2024, Vol. 41文章信息
- 卫博文, 刘维, 张淑敏, 等.
- WEI Bowen, LIU Wei, ZHANG Shumin, et al.
- 白芍总苷治疗原发性干燥综合征的疗效及安全性Meta分析
- Meta-analysis of efficacy and safety of primary Sjögren's syndrome treated by total glucosides of paeony
- 天津中医药, 2024, 41(4): 458-466
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2024, 41(4): 458-466
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2024.04.12
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文章历史
- 收稿日期: 2023-11-28
2. 国家中医针灸临床医学研究中心, 天津 300193
原发性干燥综合征（pSS）是一种慢性全身性自身免疫性疾病，其病理特征是外分泌腺的淋巴细胞浸润，临床上典型症状为眼干和口干、疲劳和关节疼痛[1]。pSS的全球发病率和患病率分别为每10万人6.92例[95%CI（4.98，8.86）]和每10万人60.82例[95%CI（43.69，77.94）][2]，在中国的患病率约为0.29%~0.77%[3]。pSS的发病机制尚不明确，但一般认为外分泌腺B淋巴细胞和T淋巴细胞浸润是pSS的主要特征[4]，其引起的外分泌腺特征、关节疼痛和疲劳等症状，可能导致淋巴瘤等严重并发症[5]。因此，探索pSS的中西医结合防治方案对改善患者干燥症状、缓解疲劳和关节疼痛、提高生活质量具有重要意义。
白芍总苷（TGP）是从芍药的根茎中提取的活性化合物，其主要成分含有芍药苷、芍药素、白芍药苷、羟基芍药苷和苯甲酰芍药苷[6]，具有镇痛、抗炎、免疫调节和抗氧化功能[7-8]。近年来，TGP被广泛用于治疗pSS，已有研究[9]表明，TGP可以缓解其主要症状，改善外分泌腺功能，并能够调节Th1/Th2细胞因子平衡，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-4（IL-4）等炎症因子的表达水平。本研究系统评价TGP治疗pSS的疗效及安全性，为临床开发及使用TGP治疗pSS提供循证医学证据。
2019年Feng等[10]报告了1项关于TGP治疗pSS的有效性和安全性的系统评价。然而，研究仅纳入了2018年11月之前的文章，包括1篇干预措施不明确的试验[11]。因此，本研究旨在根据最新发表的文章更新和重新系统地评价TGP治疗pSS的有效性和安全性。
1 资料与方法 1.1 纳入标准 1.1.1 研究类型所有公开发表的TGP治疗pSS的随机对照试验（RCTs），无论是否采用盲法，语种限中、英文。
1.1.2 研究对象符合2002年修订的pSS国际分类（诊断）标准的患者[12]。患者性别、年龄及病程等无限制，无合并疾病。
1.1.3 干预措施以验证TGP治疗pSS有效性为主要目的，治疗组TGP单用或联用西药；对照组单用西药或空白对照，2组西药保持一致。疗程至少3个月。
1.1.4 结局指标主要结局指标：1）Schirmer试验；2）唾液流率。次要结局指标：1）类风湿因子（RF）；2）C反应蛋白（CRP）；3）红细胞沉降率（ESR）；4）血清γ球蛋白；5）ESSPRI；6）免疫球蛋白（Ig）G；7）IgA；8）IgM；9）有效率；10）不良反应。
1.2 排除标准诊断不明确、或无相关结局指标的研究、会议论文摘要；数据无法有效提取或重复发表的研究；设计不严谨的研究。
1.3 检索策略计算机检索中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库（Wanfang）、PubMed、EMBASE、Cochrane，检索时限均从建库至2022年10月29日。中文检索词包括“白芍总苷”“白芍总甙”“帕夫林”“干燥综合征”“舍格伦综合征”，英文检索词包括"total glucosides of paeony""TGP""Pafulin""Pa Fu Lin" "Baishao Zonggan""Bai Shao Zong Gan""Baishaozonggan""Baishao Zongdai""Bai Shao Zong Dai" "Baishaozongdai""paeoniflorin""Sjögren's syndrome""SS""Sjogrens Syndrome""Syndrome，Sjogren's""Sjogren Syndrome""Sicca Syndrome""Syndrome，Sicca"。本研究采用主题词和同义词相结合的方式，根据各数据库特征进行检索，并追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。
1.4 文献筛选及资料提取2名研究者独立进行文献筛选并交叉核对，若有分歧，加入第3名研究者讨论解决。完成文献筛选后，提取文章信息：1）纳入文章的基本信息：文献题目、第一作者及发表年份等；2）研究对象特征：诊断标准、患者年龄、性别比、基线可比性等；3）干预措施：治疗组和对照组药物、剂量、疗程等；4）结局指标及测量数据：Schirmer试验、唾液流率、不良反应等。
1.5 纳入研究的方法学质量与偏倚风险评价2名评价者按照Cochrane Handbook5.3.0[13]偏倚风险评估工具独立对纳入文献的质量进行评估，若有分歧，加入第3名研究者讨论解决。评价内容包括：1）随机方法；2）分配隐藏；3）受试者盲法；4）测量盲法；5）数据完整性；6）选择性报告；7）其他偏倚等，对每个条目按“low risk”“unclear risk”“high risk”进行评判。
1.6 统计分析采用RevMan5.4软件对纳入研究进行Meta分析，以评估TGP单用或联用西药治疗pSS的差异。二分类数据采用相对危险度（RR），连续性变量采用标准均数差（MD），设置95%置信区间（CI）。当研究间异质性低（I2≤50%）时，采用固定效应模型；当研究间异质性较高（I2 > 50%）时，进行亚组分析和敏感性分析，尽量寻找异质性来源，并采用随机效应模型。
2 结果 2.1 文献筛选流程及结果经检索，共获得368篇相关文献，剔除重复后根据纳排标准，最终纳入10篇[14-23]。文献筛选流程见图 1。
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| 图 1 文献筛选流程 Fig. 1 Article screening process |
10项RCTs共纳入受试者874例，其中治疗组504例，TGP单用或联用硫酸羟氯喹（HCQ）或甲氨蝶呤（MTX）等免疫抑制剂（IS）治疗；对照组370例，予安慰剂（PBO）或IS治疗，疗程3~9个月，有4项[14-15, 19-20]研究获得相关医院伦理审批，9项[14-18, 20-23]研究报告了不良事件。其中纳入研究基本信息见表 1。
纳入的10项RCTs均提及随机，其中2项[19-20]采用随机数字表法，其余项未说明随机方法；3项研究[14-15, 22]提及分配隐藏和盲法；3项研究[15, 17, 23]出现病例脱落情况，2项研究[14, 19]未报告主要结局指标，偏倚风险评估结果见图 2。
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| 图 2 纳入研究产生偏倚风险的项目所占比例 Fig. 2 Percentage of projects included articles that produced a risk of bias |
2篇文献[14, 22]报告了Schirmer试验，共334例患者。研究间同质性较好（P=0.54，I2=0%），故采用固定效应模型。结果显示，与PBO相比，TGP治疗能明显提高患者的泪液分泌功能，差异有统计学意义[MD=1.31，95%CI（0.74，1.88），P < 0.000 01]，见图 3A。
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| 图 3 TGP与PBO的森林图（随访减去基线） Fig. 3 Forest plots of TGP vs. PBO(follow-up minus baseline) |
3篇文献[14-15, 22]报告了唾液流率，共387例患者。研究间同质性一般（P=0.13，I2=50%），故采用固定效应模型。结果显示，与PBO相比，TGP治疗能明显提高患者的唾液流率，差异有统计学意义[MD=0.12，95%CI（0.02，0.21），P=0.02]，见图 3B。
2.4.3 ESR2篇文献[14-15]报告了ESR，共357例患者。研究间同质性较好（P=0.92，I2=0%），故采用固定效应模型。结果显示，与PBO相比，TGP治疗能明显降低患者的ESR，差异有统计学意义[MD=-7.30，95%CI（-16.64，1.24），P=0.000 4]，见图 3C。
2.4.4 ESSPRI3篇文献[14-15, 22]报告了ESSPRI，共387例患者。研究间同质性较差（P=0.005，I2=81%），故采用随机效应模型。结果显示，与PBO相比，TGP治疗能明显降低患者的ESSPRI，差异有统计学意义[MD=0.19，95%CI（-0.51，0.89），P=0.59]，见图 3D。
2.4.5 不良反应3篇文献[14-15, 22]报告了不良反应，共387例患者。研究间同质性较好（P=0.64，I2=0%），故采用固定效应模型。结果显示，与PBO相比，TGP治疗能明显提高患者的不良反应发生率，差异有统计学意义[MD=5.19，95%CI（1.93，13.93），P=0.001），见图 3E。
2.5 TGP+IS与单独IS的Meta分析 2.5.1 Schirmer试验5篇文献[16-18, 21, 23]报告了Schirmer试验，共325例患者。研究间同质性较差（P < 0.000 01，I2=93%），故采用随机效应模型。结果显示，与单用IS相比，TGP治疗能明显提高患者的泪液分泌功能，差异有统计学意义[MD=1.10，95%CI（0.36，3.17），P=0.01]，见图 4A。
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| 图 4 TGP+IS与单独IS的森林图（随访减去基线） Fig. 4 Forest plots of TGP+IS vs. IS alone(follow-up minus baseline) |
5篇文献[16-18, 21, 23]报告了唾液流率，共325例患者。研究间同质性较好（P=0.74，I2=0%），故采用固定效应模型。结果显示，与单用IS相比，TGP治疗能明显提高患者的唾液流率，差异有统计学意义[MD=-6.96，95%CI（-8.34，-5.57），P < 0.000 01]，见图 4B。
2.5.3 RF2篇文献[16, 21]报告了RF，共141例患者。研究间同质性较好（P=0.98，I2=0%），故采用固定效应模型。结果显示，与单用IS相比，TGP治疗能明显降低患者的RF，差异有统计学意义[MD=-9.95，95%CI（-13.45，-6.45），P < 0.000 01]，见图 4C。
2.5.4 CRP3篇文献[16, 19-20]报告了CRP，共222例患者。研究间同质性较差（P=0.07，I2=63%），故采用随机效应模型。结果显示，与单用IS相比，TGP治疗能明显降低患者的CRP，差异有统计学意义[MD=-1.76，95%CI（-2.92，-0.60），P=0.003]，见图 4D。
2.5.5 ESR7篇文献[16-21, 23]报告了ESR，共487例患者。研究间同质性较差（P < 0.000 01，I2=87%），故采用随机效应模型。结果显示，与单用IS相比，TGP治疗能明显降低患者的ESR，差异具有统计学意义[MD=-9.87，95%CI（-12.64，-7.10），P < 0.000 01]，见图 4E。
2.5.6 血清γ球蛋白3篇文献[16-18]报告了血清γ球蛋白，共186例患者。研究间同质性较差（P < 0.000 01，I2=96%），故采用随机效应模型。结果显示，与单用IS相比，TGP治疗能明显降低患者的血清γ球蛋白，差异具有统计学意义[MD=-5.19，95%CI（-8.85，-1.53），P=0.005]，见图 4F。
2.5.7 IgG5篇文献[18-21, 23]报告了IgG，共349例患者。研究间同质性较差（P=0.08，I2=51%），故采用随机效应模型。结果显示，与单用IS相比，TGP治疗能明显降低患者的IgG，差异有统计学意义[MD=-3.19，95%CI（-4.22，-2.17），P < 0.000 01]，见图 4G。
2.5.8 IgA2篇文献[18, 23]报告了IgA，共106例患者。研究间同质性较好（P=0.48，I2=0%），故采用固定效应模型。结果显示，与单用IS相比，TGP治疗能明显降低患者的IgA，差异有统计学意义[MD=-0.97，95%CI（-1.36，-0.58），P < 0.000 01]，见图 4H。
2.5.9 IgM2篇文献[18, 23]报告了IgM，共106例患者。研究间同质性较好（P=0.74，I2=0%），故采用固定效应模型。结果显示，与单用IS相比，TGP治疗能明显降低患者的IgM，差异有统计学意义[MD=-0.44，95%CI（-0.72，-0.16），P=0.002]，见图 4I。
2.5.10 有效率7篇文献[16-21, 23]报告了有效率，共487例患者。研究间同质性较差（P < 0.000 01，I2=85%），故采用随机效应模型。结果显示，与单用IS相比，TGP治疗能明显提高有效率，差异有统计学意义[MD=1.39，95%CI（1.03，1.87），P=0.03]，见图 4J。
2.5.11 不良反应6篇文献[16-18, 20-21, 23]报告了不良反应，共425例患者。研究间同质性较好（P=0.96，I2=0%），故采用固定效应模型。结果显示，与单用IS相比，TGP治疗能提高不良反应发生率，但差异无统计学意义[MD=1.63，95%CI（0.86，3.08），P=0.14]，见图 4K。
同时，由于Schirmer试验、ESR、IgG及有效率的高异质性，笔者根据不同的干预持续时间进行了亚组分析。经亚组分析，Schirmer试验3个月亚组的异质性被消除，表明TGP+IS比单用IS更有利（P < 0.000 01）。然而，优势在3个亚组之间有所不同，并随着时间的推移逐渐减弱，3个月[MD=3.55，95%CI（2.83，4.27），I2=0%，P < 0.000 01]显著优于9个月[MD=1.05，95%CI（0.37，1.73），P=0.003]和6个月[MD=0.43，95%CI（-0.80，1.67），I2=78%，P=0.49]，见图 5A。
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| 图 5 基于TGP+IS与单独IS干预持续时间的亚组分析（随访减去基线） Fig. 5 Subgroup analysis based on intervention duration of TGP+IS vs. IS alone(follow-up minus baseline) |
3篇文献[14-15, 22]报告了不良事件（AE），见表 2。单用TGP与PBO相比，AE差异有统计学意义（P=0.001），TGP组共260例患者，其中19例出现腹泻，2例胃肠道不适，2例轻度头晕，2例白细胞减少，3例肝功能异常，未观察到严重的不良事件。
6篇文献[16-18, 20-21, 23]报告了AE，见表 2。TGP+IS和单独IS相比，AE差异不显著（P=0.14）。在接受TGP+IS的受试者中，主要的不良反应为腹泻和视力模糊。同时，单独接受IS的受试者出现皮疹、视力下降和转氨酶异常等症状。两项试验[17, 23]报道，TGP+IS组各有1例患者因严重腹泻而退出研究。
2.7 敏感性分析鉴于亚组分析后ESR、IgG和有效率的异质性仍然很高，笔者进一步进行了敏感性分析（图 6），发现其异质性来源可能主要是TGP与不同的IS联用，这解释了删除有关醋酸泼尼松的研究[19-20]后，3个月亚组的异质性都被消除（I2=0%）。
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| 图 6 基于TGP+IS与单独IS干预时间的敏感性分析（随访减去基线） Fig. 6 Sensitivity analysis based on intervention duration of TGP+IS vs. IS alone(follow-up minus baseline) |
在Feng等[10]发表的Meta分析中，比较了TGP+IS与PBO或单用IS的疗效差异，发现TGP在改善外分泌功能（Schirmer试验和唾液流率），降低炎症指数（ESR和CRP）和免疫球蛋白（IgM和IgG）方面优越。然而，他们仅检索了2018年11月之前的文章，并且纳入的1项研究[11]干预措施不明确。
本研究纳入了10项包含TGP对比PBO和TGP+IS对比IS的试验，也通过亚组分析和敏感性分析进一步处理了异质性。比较单用TGP和PBO的结果，在改善Schirmer试验、唾液流率和ESR中疗效显著，但也观察了不良反应情况。TGP+IS在Schirmer试验、唾液流率、调节RF、CRP、ESR、血清γ球蛋白、IgG、IgA、IgM水平及有效率等方面疗效与单用IS有明显差异。此外，这些疗效可能根据疗程和联用IS的不同而有所差异。
无论是TGP单用还是联用IS，都可以显著改善外分泌腺分泌功能（Schirmer试验和唾液流率）。与单用HCQ相比，TGP+HCQ可以显著改善泪液分泌功能，但6个月的疗效反而较3个月差，表明其疗效会随着疗程的延长而减弱。相反，TGP与MTX联用6个月与单用MTX相比没有显著差异，但疗程延长至9个月时疗效较MTX好。目前的研究[24-25]发现HCQ和MTX对泪液分泌功能没有明显的影响，因此推测TGP联用HCQ可能更有利于改善泪腺分泌功能，或两者可能发生协同作用，而联用MTX可能具有拮抗作用，并且这种协同和拮抗作用都可能随着时间的推移而降低。有研究[26-27]表明HCQ可有效改善口干症状，增加pSS患者的唾液流率，然而尚未有研究显示MTX可以有效改善唾液流率和口干症状。鉴于TGP与HCQ或MTX联用合并分析时I2=0%，笔者推测TGP能够改善唾液流率，作用与HCQ相当，但两者联用时未能形成作用叠加。
TGP联用IS的情况下，ESR、RF和CRP都得到了显著改善，且单用TGP也有效降低ESR水平，笔者推断TGP可能具有增强MTX或HCQ抗炎活性的协同作用。当TGP联用IS时，血清γ球蛋白和免疫球蛋白（IgG，IgA和IgM）显著改善。最近研究[27]表明，HCQ可以显著降低pSS患者的免疫球蛋白水平，并且MTX也被认为具有减少免疫球蛋白的作用。然而，亚组分析表明，TGP+IS改善免疫指标的作用可能随着时间的推移而降低。
ESSDAI和ESSPRI是评估疾病活动和症状感知的指标，可作为pSS研究的终点[28]。纳入TGP+IS对比IS的3项试验提到ESSPRI，但没有显著差异。虽然TGP+IS与单用IS的数据表明TGP可显著提高有效率，但各研究评估方法不一致，需要进一步研究和论证。安全性方面，有9项研究报道了试验中的不良反应，最常见的是腹泻，但无需治疗逐渐缓解，并且TGP单用时没有发生严重的不良反应，因此临床上使用TGP具有较好的安全性。
局限性：1）只有10项试验符合纳入标准，且都在中国实施。2）纳入试验的方法学质量普遍偏低：8项研究只提到了随机，未提及具体随机方法，7篇文章没有报告分配隐藏方法。7项试验在受试者盲法和结局评估方面存在高偏倚风险，3项试验在不完整的结局数据中存在高偏倚风险。3）TGP的不同疗程及与不同的IS联用引起异质性偏高，尽管进行亚组分析及敏感性分析，也未能完全消除异质性。4）纳入文献的干预措施疗效评价指标不一致，且一些结局指标仅在较少的文献中报道甚至未被报道。因此，迫切需要高质量、大规模RCT来评估TGP对pSS患者的有效性和安全性。
综上所述，TGP治疗pSS时可以有效提高临床疗效，在改善外分泌功能（Schirmer试验和唾液流率），降低炎症指数（ESR、RF和CRP）和免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）方面疗效显著，改善血清γ球蛋白、ESSPRI等指标均具有一定优势，同时其不良反应少且症状较轻，安全性较好。但由于纳入文献数量不多，质量偏低，还需更多高质量和大样本的RCT进一步证实。
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2. National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion, Tianjin 300193, China