肾性贫血是指各种肾脏疾病导致促红细胞生成素（EPO）绝对或相对生成不足，及尿毒症毒素影响红细胞生成、代谢等而发生的贫血^[1]。早在1836年Richard Bright首先发现了贫血与肾脏疾病的相关性^[2]，现在已知贫血是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症，与神经认知障碍、睡眠障碍、心脑血管并发症、病死率有关。中国1项多中心横断面研究显示，CKD非透析患者肾性贫血的患病率为51.5%，CKD1期的患病率为22.4%，CKD5期的患病率高达90.2%^[3]。随着CKD的进展，贫血的患病率和严重程度增加。基于全国慢性肾脏病的队列研究（C-STRIDE）结果，随着血红蛋白水平降低，左心室肥大的患病率增加，血红蛋白低于100 g/L增加了CKD患者的心血管风险^[4]。血红蛋白达标率低、心脑血管发病率高是目前肾性贫血治疗方案需要解决的问题，积极纠正肾性贫血有助于改善慢性肾脏病患者生活质量。王耀光教授从事中西医结合治疗肾脏疾病多年，运用中医辨证治疗肾性贫血，基于“温肾化气，利湿泻浊”理论，补肾气以固本虚，温肾阳改善气化，通腑利湿泻浊，改善贫血状态，标本同治，祛除病理产物，减轻毒素对红细胞生成的抑制，取得了较好的临床疗效。

1 病因病机

根据临床症状及病机，中医将肾性贫血归为“虚劳”“血虚”“血劳”等范畴。王耀光教授认为，肾性贫血的病机是虚实夹杂，本虚标实，以脾肾亏虚、气血亏虚为本，痰湿、浊毒阻络为标，累及脏腑以肝、脾、肾为主。

1.1 病理基础

本虚以脾肾亏虚，先天禀赋不足，久病体虚，过度辛劳耗损过度，精微物质流失过多，补养不及、气机阻滞所致。水谷精微是血液化生的重要来源，《灵枢·决气》云：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”，脾为后天之本，仓廪之官，通过“变化而赤”这一主动运化功能将水谷之气化生为精微物质，并升清输布造血原料至造血器官。脾气不足，脾失健运，气机的升降出入运动失调，运而无权，《血证论》云“脾气不布⋯⋯土虚而不运，不能升达津液，以奉心化血，渗灌诸经”，不能有效地将水谷化生为营气、津液以滋血生。《诸病源候论·虚劳病诸侯》曰“肾藏精⋯⋯精者，血之所成也”，主骨生髓，精髓是化生血液的基础物质，肾精不足，髓虚无以化生血气。《素问·六节藏象论》载“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也”，同时肾为先天之本，元阴元阳之根，元气为血液的化生提供原动力，肾精不藏则血气枯。肾阳亏虚不能温煦脾阳，先天不能温养后天，脾气虚弱不能濡养肾精，后天不能培育先天，脾肾亏虚，气血生化无原致贫血。

1.2 病理因素和病理产物

标实以痰湿、浊毒等为主。主要由于脾肾阳虚，无以运化温煦水湿之邪。脾失运化，水湿内停，湿性重浊黏滞，积聚成痰，久之耗气伤阴，气不行血，津液不生而血虚；水湿蕴久成毒，肾气虚衰，溺毒不能排泄；水湿、痰浊留滞于体内局部，阻滞气机导致气血流通不利。水湿、痰浊属于阴邪，阴盛则阻碍阳气输布气血津液的正常生理功能，病理产物影响气血的生成和运行，脏腑不得输送新血荣养，甚而损伤五脏六腑。痰湿、浊毒本是因脏腑虚损出现的病理产物，又作为病理因素扰乱脏腑功能的正常运行，日久气血虚损，迁延反复。以上亦符合“本虚标实、虚实夹杂”的核心病机，临床当辨病与辨证相结合，标本同治，又因患者不同病理因素的临床表现各有侧重。

1.3 病变脏腑

血液的化生，其本在肾，又非独肾，肾所藏之精是化生血液的物质基础。《素问·生气通天论》云：“骨髓坚固，气血皆从”，“肾藏精，精生髓，髓养骨”。肾精足而骨壮，才能促进骨髓造血，促进血液的化生。肝肾同源，肾精化血养肝，肝血化精滋肾；精能生血，血亦充养脏腑之精，精血同源；母子相生，肾水生肝木；肾主封藏，肝主疏泄，藏泄互用，王耀光教授认为肝肾在生理和病理上相互影响。薛立斋曰：“血者，水谷之精气也⋯⋯故虽心主血，肝藏血，亦皆统摄于脾，补脾和胃，血自生矣。”脾统血，为后天之本，《灵枢·决气》言“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”，脾居中焦运化水谷精微，化生后天之精，《金匮要略编注》指出“五脏六腑之血，全赖脾气统摄”，故血的生成亦有赖于脾的运化，脾胃虚弱，无力运化水谷精微，脾不统血，则生化之源受损，或血溢脉外，导致血虚。此外脾虚运化失司，影响肝之疏泄，出现“土壅木郁”之证，进而导致肝不藏血，出现血虚。

2 治则治法 2.1 益气补血并用

气为血之帅，血为气之母，补血首先应当补气，气旺则生血功能亦强，行血、摄血有权。CKD伴有肾性贫血患者常有神疲乏力、气短懒言、肌肉无力，双下肢痿软等气虚表现，也有面色萎黄、眼睑爪甲淡白等血虚表现，故当益气与补血并用，张介宾在《景岳全书》中说“有形之血不能速生，无形之气需当速固”。王耀光教授用药时兼顾气血，常常在临床中应用八珍汤、补中益气汤、圣愈汤以益气补血，急重者使用独参汤、参附龙牡汤等方剂加减治疗。现代药理学研究显示，八珍汤可提高促红细胞生成素水平和加速造血干细胞进入细胞周期，特异性介导骨髓生成和增强造血功能，起到补血的作用^[5]。同时，气血虚弱则血行不畅，内生痰浊瘀浊，瘀血不去新血不生，所以活血法须贯穿肾性贫血治疗始终。对于“肾络瘀阻”，腰酸痛明显者，王耀光教授认为温补脾肾的同时当使用祛邪通络药物，如地龙、水蛭等虫蚁搜剔之品以辛温通络散结，同时配合当归、丹参、川芎、赤芍、鸡血藤、三七等养血活血，补而不滞，直达经络。

2.2 肝脾肾同治

CKD3~5期，脾肾衰败，瘀阻浊滞，脾气亏虚，脾失健运，不能运化水谷精微，则血液化生无源，气血不足，不能施精之于肾；肾气肾精不足，先天之本虚弱，肾损又失脾精的益助，从而造成肾精亏耗，精不生血，久则其血虚。久病肝血瘀阻、肝络不通，血液化生不足导致肝血亏虚，浊毒瘀血损伤肝藏血的功能，血不藏则血虚，又因肝肾同源，进一步影响肾精化生血液。

故在肾性贫血的治疗中当肝脾肾同治，从脾论治当益气健脾，从肾论治当温肾填精，从肝论治当滋肝养血。肾性贫血之肝阴虚证见五心烦热、盗汗、两目干涩、腰膝酸软等表现，亦可见眩晕耳鸣、面白无华、爪甲不荣、视力减退或雀目等肝血虚表现。肝血虚当用四物汤，肝阴虚当用补肝汤，常用药有当归、白芍、川芎、枸杞子、仙鹤草、熟地黄等。肾性贫血之脾肾亏虚证见面色萎黄、口唇色淡、气短懒言、腹胀纳差、便溏，亦可见头晕乏力、心悸、失眠多梦等心血虚的表现。脾气虚明显者方用当归补血汤加减，心血虚明显者方用养心汤加减，常用药有黄芪、党参、白术、茯苓、茯神、山药、砂仁、鸡内金、柏子仁、酸枣仁等。因补益之品多有滋腻碍胃之嫌，健脾助运有助精血的生化。肾性贫血之肾精亏损证见面色黧黑、耳鸣如蝉、发脱齿摇、腰酸腿软、女子经闭不孕、男子精少不育，亦可见畏寒肢冷、小便清长、夜尿频多等肾阳虚，潮热盗汗、耳鸣耳聋、小便短少黄赤等肾阴虚表现。益肾填精方用大补阴丸合龟鹿二仙汤加减，常用药有熟地黄、山萸肉、黄精、女贞子、墨旱莲、制何首乌、桑椹、鹿角霜等。李东垣云：“仲景以人参为补血者，盖血不自生，须得生阳气之药乃生，阳生则阴长，血乃旺矣，若阴虚单补血，血无由而生，无阳故也。”王耀光教授临床用药于阴中求阳，阳中求阴，补阳不助热，滋阴不恋邪，在滋补肾阴的同时，辅以温肾阳药物，如菟丝子、肉桂、鹿角霜、杜仲、巴戟天、仙茅、淫羊藿等温而不燥之品，勿使太过与不及，阴阳相互资助，气血化生得源，以平调阴阳为要。

2.3 补虚不忘通腑泄浊

肾性贫血是CKD的常见并发症之一，中医病名为“关格”“水肿”“溺毒”“癃闭”等，李中梓在《证治汇补》中说“既关且格，必小便不通，旦夕之间，徒增呕恶；此因浊邪壅塞三焦，正气不得升降，所以关应下而小便闭，格应上而生吐呕，阴阳闭绝，一日即死，最为危候”，其发生是由于肾病迁延日久，脏腑功能日渐虚损，尤以脾肾虚损为主，属于正虚邪实证。正虚包括脾肾气血阴阳俱虚，邪实则指水停、湿浊和瘀血诸邪，或夹杂外感之邪。其演变过程往往因实致虚，在虚的基础上，滋生实邪，最后终因脏腑虚损过甚，水湿浊邪壅滞而发诸证。肾关不利，溺毒不能正常排泄，则痰湿、浊毒、瘀血内停，久而成患。主要临床表现为精神萎靡、面色晦暗无华、肌肤干燥起屑、唇甲色暗、口气臭秽、小便尿少浑浊、舌暗苔厚腻、脉涩。如果浊邪停滞，有明显的溺毒上犯者，则当侧重排毒降浊，如无明显溺毒壅盛表现，则当扶正祛邪并用，扶助正气以抗毒。王耀光教授继承黄文政教授“攻补兼施”学术思想的基础上，以“肾主藏精、主泄浊”为理论指导，结合自身临床经验，自拟肾衰方，方药组成：黄芪30 g，丹参15 g，土茯苓15 g，鬼箭羽10 g，酒大黄6 g，肉桂6 g，桃仁10 g，萆薢10 g。基于此，王耀光教授强调在调补气血的同时通腑泄浊、活血化瘀，增加肾脏血流量，改善微循环状态，提高患者生活质量，延缓病情进展。黄芪增强丹参活血祛瘀之功，丹参助黄芪益气活血不伤正；土茯苓、萆薢利湿泻浊；鬼箭羽、酒大黄、桃仁活血化瘀，肉桂温肾化气，补命门之不足。体外实验表明，肾衰方可提高CKD大鼠肾功能、降低尿蛋白、改善肾脏纤维化程度，抑制CKD大鼠胞内磷脂酰肌醇激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、核因子-κB（NF-κB）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症机制、氧化应激反应相关信号通路的表达。王耀光教授团队的1项前瞻性研究结果显示，肾衰方能改善CKD 3~4期患者的肾功能，减少24 h蛋白尿，临床安全有效。

3 中西医结合

西医治疗肾性贫血的方法包括输血、促红细胞生成素（EPO）、铁剂等。肾性贫血最主要的原因是肾脏不能产生足够的EPO，故现阶段通过外源性补充EPO联合铁剂是治疗肾性贫血的主要手段。随着EPO和铁剂的大量使用，导致心血管事件、癫痫、高钾血症、促红素抵抗发生率上升。EPO的反应性会因隐匿性失血导致的铁缺乏、感染、微炎症状态、营养不良、EPO抗体的生成、继发性甲状旁腺功能亢进等因素降低，病因复杂，需要个体化分析，但促红素合铁剂的治疗方案单一，很难达到指南要求的血红蛋白达标率^[6]。近年来口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）也是治疗肾性贫血的潜在替代疗法，脯氨酰羟化酶抑制剂能通过稳定低氧诱导因子促进EPO的表达，调节铁代谢、直接促进骨髓细胞造血等改善CKD患者的贫血程度^[7]。目前在临床针对HIF-PHI已开展了较多临床试验^[8]，用药经验多来自于中国开展的两项Ⅲ期临床试验，分别纳入了305例透析患者^[9]和154例未透析CKD患者^[10]，经证实可以有效治疗肾性贫血，但临床安全性方面仍在进一步观察中，并且对于肝功能不全、合并心脑血管疾病、系统性红斑狼疮、血管炎等继发性肾病的患者，能否选择HIF-PHI仍在进一步研究中。同时，与外源性补充EPO和铁剂相比，HIF-PHI能够明显改善CKD患者预后，但也存在着上呼吸道感染、动静脉内瘘血栓、潜在的肿瘤风险等并发症。王耀光教授认为，外源性补充EPO和HIF-PHI价格昂贵，长期用药对CKD患者造成了巨大的经济负担，患者依从性差，而中药价格相对低廉，不良反应少，能够促进内源性EPO释放^[11]，多靶点协同西药提高疗效，改善患者临床症状。

目前，对中药复方联合西药（HIF-PHI或EPO联合铁剂）治疗肾性贫血的机制的探索主要包括下调Hepcidin水平以干预铁代谢紊乱^[12]、加快造血干细胞增殖^[13]、改善机体微炎症状态^[14-15]、促进毒素清除^[16]、促进旁分泌造血因子分泌^[17]等。大量临床研究也证实中西医结合治疗能改善患者神疲乏力、头晕等贫血的临床症状^[18]，减少外源性EPO^[19]及HIF-PHI^[20]用量，进而减少高血压病、血栓发生率，优于西医常规治疗方案。

4 自拟方

王耀光教授灵活运用黄精丹和二至丸加减化裁，自拟益肾养血方，药物组成为生黄芪30 g，黄精20 g，当归20 g，女贞子20 g，墨旱莲20 g，制首乌10 g，鸡血藤30 g，药味简洁，临证施用，效验可期。黄精丹首见于《清太医院配方》^[21]，曰“黄精五斤，用黄酒蒸九次，晒九次；当归五斤，用黑豆汤泡九次，晒九次，共研细末，炼蜜和丸”，“治男妇一切不足之症”。蒲辅周先生认为，其为平补方，久服可促进脑功能的恢复。薛伯寿教授用六味地黄汤时常用黄精丹易熟地黄，认为黄精“甘平，入肺、脾、肾三经，其功用益精，填髓，强筋骨，安五脏，祛风湿”，薛教授临床辨证为肝肾阴虚而热象不著或脑力劳动或须发早白者，常予地黄丸，而以黄精丹代替熟地黄^[22]。二至丸出自明代吴曼辑的《扶寿精方》，清代汪昂于《医方解集》中论：“二至丸，补腰膝，壮筋骨，强阴肾，乌髭发。”二至，指的是冬至和夏至，是女贞子、墨旱莲两味药的采集时间。女贞子于冬至之日采摘，而墨旱莲于夏至之日采摘，故名为二至丸，两者补肝肾之精以化生血液。王耀光教授加黄芪补气养血，制首乌补肾填精，鸡血藤活血补血，诸药合用达到温肾化气、扶正固本的功效，且补而不滞，行血不伤血。根据临床症状、舌脉特点等辨证论治，兼痰浊者加石菖蒲、萆薢、藿香、厚朴祛浊化痰，兼水湿者加白术、苍术、山药、白扁豆健脾祛湿，兼瘀血者加丹参、桃仁、红花、虫类药活血通络，兼浊毒者加土茯苓、大黄炭、蒲黄炭、煅牡蛎化浊解毒。

王耀光教授团队临床观察“泄浊养血方”（肾衰方、益肾养血方合方）对肾性贫血的临床疗效^[23]，共纳入88例患者，观察周期为3个月，研究表明泄浊养血方能够明显改善肾性贫血患者症状和体征。网络药理学分析发现泄浊养血方可能通过基因表达调控、调节凋亡过程、细胞缺氧反应、RNA聚合酶Ⅱ启动子对转录的正调控、细胞增殖调控、炎症反应等生物过程，干预癌症信号通路、缺氧诱导因子-1（HIF-1）、肿瘤坏死因子（TNF）和PI3K-Akt信号通路等多靶点，保护肾功能。

5 典型病案

患者女性，42岁，2022年9月19日首诊于王耀光教授门诊，慢性肾衰竭病史7年。此次因“全身乏力伴双下肢轻度水肿2个月余”就诊，曾多次于医院住院治疗予以诊断“慢性肾功能衰竭，肾性贫血”，住院期间静脉注蔗糖铁注射液，出院后规律口服“百令胶囊、琥珀酸亚铁胶囊、叶酸片、复方α酮酸片”，皮下注射促红细胞生成素，治疗效果欠佳，血红蛋白波动于73~87 g/L，病情反复，现为求中西医结合治疗，就诊于王耀光教授门诊。刻下症见：全身乏力，偶有心悸，腰背酸痛，畏寒肢冷，头晕，未诉头痛，汗出多（活动后尤甚），双下肢轻度水肿，面色晦暗，睑结膜苍白，爪甲色淡，纳差，失眠，小便尿量尚可，泡沫尿，夜尿3~4次，舌淡暗，苔厚腻，脉沉。血常规示：红细胞计数4.23×10¹²/L，血红蛋白73 g/L；肾功能示：血肌酐：232 μmol/L，血尿素氮：10.6 mmol/L，肾小球滤过率：21.62 mL/min，尿常规示：尿蛋白2+。中医诊断：肾衰病（肾虚血瘀，浊毒内蕴），治以益肾养血，降浊解毒，方用泄浊养血方加减，组成：生黄芪30 g，炒白术20 g，防风10 g，鸡血藤30 g，女贞子20 g，墨旱莲20 g，当归20 g，炒白扁豆10 g，桑椹20 g，酒萸肉10 g，杜仲20 g，菟丝子20 g，茵陈10 g，蒲黄10 g，酒大黄10 g，土茯苓30 g。14剂，水煎服，每日1剂早晚分服。口服药减去琥珀酸亚铁胶囊。方中生黄芪、炒白术、防风合为玉屏风散，益气固表；鸡血藤、当归补血活血，祛瘀生新，补而不滞；女贞子、墨旱莲合为二至丸，滋补肝肾，平补气血，补肾养血药多偏燥热，炒白扁豆补脾和中不碍胃，桑椹、酒萸肉、菟丝子、杜仲补肝肾，益精髓；茵陈、蒲黄活血化瘀、降浊解毒；土茯苓、酒大黄通腑泄浊。

2诊（2022年10月10日）：患者面色晦暗情况改善，自诉倦怠乏力感、畏寒肢冷、腰酸减轻，仍有寐差，纳差，二便尚可，夜尿次数减少，舌淡苔薄白腻，脉沉细。上方增生黄芪至40 g，去桑椹、酒萸肉、杜仲，加炒酸枣仁10 g，远志10 g，山药20 g。

3诊（2022年10月29日）：患者症状较2诊明显改善，未诉畏寒肢冷、倦怠乏力，纳寐可，舌淡苔薄白，脉细，血常规示：红细胞计数3.45×10¹²/L，血红蛋白88 g/L；肾功能示：肌酐：227 μmol/L，尿素氮：9.2 mmol/L，肾小球滤过率：22.20 mL/min，尿常规示：尿蛋白2+，余基本情况尚可，继续前方诊疗思路加减，嘱患者坚持服药，定期复查。2023年2月20日复查血常规示：血红蛋白105 g/L；肾功能示：肌酐：168 μmol/L，尿素氮：7.5 mmol/L，肾小球滤过率：31.95 mL/min，尿常规示：尿蛋白1+。

6 小结

肾性贫血是慢性肾脏病常见的慢性并发症之一，目前临床治疗的方法包括静脉、口服补充造血原料、HIF-PHI等，但因疗效欠佳、病情易反复、价格昂贵，患者依从性较差。王耀光教授认为应当发挥中医药优势，整体辨证正邪盛衰，不应拘泥于益肾养血，当温肾化气的同时，通腑泄浊，利湿解毒清除病因。