失眠是以频繁而持续的入睡困难或睡眠维持困难并导致睡眠满意度不足为特征的睡眠障碍。睡眠问题常伴随着家庭、社会、职业、学业或其他重要功能的损害。慢性失眠可独立存在或与精神障碍、躯体疾病或物质滥用共病，其主要睡眠问题包括睡眠起始困难（或入睡困难）和睡眠维持困难，不同失眠亚型之间可随时间的推移而不断变化和交替^[1]。

随着社会经济的发展和生活方式的转变，居民睡眠问题发生率逐渐增高。1项纳入近50万人的Meta分析指出，新冠病毒感染疫情期间全球居民睡眠问题的发生率高达40.5%^[2]。长期失眠可能会导致睡眠障碍^[3]。此外，睡眠障碍可能会导致抑郁障碍、焦虑障碍等精神心理疾病的发生，也可能会增加心脏病、糖尿病、高血压病等躯体疾病的发生风险或加重其病情^[4-6]。因此，睡眠医学研究是脑科学领域的前沿问题和关系全民健康的关键问题。《健康中国行动（2019—2030）》提倡成人每日平均睡眠时间要达到7~8 h。

《中国睡眠研究报告2024》显示，2023年居民睡眠指数为62.61分，较2022年降低了5.16分，较2021年降低了2.17分，主观睡眠质量更差。失眠症不仅会影响患者的身体健康，严重者还会造成心理问题，最终导致患者生活质量的下降，甚至可能给个人和社会带来沉重的负担，危害个人和公共安全。睡眠问题已经成为影响人类身体健康的重要问题。

近年来，中医药在失眠治疗中展现出独特的优势和潜力。经统计，归脾汤治疗失眠的相关随机对照临床研究多达上百篇，表明了归脾汤在治疗失眠的中医药临床实践中具有重要的应用价值。然而，中药传统汤剂量大、口感欠佳，若储存不当容易变质，且失眠用药有服用特殊性，中医理论认为失眠用药应在睡前服用效果更佳，但睡前过多饮用液体，可能会影响患者的睡眠过程，且由于汤剂煎煮的特殊性，每次煎煮的质量难以严格把控。

因此，传统汤剂不仅服用不便，也给临床研究证据的综合与转化带来了困难。

中成药具有性质稳定、疗效确切、毒副作用相对较小的优点，更适于开展临床研究和临床评价。中成药归脾丸的组方出自《医学六要·治法汇》，包括：党参、白术、炙黄芪、炙甘草、当归、茯苓、远志、酸枣仁等，具有益气补血，健脾养心之功效，主治心脾两虚和脾不统血所致心悸怔忡，失眠健忘等症。当前，归脾丸主要通过实体药店销售，生产销售涉及41家药企，渠道覆盖全国；2023年归脾丸销售额过亿，增速超10%。

归脾丸在中国市场具有较高的市场份额和销售规模。本研究全面收集归脾丸治疗失眠的临床研究证据，旨在系统评估归脾丸对失眠的疗效与安全性，为相关临床用药、指南制定提供证据参考。

1 资料与方法 1.1 纳入排除标准 1.1.1 研究类型

公开发表的随机对照试验（RCTs），语种限中、英文。

1.1.2 研究对象

失眠患者。

1.1.3 干预措施

以验证归脾丸治疗失眠有效性为主要目的，试验组单用归脾丸或归脾丸联合西药治疗；对照组包括西药、其他中医疗法，西药具体类型不限。

1.1.4 结局指标

结局指标不限。

1.1.5 排除标准

剔除学位论文、会议论文、新闻报道、摘要。诊断不明确或无相关结局指标的研究；数据重复发表或无法有效提取的研究；设计不严谨的研究；非中、英文文献。

1.2 检索策略

以归脾丸、失眠、不寐、睡眠障碍、入睡困难、睡后易醒、Guipi、Insomnia、Sleep等为检索词，计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）、SinoMed、PubMed、Web of Science以及中医药临床证据数据库旗下的智能化中成药临床证据数据库（AICED-CPM），检索时间截止至2024年10月23日。以CNKI为例，检索式如下：（SU=失眠OR SU=不寐OR SU=睡眠障碍OR SU=入睡困难OR SU=睡后易醒）AND TI=归脾丸AND FT=随机。

1.3 偏倚风险评估

采用AICED-CPM内置的Cochrane偏倚风险评估工具（RoB）从7个方面评价方法学质量：1）随机序列生成方法。2）产生分配序列的保存。3）受试者盲法。4）结果评价盲法。5）结果数据的完整性。6）选择性报告研究结果。7）其他偏倚来源。逐条以“低风险”“高风险”“不清楚”予以评价。

1.4 Meta分析方法

采用AICED-CPM内置的R语言进行Meta分析，计数资料采用风险比（RR）或比值比为（OR）效应指标，计量资料采用均值差（MD）或标准化均值差（SMD）为效应指标，计算95%可信区间（95%CI），以P < 0.05认为差异具有统计学意义。结合I²定量判断纳入研究的异质性的大小。分别采用随机效应模型和固定效应模型进行Meta分析。

2 结果 2.1 文献纳入情况

经初步检索，各数据库共计获得文献250篇，查重后剩余205篇；阅读题目、摘要后剔除文献明显不符合纳入排除标准的文献196篇，剩余9篇；阅读全文，最终纳入符合要求的文献5篇。文献筛选流程图，见图 1。

纳入5项RCTs^[7-11]，涉及382例患者，其中试验组192例，对照组190例，患者来源包括三级医院2家、二级医院2家、一级医院1家。单个研究最小样本量40例，最大样本量120例，平均样本量76.4例。试验组干预措施为归脾丸、归脾丸+艾司唑仑、归脾丸+谷维素+维生素B₁、归脾丸+谷维素。对照组干预措施为艾司唑仑、谷维素+维生素B₁、泻土化瘀方、谷维素。发表时间为2008—2019年。结局指标主要包括：临床疗效、SQ睡眠指标、睡眠进程参数（总睡眠时间、睡眠期时间、睡眠潜伏期时间、觉醒次数）、睡眠周期（NREM期-慢波睡眠、REM期-快波睡眠）、SDS（抑郁自评量表）、SAS（焦虑自评量表）、SRSS睡眠因子评分（睡眠不足、睡眠质量、觉醒不足、睡眠时间、入睡困难、睡眠不稳、早醒、多梦、夜惊、服药情况、失眠后生理心理反应）、不良反应。纳入研究的基本特征，见表 1。

2.2 偏倚风险评估

随机序列生成方法：1项研究为低风险，4项研究为不明风险。产生分配序列的保存：4项研究为不明风险，1项研究为高风险。受试者盲法：5项研究为高风险。结果评价盲法：4项研究为不明风险，1项研究为高风险。结果数据的完整性：4项研究为低风险，1项研究为不明风险。选择性报告研究结果：3项研究为低风险，1项研究为不明风险，1项研究为高风险。其他偏倚：1项研究为不明风险，4项研究为高风险。纳入研究的偏倚风险评估结果，见图 2。

2.3 Meta分析结果 2.3.1 临床疗效 2.3.1.1 临床疗效-归脾丸+西药vs.西药

共纳入3项RCTs^{[8-9, 11]}。采用随机效应模型，RR值为效应量进行分析，各研究间异质性检验显示I²=51%，P=0.13；Meta合并结果显示，归脾丸+西药（艾司唑仑、谷维素+维生素B1、谷维素）与西药（艾司唑仑、谷维素+维生素B1、谷维素）相比差异具有统计学意义[RR=1.17，95%CI（1.00，1.36），P＜0.05]，且归脾丸联合西药疗效更佳。归脾丸联合西药对比西药的临床疗效森林图，见图 3。

敏感性分析，结果显示：逐一剔除纳入研究后，Meta分析结果的方向一致，提示合并结果比较稳定。归脾丸联合西药对比西药的临床疗效敏感性分析，见图 4。

2.3.1.2 临床疗效-归脾丸vs. 西药/汤剂

共纳入2项RCTs^{[7, 10]}。采用随机效应模型，RR值为效应量进行分析，各研究间异质性检验显示I²=68%，P=0.08；Meta合并结果显示，归脾丸与西药/汤剂相比差异不具有统计学意义[RR=0.88，95%CI（0.68，1.13），P > 0.05]。归脾丸与西药比较疗效相当；归脾丸与中药汤剂相比，中药汤剂疗效更佳。归脾丸对比西药/汤剂的临床疗效森林图，见图 5。

敏感性分析，结果显示：逐一剔除纳入研究后，Meta分析结果的方向一致，提示合并结果比较稳定。归脾丸对比西药/汤剂的临床疗效敏感性分析，见图 6。

2.3.2 SQ睡眠指标

2项RCTs^[7-8]以SQ睡眠指标作为结局测量指标，由于干预设计不同，无法对其进行Meta分析。原始研究结果显示：归脾丸联用艾司唑仑疗效优于艾司唑仑单用（P＜0.05）；且归脾丸单用疗效优于艾司唑仑单用（P＜0.05）。

2.3.3 其他指标

睡眠进程参数方面，1项RCT^[10]以睡眠进程参数作为结局测量指标，评价条目包括：总睡眠时间、睡眠期时间、睡眠潜伏期时间、觉醒次数等。原始研究结果显示：归脾丸与泻土化瘀方均具有明显疗效（P＜0.05），但归脾丸疗效劣于泻土化瘀方（P＜0.05）。

睡眠周期方面，1项RCT^[10]以睡眠周期作为结局测量指标，评价条目包括：睡眠周期/次、NREM期-慢波睡眠、REM期-快波睡眠等。原始研究结果显示：归脾丸与泻土化瘀方均具有明显疗效（P＜0.05），但归脾丸疗效劣于泻土化瘀方（P＜0.05）。

抑郁自评量表（SDS）方面，1项RCT^[10]以抑郁自评量表作为结局测量指标。原始研究结果显示：归脾丸与泻土化瘀方均具有明显疗效（P＜0.05），但归脾丸疗效劣于泻土化瘀方（P＜0.05）。

焦虑自评量表（SAS）方面，1项RCT^[10]以焦虑自评量表作为结局测量指标。原始研究结果显示：归脾丸与泻土化瘀方均具有明显疗效（P＜0.05），但归脾丸疗效劣于泻土化瘀方（P＜0.05）。

睡眠因子评分（SRSS）方面，1项RCT^[11]以睡眠因子评分作为结局测量指标，评价条目包括：睡眠不足、睡眠质量、觉醒不足、睡眠时间、入睡困难、睡眠不稳、早醒、多梦、夜惊、服药情况、失眠后生理心理反应等。原始研究结果显示：归脾丸联用谷维素疗效优于谷维素单用（P＜0.05）。

安全性方面，1项RCT ^[7]报告了对照组（艾司唑仑）出现19例不良事件，临床表现为轻度疲乏11例，头晕4例，白天嗜睡3例，宿醉1例。其他研究并未出现不良事件。

3 讨论

睡眠是生物进化过程中最基本的生命过程，占据人生约三分之一的时间，是人类生活最重要的组成部分^[12]。人类睡眠主要分为快速眼动（REM）睡眠和非快速眼动（NREM）睡眠，以大约90~100 min为1个周期出现NREM睡眠到REM睡眠的交替循环^[13]。睡眠对机体能量代谢、免疫调节、内分泌及脑功能活动等生理机能发挥重要调控作用，良好的睡眠有助于促进体力和精力恢复、提高记忆力，增强抵抗力，是个体生存发展的基础^[14-15]。西医常用催眠、抗焦虑等药物治疗失眠，但这些化学药物通过影响边缘系统，发挥其抗焦虑、催眠的作用，失眠患者服用后，短时间内便可入睡，但长期服用，易出现成瘾性，影响失眠症状的改善^[16]。

中医在失眠的论治中强调辨证论治，而“心脾两虚”为失眠症最常见的证型之一。此类失眠患者常伴有懈惰、劳倦、四肢不用、四肢沉重等临床表现，而中医认为该类症状表现与脾脏的关系最为密切，故而失眠可从“脾”论治，宜以益气健脾、养血安神补心为主。归脾丸常指源于《严氏济生方》中的归脾汤所化的归脾丸，本用以“治思虑过度，劳伤心脾，健忘怔忡”。《中华人民共和国药典》所定归脾丸功能主治为益气健脾，养血安神，用于心脾两虚，气短心悸，失眠多梦，头昏头晕，肢倦乏力，食欲不振，崩漏便血。临床中尤其常用于各类疾病的心脾两虚证，例如失眠、眩晕、郁证、自汗盗汗等^[17]，逐渐有所扩展如头痛^[18]、贫血^[19]、慢性荨麻疹^[20]等，若能方证对应，效果甚笃。

中成药归脾丸是由归脾汤方[党参、炙黄芪、白术（炒）、茯苓、龙眼肉、远志（制）、酸枣仁（炒）、当归、木香及炙甘草]浓缩组成丸剂，其中，黄芪、龙眼肉能补脾益气为君药；党参、茯苓、白术、炙甘草为四君子汤益气健脾的基本方；木香理气醒脾，可使药力补而不滞；远志、酸枣仁有养心安神之功，具有镇静作用，全方具有益气健脾、养血安神的作用。

本研究共纳入5项归脾丸治疗失眠的RCTs。干预措施为单用归脾丸或归脾丸联合西药治疗，对照措施为西药、其他中医汤剂。Meta分析结果显示：临床疗效方面，归脾丸具有明显疗效，且与西药联用可明显提升疗效；SQ睡眠指标方面，归脾丸具有明显疗效且与西药联用可明显提升疗效；睡眠进程参数、睡眠周期、SDS和SAS自评量表方面，归脾丸具有明显疗效，但效果不及中药汤剂；SRSS评分方面，归脾丸与西药联用可明显提升疗效。以上结果均具有统计学意义（P＜0.05）。安全性方面，仅1项研究报告了不良事件，且未出现严重不良反应，整体安全性良好。

本研究局限性：当前归脾丸的应用场景中，患者自行采购使用多，但临床研究开展较少，且对中医证型、患者基线等数据报告缺失。纳入研究的方法学质量有待进一步提高，主要的临床偏倚来自于盲法的实施；且多数研究的基金资助情况未能明确报告；个别研究存在选择性报告结果的情况。受原始研究质量限制，本次研究结果尚需更多高质量临床研究予以验证。

综上，中成药归脾丸可作为中医治疗失眠的临床用药选择之一，特别是心脾两虚导致的失眠相关症状，值得开展更多高质量临床研究予以推广应用。