症患者的治疗中安全有效，能够缓解症状、控制炎症反应、抑制炎症因子风暴、降低转重及死亡的发生。但是纳入研究质量较低，有可能影响该结论的可信度。