缓慢性心律失常多由心脏自律性或传导性下降引起，主要包括窦房结功能障碍及房室传导阻滞^[1]。长期的心率降低会引起心、脑、肾等重要脏器灌注不足，导致患者出现晕厥、黑矇、心慌、胸闷、乏力等症状，甚至继发室颤而死亡^[2]。目前，该病尚无指南推荐的长期治疗药物，2018年美国心脏病学学会/美国心脏协会/美国心律学会联合推荐阿托品、异丙肾上腺素、多巴胺及肾上腺素仅用于缓慢性心律失常的急性管理^[1]。起搏器植入作为缓慢性心律失常主要的治疗方式，能在短时间内快速提高患者的心率及改善临床症状，但因其有创性，且需终身随访，部分患者拒绝此治疗方案^[3]。近年来，越来越多的学者关注中医药在缓慢性心律失常治疗中的潜在作用。前期研究表明中医药治疗不仅可显著提高缓慢性心律失常患者的心率，改善其临床症状，且不良反应少，安全性高^[4-6]。值得进一步大力挖掘，为此类患者提供可替代的临床选择。

在探索中医药治疗缓慢性心律失常的过程中，建立科学、系统的随机对照试验可为临床实践提供高水平的证据支持。而结局指标是随机对照试验的关键环节，其正确选择对于临床疗效的客观评价及新药研发具有至关重要的作用。2015年11月国家食品药品监督管理总局在发布的《中药新药临床研究一般原则》中明确指出中药新药临床试验主要疗效指标应选择临床结局指标，如改善症状、体征或疾病状态，提高患者生存质量，同时强调重视中药新药的安全性研究^[7]。目前，中药治疗缓慢性心律失常领域尚无公认的结局指标选择标准。本研究通过分析国内外中药治疗缓慢性心律失常随机对照试验结局指标的应用现状，以提高同类研究指标的同质性和实用性，并为该领域核心指标集的构建提供理论基础。

1 资料与方法 1.1 纳入标准

1）研究对象：符合《亚太心律协会心律失常与认知功能专家共识》^[8]、《2019欧洲心律协会共识：无症状心律失常的管理》^[9]、《2018美国心脏协会/美国心脏病学学会/美国心律学会指南：心动过缓和心脏传导延迟患者的评估与管理》^[1]中诊断为窦房结功能障碍或房室传导阻滞的成年患者，患者病程、种族、性别等不受限制。2）干预措施：单独或联合使用中药相关的药物治疗方式，包括中药汤剂及中成药（颗粒、丸剂、片剂、膏剂）等。3）对照措施：中、西医相关药物治疗方式，如西药、中成药、中药汤剂等。4）研究类型：国内外发表的中药治疗缓慢性心律失常的随机对照试验，仅限中英文文献。

1.2 排除标准

1）排除针灸、推拿、穴位贴敷等非药物治疗的研究。2）排除会议论文、学位论文、重复发表的文献、动物实验等。3）排除数据资料报告不全且无法获取全文的研究。4）排除研究主题为缓慢性心律失常合并其他疾病的研究。5）排除偏倚风险评估为高风险的文献。6）排除样本量 < 60例，结局指标 < 2个的研究^[10]。

1.3 文献检索

采用主题词和自由词相结合的方式检索自建库至2023年12月中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase 8大数据库中有关中医药治疗缓慢性心律失常的随机对照试验。中文检索词包括缓慢性心律失常、病态窦房结综合征、窦房结功能障碍、房室传导阻滞、心动过缓、中医、中药、随机等，英文检索词包括bradycardia、bradyarrhythmia、sick sinus syndrome、sinus node dysfunction、atrioventricular block、traditional Chinese medicine等。中文数据库以CNKI为例，检索式为：（SU=“缓慢性心律失常”OR SU=“病态窦房结综合征”OR SU=“窦房结功能障碍”OR SU=“房室传导阻滞”OR SU=“心动过缓”）AND（AB=“随机”）AND（FT=“中医”OR FT=“中药”）；英文数据库以PubMed为例，检索式为：（bradycardia[Mesh] OR bradycardia[Title/Abstract] OR bradyarrhythmia[Title/Abstract] OR sick sinus syndrome[Title/Abstract] OR sinus node dysfunction[Title/Abstract] OR atrioventricular block[Title/Abstract]）AND（traditional Chinese medicine）。

1.4 文献筛选与数据提取

由2名研究者独立进行文献检索、数据提取及文献质量评价。将检索到的所有文献导入Endnote软件进行查重，根据文献的标题和摘要初步排除明显不符合纳入标准的文献，并进行交叉核验。通过阅读文献全文判定最终纳入的文献，当意见出现分歧时，由第3名研究者进行讨论解决。数据提取的内容包括文献题目、第一作者、发表年份、样本量、干预措施、对照措施、治疗周期、随访周期、中医证型、结局指标等。

1.5 纳入文献的质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的研究进行偏倚风险评估^[5]，运用R4.2.2软件绘制偏倚风险评价图。评价指标包括随机序列的产生、分配隐藏、受试者和研究人员的盲法、结局评估者的盲法、结局数据的不完整性、选择性报告及其他来源的偏倚。最终将文献分为低风险、风险不确定及高风险3个等级。

1.6 结局指标分类与统计分析

将文献数据提取到Excel 2019表格中，对纳入研究的中医证型及结局指标进行规范化处理。以结局指标的功能属性为依据，将其分为症状/体征指标、中医症状/证候指标、理化检查指标、生活质量评价指标、安全性评价指标、经济学评价指标、远期预后指标及其他指标。采用描述性分析对纳入研究的基本特征、中医证型分布、干预措施、结局指标频次及测量时间点进行统计分析。

2 结果 2.1 文献筛选流程

检索8个中英文数据库初步获得文献16 867篇，将其导入文献管理软件，仔细阅读文献标题和摘要后剩余699篇文献潜在相关的文献，进一步全文阅读，最终纳入322篇符合标准的文献。文献筛选流程图详见图 1。

2.2 纳入研究的基本特征 2.2.1 纳入研究的一般特征

共纳入文献322篇，总样本量为30 854例，单个研究的样本量从60~1 200例不等，中位数为82例。所有研究治疗周期在3 d~24周不等，其中203项（63.0%）研究治疗周期为4周，6项（1.9%）研究未报告治疗周期。

2.2.2 中医辨证分型

在纳入的322项研究中，仅95项（29.5%）文献报告了研究对象的中医证型。参考《中医临床诊疗术语国家标准—证候部分》对涉及的辨证分型进行规范化处理，报告频次排名前6位的中医证型为心肾阳虚证（35.8%）、阳虚血瘀证（28.4%）、心阳亏虚证（8.4%）、气虚血瘀证（8.4%）、气阴两虚证（7.4%）及心阳不振证（7.4%），详见表 1。

2.2.3 干预和对照措施

纳入的322项研究中，出现频数前3位的中药汤剂分别为麻黄附子细辛汤（8.7%）、炙甘草汤（5.9%）及苓桂术甘汤（3.1%），排名前3位的中成药分别为心宝丸（31.68%）、参松养心胶囊（7.8%）及参仙升脉口服液（6.8%）。报告频数≥4次的药物名称总结见表 2。

2.3 文献质量评价

对纳入的322项研究进行文献质量评价，结果显示文献质量普遍存在不足。在随机序列产生方面，所有研究均提及“随机”分组，84项（26.1%）研究以“随机数字表法”“SAS统计产生的随机号”“抽签法”分组被评价为“低偏倚风险”。在分配隐藏方面，4项（1.2%）研究以“信封密封”方式进行分配隐藏，被评价为“低偏倚风险”。在受试者和研究人员盲法方面，7项（2.2%）研究明确使用双盲法，故被评价为“低偏倚风险”，5项（1.6%）研究提及单盲，但缺乏细节描述被评价为“偏倚风险不确定”。在结局评价盲法方面，所有研究均未提及盲法，故评价为“偏倚风险不确定”。数据完整性方面，5项（1.6%）研究报告患者脱落，且脱落比例小于10%，故被评价为“低偏倚风险”。选择性报告方面，所有研究均未进行试验方案注册，故无法判断，均评价为“偏倚风险不确定”。其他偏倚方面，无法确定因而均评价为“偏倚风险不确定”。纳入研究的偏倚风险评价见图 2。

2.4 结局指标评价 2.4.1 指标域

纳入研究共采用93个结局指标，单个研究指标数量最少为2个，最多为18个。将所有指标分为8大类，分别是症状/体征指标9项、中医症状/证候指标3项、理化检查指标73项、生活质量评价指标2项、安全性评价指标3项、经济学评价指标1项、远期预后指标2项及其他指标3项，详见图 3。

2.4.2 结局指标频数

纳入的所有结局指标中，排名前10位的结局指标分别为临床疗效（253次）、24 h平均心率（193次）、心率（185次）、不良反应（147次）、24 h最慢心率（100次）、实验室安全性指标（80次）、中医证候积分（70次）、24 h总心搏数（52次）、心电图疗效（51次）及24 h最快心率（44次），详见表 3。

2.4.3 结局指标测量标准

纳入研究采用临床疗效作为结局指标涉及的参考标准10余种，最常见的是依据《中药新药临床研究指导原则》进行疗效评价，其次是《常见心律失常病因、严重程度及疗效参考标准》，具体应用频数详见表 4。在中医证候积分评价方面，最常见的评价标准为《中药新药临床研究指导原则》，详见表 5。

2.4.4 结局指标测量时间点

临床疗效类指标排名前五的分别是临床疗效、24 h平均心率、心率、24 h最慢心率及中医证候积分。临床疗效方面，165项（65.2%）研究治疗周期为4周，最长的测量时间点为治疗后3个月（22项研究，8.7%）。24 h平均心率方面，67.4%的研究治疗周期为4周，最长的测量时间点为治疗后6个月（1项研究，0.5%）。心率方面，106项（57.3%）研究治疗周期为4周，最长的测量时间点为治疗后5个月（1项研究，0.5%）。24 h最慢心率方面，70%的研究治疗周期为4周，最长的测量时间点为治疗后3个月（7项研究，7.0%）。中医证候积分方面，52项（74.3%）研究治疗周期为4周，最长的测量时间点为治疗后3个月（7项研究，10.0%），见表 6。

3 讨论 3.1 中药治疗缓慢性心律失常随机对照试验结局指标的存在的问题与思考 3.1.1 指标选择种类繁多

322项研究报告了93个结局指标，不同研究结局指标的选择存在较大的异质性。过多的结局指标可能导致研究结果的分散性和难以解释性，从而使得最终结论缺乏一致性和可比性^[11]。在实际研究设计过程中，研究者通常需要综合考虑多个因素，包括疾病特征、治疗干预的机制及临床实践的可行性。因此，指标的选择往往是一个权衡取舍的过程。临床试验方案报告标准（SPIRIT）2022拓展版^[12]及临床试验报告的统一标准（CONSORT）2022拓展版^[12]均强调了研究者需要明确提供结局指标选择的充分理由，并报告所选择的指标是否来自核心指标集。因此在设计试验时，可选择1组代表性的结局指标，确保这些指标在患者疾病状态和中医治疗效果方面有实际临床意义，例如研究缓慢性心律失常，心率的提升和临床症状的改善是疗效评价必不可少的指标。同时，心率和临床症状的重要性也有差异，因此应注重权重分配。而对于理化指标的选择需更加关注其与中药治疗机制的相关性，并根据药物作用的特点合理选择结局指标。

3.1.2 心率指标选择混淆

缓慢性心律失常以心率减慢为主要特征，因此心率的改善是疗效评价的关键^[13]。而在实际临床研究中，多数研究并未充分明确心率指标的定义，导致心率的命名存在多样性，如窦性心率、夜间心率、基础心率等，甚至在同一项研究中存在多种含义不清的心率指标。这种多样性和不清晰性给研究结果的解读和比较带来了困扰。为了确保对不同研究之间的可比性，研究者应在试验设计阶段充分明确定义心率指标的重要性，这包括确切的心率测量方法，如使用普通心电图、24 h动态心电图监测等，以及明确的测量时间和参考值。明确定义这些参数可以提高研究结果的一致性，使得不同研究的心率数据更具可比性，从而更有效地评估中药治疗缓慢性心律失常的临床疗效。

3.1.3 主次结局指标未区分

主要结局指标是指能够体现试验主要目的指标，次要结局指标是指与试验主要或次要目的相关且可为主要目的起支持作用的指标^[14]。而本研究纳入的随机对照试验均未对结局指标进行主、次区分，缺乏区分可能使得一些次要的、但临床上更为重要的结局被忽略，从而影响对治疗效果的全面评价。明确主次结局指标是确保试验科学性和临床可解释性的重要步骤。在设计试验时，应清晰地界定主要和次要结局，明确它们在试验结果中的相对重要性，这有助于提高试验结果的可解释性和实际应用的指导性。

3.1.4 安全性指标报告不充分

中药治疗的安全性是患者和临床医生关注的重要问题，但在结局指标中安全性的报告通常相对不充分。本研究发现报告安全性指标的研究不足50%，这使得中药应用的安全性存在较大的不确定性。因此有必要明确并详细记录中药治疗过程中的不良事件和并发症，以更全面地评估其安全性，以提高治疗选择的风险-收益比的透明度^[15]。

3.1.5 远期预后及经济学指标关注不足

当前的随机对照试验往往集中在短期内，大多数研究治疗周期为4周，缺乏对远期预后的关注还可能导致治疗效果被低估。为了更好地了解中药治疗在长期使用中的效果和安全性，需进行长期随访研究，跟踪患者的治疗反应，同时考虑到可能的不良反应和持续效果。随着现代医学“生物-心理-社会”模式的发展及中医整体观思想，中医药临床研究结局指标所涵盖的维度应该更加全面和科学，不仅需要关注疾病本身给患者带来的伤害，还要关注患者的生存质量及疾病给患者及家庭带来的经济负担，全面评价患者的临床受益^[16]。

3.2 研究的局限性

本研究纳入了各大数据库自建库起至今的有关中药治疗缓慢性心律失常的随机对照试验，文献时间跨度较大，但结果未根据不同时期的选择指标进行纵向分析，同时未对所有结局指标的评价方式等进行全面的分析，存在一定的局限性。未来拟在此基础上继续深入研究，进一步进行德尔菲问卷及专家共识，为构建中药治疗缓慢性心律失常核心指标集奠定基础。

综上，本研究基于文献研究初步分析了中药治疗缓慢性心律失常随机对照试验结局指标的应用现状，发现在结局指标选用方面存在指标种类繁多、指标选择混淆、无明确的主次要指标之分、测量时间不统一等问题，以上问题将会直接影响研究结果的质量。而结局指标的选择缺乏统一的标准是造成上述问题的关键，因此亟需构建中药治疗缓慢性心律失常核心指标集，提升中医药临床研究质量，减少不必要的研究浪费，助力中医药循证能力成果转化。