心律失常是指心脏搏动频率、节律、起源、传导速度或兴奋顺序异常的心血管疾病。作为一类常见的心血管疾病，心律失常在临床上具有极高的发病率和病死率，对患者的健康构成了严重威胁^[1]。心律失常是世界主要公共卫生问题之一，每年导致全球约370万人死亡^[2]。据中国心脏猝死流行病学调查显示，中国每年心源性猝死事件达54.4万例，超过80%是由恶性心律失常引起的，心律失常预防和治疗一直是心血管疾病研究的热点问题^[3]。

心律失常属于中医“心悸”“怔忡”“心动悸”等范畴，指患者在心中悸动不安，甚至无法自主控制的一种症状^[4]。心律失常可由多种因素引起，如冠心病、风湿性心脏病、高血压性心脏病和病毒性心肌炎等，以及电解质失衡或其他健康问题诱发，还可能由药物的不良反应引起^[2]。西医根据异常心律的起源位置常分为窦性心律失常、房性心律失常、房室交界区性心律失常、室性心律失常等。其中室性早搏是最常见的心律失常类型，而 > 20%的室早负荷则可引起左心室功能障碍及重构，进而形成心律失常性心肌病^[5]；房颤是疾病负担（BOD）最重的心律失常之一，可导致心脏出现血凝块，进而增加卒中、心力衰竭和其他心脏相关并发症的风险^[6]。中医领域认为，心律失常的治疗需要遵循整体观念和辨证论治的原则。缓慢性心律失常多被认为是心肾阳虚等虚证引起，经统计临床多从虚论治^[7]；快速性心律失常病机复杂，经统计临床多诊断为气阴两虚夹瘀证^[8]，历代医家也普遍认为是气血阴阳亏虚、心失所养，但同时也有认为是邪扰导致的心神不宁等实证^[9]。因此现有抗心律失常中成药多治疗虚证，而针对实证类药物的研发则略显不足。丁书文等^[10]认为，当代人因营养充足故体质相较以前有变化，表现为热证、实证更多，因此结合临床经验与现代药理学研究成果以黄连温胆汤为基础方加减化裁，创新性形成了心速宁胶囊的组方。

心速宁胶囊作为首个治疗痰热扰心实证的中药复方制剂，其研发和使用均展示了中医在治疗心律失常方面的多样性和创新性。自2005年上市以来，心速宁胶囊在临床和基础研究方面均取得了长足的进展，特别是近年来心速宁胶囊连续注册了多个针对于房性和室性心律失常的大规模临床研究，物质基础方面也进入了定量研究阶段，而药理机制上更是确定了一系列的靶标分子，为心速宁胶囊的临床应用提供了扎实的科学依据。本研究将从临床研究、物质基础研究、药理机制研究回顾心速宁胶囊的发展历程，探讨抗心律失常中药新药在未来的研发模式。

1 心速宁胶囊临床研究

在中医药治疗心律失常的领域，心速宁胶囊以其独特的配方和显著的疗效逐渐成为研究的热点。通过多项临床试验和观察，心速宁胶囊显示了其在治疗室性、房性心律失常以及缓解相关症状方面的潜力。这些研究结果不仅为心速宁胶囊的有效性和安全性提供了科学依据，也进一步验证了中医药在心律失常治疗方面的独特价值。

心速宁胶囊早期临床研究主要集中在室性心律失常，注册前研究涉及300例痰热扰心综合征患者，有效率为53.7%，显著缓解了胸闷、失眠和多梦等症状，无显著不良反应^[11]。苑嗣文等^[12]在治疗快速性心律失常研究中，发现心速宁胶囊与西药药效相类似，且能纠正患者“痰热扰心”病理状态、改善部分患者心功能。王崇恒等^[13]选取30例患者在常规治疗基础上加服心速宁胶囊治疗病毒性心肌炎，发现加服心速宁胶囊能够改善患者心肌炎症状和心脏功能，减少室性心律失常发生。林磊等^[14]选取26例患者使用常规治疗结合心速宁胶囊治疗中老年频发室性期前收缩，结果显示加服心速宁胶囊产生较好疗效且未发生不良反应。杨敏^[15]在治疗室性早搏研究中发现，心速宁胶囊与倍他乐克联合使用，能够显著减轻临床症状，降低室性早搏发生率，并且有助于维持心室肌的稳定性和改善血管内皮的功能。张世杰等^[16]在痰热扰心型室性早搏并伴有失眠患者研究中，发现心速宁胶囊和琥珀酸美托洛尔联用组明显改善患者心悸、胸闷、气短、乏力、烦躁、失眠等中医症状。

2013年心速宁胶囊在中国工程院张伯礼院士^[17]的指导下，先后开展了900例循证医学研究，包括随机、双盲、阳性药与安慰剂平行对照、多中心临床试验，分为心速宁胶囊组、美西律组和安慰剂组，每位参与者每天3次服用治疗药物，持续4周，结果显示，心速宁胶囊组、美西律组和安慰剂组的室性早搏数量之间没有统计学差异。通过24 h动态心电图观察，发现与安慰剂组相比，心速宁胶囊组和美西律组在治疗室性早搏方面都有统计学差异，发现心速宁胶囊与常规抗心律失常药物美西律疗效相当。在研究期间，患者心悸胸闷、口干、口苦、失眠、多梦等症状明显改善，空腹血糖、血尿酸、高敏C反应蛋白、电解质、血脂异常等实验室指标也趋于正常，并且没有报告与心速宁胶囊相关的死亡或严重不良反应事件^[18]。2019年在心速宁胶囊治疗室性早搏的有效性、安全性及受益-风险评价研究中^[19]，共设心速宁胶囊组和酒石酸美托洛尔模拟剂组、心速宁胶囊与酒石酸美托洛尔联用组、酒石酸美托洛尔和心速宁模拟剂组以及心速宁胶囊模拟剂和酒石酸美托洛尔模拟剂组。这一研究目前尚未见相关报道，其结果的发布将为心速宁胶囊与抗心律失常化药的联用提供新的科学证据。总之，在治疗室性心律失常方面，心速宁胶囊表现出与常规抗心律失常化药相当的疗效，且治疗期间无明显不良反应，更为广泛的心速宁胶囊与抗心律失常化药的对比研究以及中西药联用的药效与毒性仍有待进一步的临床观察与研究。

然而，尽管心速宁胶囊在室性早搏的治疗上显示了显著的效果，但其在房性心律失常（如房颤）方面的疗效尚需进一步的临床验证。后续的临床观察和真实世界研究已经对心速宁胶囊治疗房性早搏和房颤的效果进行了探索，并在一定程度上验证了其在房性心律失常治疗上的潜力。具体而言，李粉侠等^[20]通过小规模临床观察发现，心速宁胶囊对阵发性房颤具有较好的临床疗效和安全性。上述临床研究首次报道了心速宁胶囊对于房颤可能存在治疗作用，然而此研究入组患者仅有111例，更为确切的心速宁胶囊治疗房颤的临床研究证据依然有待大规模临床研究的开展。而在2021年，心速宁胶囊已经注册了10万例的治疗房性早搏、室性早搏患者的真实世界研究^[21]。研究中采用了常规化药治疗基础上加服心速宁胶囊或者单独服用心速宁胶囊分组，以24 h动态心电图监测早搏总频次减少情况，及结束后1年内复发率，观察中医证候积分、血糖、血脂、糖化血红蛋白、血钾、血钠、血镁的变化。这一研究的结果将会揭示心速宁胶囊在治疗房性早搏和室性早搏方面的疗效和安全性，以及其对相关生理指标的影响。这些发现对于中医药在心律失常治疗领域的应用具有重要意义，可能为中医药的循证医学研究和实践提供重要依据。

综上所述，心速宁胶囊在治疗室性心律失常方面已显示出显著的疗效和安全性，其对于改善患者症状和实验室指标具有积极影响。尽管如此，其在房性心律失常，尤其是心房颤动治疗方面的疗效仍需通过更多的大规模临床研究来进一步证实。未来，随着真实世界研究的深入和更多临床数据的积累，心速宁胶囊有望成为中医药在心律失常治疗领域的重要选择之一。

2 心速宁胶囊的物质基础研究

心速宁胶囊的物质基础研究对于理解其药理机制和为临床应用提供坚实基础具有重要意义。早期的化学成分研究以定性地鉴定心速宁胶囊的单体组分为主。Guo等^[22]采用多种色谱学分离手段，如气相色谱-质谱联用技术、液相色谱-质谱联用技术、核磁共振技术等，对心速宁胶囊的挥发性成分、醇溶性成分、水溶性成分进行定性分析，从中分离获得22个化合物的结构。张霄潇^[23]建立的心速宁胶囊高效液相色谱法（HPLC）指纹图谱共标定了29个共有色谱峰，显示出心速宁胶囊化学成分复杂多样，各成分可能通过相互作用发挥协同治疗效果。

近年来，心速宁胶囊的物质基础研究逐步开始走向“定量化”，即确定心速宁胶囊中各主要有效单体成分的含量以及单体在代谢过程中的分布和含量变化。Ren等^[24]结合多种色谱技术，鉴定出心速宁中21种挥发性成分，59种醇溶性成分及9种水溶性成分。马路遥^[25]利用液相色谱-质谱联用（LC-MS）构建心速宁胶囊多组分检测分析方法，对心速宁胶囊在血浆吸收成分进行分析，结果表明苦参碱生物半衰期最长，川陈皮素生物半衰期最短；苦参碱在血液中的浓度达到最高，且被吸收的量最大，这与心速宁胶囊中苦参碱含量最高相吻合；小檗碱在体内分布广泛且代谢消除速度快。通过对大鼠心肌组织中5种成分定量分析，结果表明槐果碱在给药2 h达到高峰，苦参碱在给药2 h达到高峰，小檗碱在给药1 h达到高峰，橘红素在给药0.5 h达到高峰，川陈皮素在给药0.5 h达到高峰，以上结果有助于阐明心速宁胶囊在心肌组织分布规律和药物靶向性作用。

综上所述，心速宁胶囊的化学成分研究对于理解其药理机制、提高临床应用的质量控制和揭示药物靶向性作用具有重要意义。通过对心速宁胶囊的化学成分进行定性分析和定量分析，可以更好地了解其药效成分和作用机制，为临床应用提供科学依据，也为抗心律失常的新型单体组合物开发提供了参考。

3 心速宁胶囊的药理机制研究

药理机制研究对于理解药物如何影响人体生理和病理过程至关重要。心速宁胶囊作为一种抗心律失常中成药，已在多个研究中显示出其对心律失常的积极影响。例如，一项研究发现心速宁胶囊延长心肌缺血诱导的心律失常大鼠心律失常潜伏期并缩短心律失常持续时间，改善大鼠血液流变学指标^[11]。王荣荣^[26]构建氯化钡诱导大鼠心律失常模型，结果表明心速宁胶囊推迟心律失常出现时间，缩短心律失常持续时间，心肌细胞中Na⁺-K⁺-ATP酶活性，血清中丙二醛（MDA）活性降低，心速宁胶囊改善能量代谢，维持细胞内外离子浓度，减少细胞损失从而起到抗心律失常的作用，对差异代谢物进行代谢通路富集分析，预测心速宁胶囊可能通过调节发生紊乱的代谢通路起到抗心律失常作用。马路遥^[25]构建异丙肾上腺素诱导大鼠心律失常模型，结果显示心速宁胶囊明显改善异丙肾上腺素干预诱导大鼠心律失常。

心律失常发生机制与心肌细胞的电活动密切相关，主要承载电活动的分子包括Na⁺、K⁺、Ca²⁺三大离子通道，三大离子通道正常开放与关闭并维持在一种动态平衡，细胞电信号才能正常传导^[26]。牛津大学Yu-ling Ma课题组运用膜片钳技术探究心速宁胶囊对离体心脏肌细胞动作电位及离子通道影响^{[27-28, 11]}。研究表明，心速宁胶囊能够剂量依赖性地延长大鼠心肌细胞动作电位间期（APD），这一延长作用可逆且并未导致动作电位三角化^[11]。然而作为活性单体之一的莲心碱同样能够延长动作电位间期，但它对APD90的延长作用远大于APD50，即诱发动作电位“三角化”。这一研究结果同样提示，心速宁胶囊中尚存在其他活性成分中和或降低了莲心碱的“致心律失常”风险，亦即心速宁胶囊安全有效的机制是通过心速宁胶囊多组分协同调控实现的。另一方面，药理研究也显示，心速宁胶囊及其活性成分能够同时调控多个靶标^[27]，其中也包括对钠、钾、钙通道的作用。2019年，Wang等^[27]报道了心速宁胶囊能够有效阻断NaV1.5通道和hERG通道，并且阻断作用呈现剂量依赖性。而心速宁胶囊中有多种单体成分被报道具有离子通道活性，如莲心碱与异甘草素能够阻断NaV1.5通道^[29]，甘草素和异甘草素能够阻断hERG通道^[30-31]，人参皂苷Rb1与异莲心碱能够阻断L型钙通道^[32]等。另有研究表明，心速宁胶囊对人类诱导多能干细胞衍生二维心肌组织的心肌传导特性的影响^[33]，在多电极阵列系统中的研究心速宁胶囊在浓度高于0.4 g/L时显著降低了心肌传导速度，并显著抑制了由Na⁺传导的场动作电位（FAP）初始相的振幅。

心速宁胶囊除了具有电生理调控作用以外，尚存在多种药理作用。Wang等^[29]通过加权的网络药理学手段，分析了心速宁胶囊改善心律失常痰热扰心证的作用机制，结果显示心速宁胶囊具有保护心脏免受心肌缺血再灌注（I/R）损伤，抑制心肌细胞凋亡，改善葡萄糖和脂质代谢等作用^[29]。另有离体心脏灌流研究^[34]表明，心速宁胶囊改善缺血再灌注损伤模型大鼠心脏冠脉流量、心率、左室收缩功能等心功能指标，从而揭示心速宁胶囊起到保护心肌损伤作用。心速宁胶囊中多种单体成分的研究能够解释上述药理机制，如小檗碱缩短缺血再灌注所致心律失常恢复时间，可保护缺血再灌注诱导的心肌损伤^[35]。茯苓多糖^[36]具有抑制心肌肥大的发生，改善血流动力学，增强心肌收缩和舒张功能，并增加心输出量。人参化学成分人参皂苷Rb可以抑制心室重构，改善心肌缺血，保护心肌^[37-38]。苦参化学成分氧化苦参碱对缺血和缺氧导致的左心室流出道慢反应自主神经细胞异常电生理引发的心律失常有较好的疗效^[23]。

总的来说，心速宁胶囊的药理机制研究已经取得了显著进展，这些研究成果不仅部分揭示了其在临床上的功效，还为建立以物质基础为核心的质控标准提供了新的科学依据。未来的研究应当继续深入探讨心速宁胶囊中各种单体成分的相互作用及其对心脏电生理和代谢的具体影响，以便更全面地理解其抗心律失常的作用机制，并为临床应用提供更为精确的指导。

4 讨论

回顾心速宁胶囊临床与基础研究历程，大小规模的临床试验充分肯定了心速宁胶囊治疗房性和室性心律失常的药效，物质基础研究上运用定性和定量手段确认了大量的活性成分，药理研究更进一步确认了这些成分的起效机制。心速宁胶囊作为唯一有效且安全治疗痰热扰心实证抗心律失常的中成药，在传统的中药方基础上进行了优化和创新，由具有清热燥湿、理气化痰功效的传统名方黄连温胆汤化裁而成。就基础方而言，研究表明黄连温胆汤加味能改善心脏神经官能症，心绞痛和焦虑抑郁症状^[39]；加味黄连温胆汤对原发性高血压病（痰瘀互结型）患者的心率变异性有调节作用，这可能是其对自主神经功能改善发挥良好临床疗效的机制之一^[40]。2018年，牛津大学学者雷明等^[41]提出的“现代分类法”通过分析药物的作用机制及电生理效应，将抗心律失常分成8大类21个亚类，其中在新Ⅱ类已经由β受体阻断剂扩展为自主神经调节剂。心速宁胶囊作为黄连温胆汤的衍生方，同样可能具备自主神经调节作用，因此推测心速宁胶囊可能具有新Ⅱ类抗心律失常的作用。

心速宁胶囊是在原方基础上加了常山、莲子心、苦参、青蒿、人参、麦冬6味中药，这些药物的添加不仅基于中医理论治疗痰热扰心所致的心悸、失眠等症状，也参考了大量现代药理学结论。例如，青蒿、常山中多种活性成分通过多个靶点，多种信号通路起到抗心律失常作用^[42-43]；异莲心碱和人参皂苷Rb1通过抑制L型钙电流消除高钙诱导的晚期后除极，同时还抑制锋钠电流发挥药效^[32]；麦冬皂苷降低右心房肌肉的兴奋性和自律性，并延长左心房的不应期发挥疗效；氧化苦参碱具有抗心律失常作用^[44]，这些成分的存在，使得心速宁胶囊具有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药特征。心速宁胶囊结合了传统中医理论和现代药理学研究，通过精心挑选的6种中药成分，实现了对心律失常的多层面、多靶点治疗。这种复方制剂的研发，充分体现了中医药的现代化转型，也为未来药物开发提供了新的思路。心速宁胶囊与胺碘酮、普罗帕酮具有类似的作用，特别是胺碘酮同时作用于NaV1.5、hERG、CaV1.5通道，并且一定程度导致非竞争性的β受体阻断。反观心速宁胶囊在临床研究中已证实其抗心律失常的有效性，同时并未观察到明显的不良反应和“致心律失常”作用。上述现象也说明，“合理的多靶点协同调控”可能是两者在临床有效治疗心律失常的同时相较其他化药少有致心律失常作用的原因。心速宁胶囊通过多种活性成分的相互作用，实现了对心脏电生理特性的全面调节。这种综合性的治疗策略，能够更有效地维持心脏的正常节律，减少心律失常的发生，同时也减少了单一药物治疗可能带来的不良反应。

心律失常的化学药物治疗常受到其“致心律失常”风险的限制，其原因一般是由于药物使QT间期过度延长，在心肌细胞上表现为动作电位的三角化。动作电位三角化的成因之一是hERG通道被过度阻断。心速宁胶囊也存在对hERG通道有较强阻断作用的成分，如莲心碱会导致动作电位三角化，然而心速宁胶囊却没有表现出三角化特征，并且其在临床应用和物质基础研究方面均未发现“致心律失常”作用，这也提示心速宁胶囊通过多种成分协同，平衡了离子流，从而抵消了单一成分可能引起的不良反应，进而起到抗“致心律失常”作用。因此，多通道协同作用有希望成为突破抗心律失常药物研发瓶颈的思路，成为未来药物开发的新方向。同时，目前在抗心律失常药物的研发中，很难找到具有“合理”调控多种离子通道能力的单一分子，这种通过多组分协同平衡离子流策略，不仅提高了药物的安全性，也指明了未来抗心律失常药物研发的新途径。

心速宁胶囊的研发和临床应用充分展示了中药在现代医学中的潜力和创新性。它的成功不仅验证了中医辨证论治的科学性，也体现了中西医结合的重要性。未来的研发方向可以继续深入探索心速宁胶囊的药理机制，尤其是在多组分协同作用和离子通道调控方面的研究，以期实现更精准的个体化治疗。同时，加强对中药现代化研究，包括药物成分的定量分析、药代动力学研究和分子机制研究，将有助于提升中药的科学性。此外，心速宁胶囊有效成分形成了合理的单体化合物配伍组合，心速宁胶囊有效成分的药理研究也为复方抗心律失常化药的研发提供有效的范例。总之，心速宁胶囊的研发和应用为抗心律失常中药的研发提供了宝贵的经验和启示，未来将继续探索其在临床治疗中的潜力，推动中医药在心血管疾病治疗中的应用。