2018年中国癌症统计报告显示，新增结直肠癌37.6万，死亡19.1万例。中国直肠癌的发病率逐年升高^[1]，其中70%为低位直肠癌。尤其是相当一部分进展期低位直肠癌患者难以从手术中获益，术后很快出现局部复发或者远处转移^[2]。直肠癌的新辅助化疗已被证明在根治性手术之前有效地减少了肿瘤负担，降低手术后局部复发以及远处转移^[3]。然而化疗过程中产生的毒副作用，严重者会导致患者无法耐受而终止化疗。最常见的毒副作用有恶心呕吐、腹泻等消化道症状以及骨髓抑制、周围神经损害等^[4]。此外新辅助化疗药物可能会导致肠壁水肿，增加手术困难，影响术后胃肠功能恢复，增加吻合口瘘风险^[5]。中医在减轻放化疗导致的不良反应方面发挥着独特的优势^[6-7]。中医对肠癌的记述见于“脏毒便血”“锁肛痔”“肠覃”等病范畴，中医理论认为，化疗乃为药毒，伤及脾土，生化失常，清浊难分，加之金刃所伤，更损正气，故新辅助联合手术低位直肠癌患者病机可责之于脾虚浊蕴，湿热蕴结。葛根芩连汤出自《伤寒论》，原方配伍组成为“葛根半斤，黄芩三两，黄连三两，炙甘草二两”，功效以清热燥湿、解毒和中为主。其中葛根甘平，以复中土升降，为君药；黄芩、黄连苦寒，清热燥湿、解毒清浊为臣药；甘草甘缓和中，协调诸药。根据前期研究显示，湿热为贯穿直肠癌疾病始终的主要病理因素，且清热燥湿之法在控制疾病无进展生存期、提高患者生活质量方面均发挥显著优势。故本研究选取清热燥湿代表方葛根芩连汤，聚焦清热燥湿法治疗肠癌新辅助化疗联合手术的疗效，探究其对局部进展期直肠癌术前新辅助化疗患者的化疗不良反应、免疫功能、手术质量及术后并发症等方面的影响。

1 资料与方法 1.1 临床资料

本研究为前瞻性随机对照研究，纳入2021年10月—2023年2月天津市第四中心医院拟顺序行mFOLFOX6新辅助化疗、腹腔镜手术的低位直肠癌患者作为研究对象，采用随机数字表法随机分为治疗组与对照组。经比较，两组患者年龄、性别、TNM分期等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表 1。研究方案获天津市第四中心医院伦理委员会批准（No：SZXLL-2021-K045），患者及其家属充分了解本研究，并签署知情同意书。

1.2 诊断标准 1.2.1 西医诊断标准

本研究主要观察对象为低位直肠癌患者，根据中华医学会肿瘤学分会制定的《国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范》进行临床诊断，且术后病理是直肠腺癌。

1.2.2 中医辨证标准

参考结直肠癌中医临床路径（2017版）辨证规范确立中医证型诊断标准，结合舌脉，诊断为湿热蕴结型。典型临床症状如下。

主症：腹泻伴黏液脓血便，腹痛，里急后重，身热，下腹坠胀或灼痛。次症：肛门灼热，口苦、口干、口臭，小便热痛，舌苔黄腻，脉数。具体主症2项及以上，次症1项以上可判断为湿热蕴结型。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：1）经病理组织学检查证实为直肠腺癌，术前经直肠超声、计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）检查证实为Ⅱ期（cT3-4N0M0）或Ⅲ期（cTanyN1-2M0）肿瘤。2）中医证型符合湿热蕴结型。3）术前MRI或者CT证实肿瘤位于下段直肠，腹膜返折线至耻骨直肠肌附着部。4）未合并其他原发性肿瘤。5）血常规、肝肾功能、凝血功能等检查结果显示无化疗禁忌。排除标准：1）妊娠期。2）不能充分配合治疗。3）无法耐受化疗。4）在过去5年内有结直肠癌或任何其他癌症病史。5）有严重心肺功能障碍及感染。

1.4 治疗方法

治疗组：患者常规行mFOLFOX6方案新辅助化疗4个周期，从化疗开始第1天至化疗结束的当天口服加味葛根芩连汤。处方组成为：葛根30 g，黄芩10 g，黄连6 g，生黄芪30 g，党参10 g，茯苓15 g，薏苡仁15 g，炒鸡内金15 g，半枝莲15 g，甘草10 g。每日1剂，2次分服。化疗结束后的4~6周内行手术治疗，手术方案为腹腔镜下直肠全系膜切除术。研究期间患者不接受其他抗癌治疗。

对照组：患者常规行mFOLFOX6方案新辅助化疗4个周期，化疗结束后的4~6周内行手术治疗，手术方案为腹腔镜下直肠全系膜切除术。研究期间患者不接受其他抗癌治疗。

1.5 观察指标 1.5.1 新辅助化疗相关不良反应

比较两组患者化疗后不良反应。根据世界卫生组织（WHO）发布的《抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准》对患者不良反应程度进行判定。

1.5.2 化疗及手术后免疫功能

清晨空腹取血，用流式细胞仪检测（美国BD公司生产的FasScan流式细胞仪）两组患者化疗前、化疗后以及术后7 d外周血T细胞亚群（CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺）水平。

1.5.3 手术效率及手术质量

记录两组患者手术时间、术中出血量、术后首次肛门排气时间及术后并发症种类、发生率。

1.6 统计学方法

所有数据采用SPSS20.0统计学软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组内前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料用例数及构成比表示，组间比较采用χ²检验，等级计数资料组间比较采用秩和检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 新辅助化疗相关反应 2.1.1 化疗后不良反应

治疗组在骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、神经毒副反应方面发病率低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05），在肝、肾功能损害方面差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。

2.1.2 化疗后身体免疫功能

化疗前两组外周血T细胞亚群比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗组化疗后7 d CD3⁺及CD4⁺/CD8⁺水平明显高于对照组，CD4⁺、CD8⁺水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表 3。

2.2 手术效率及手术质量

两组患者均腹腔镜下直肠全系膜切除术，围手术期无死亡病例。治疗组手术时间、出血量少于对照组，术后第一次排气时间早于对照组，尿潴留发生率少于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。两组在围手术期肺感染、泌尿系感染、肠梗阻、吻合口漏的并发症发生率方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 4。

3 讨论

腹腔镜手术是低位直肠癌患者的首选方案之一，然而针对瘤体负荷较大患者，术前行mFOLFOX6新辅助化疗是增加手术成功率、减少术后复发的优选治疗策略。针对化疗引起的毒副作用，提高手术质量及降低术后患者并发症发生率一直是困扰临床医生的问题，中医药辅助低位直肠癌患者新辅助化疗及腹腔镜手术治疗可为临床提供更优化的治疗方案。中医认为低位直肠癌的病机当属于湿浊蕴结，患者素体饮食不节、情志不舒，脾失健运，肝失调达，脾虚则湿浊内生，湿浊凝滞则气滞血瘀，湿浊久蕴酿生癌毒，滞留肠腑，发为癌瘤。然而，患者加入药毒害脾、金刃伤脾的作用，脾虚之象，日渐加重，清浊难分，加剧恶性循环，故经历新辅助化疗及手术患者核心病机可归结为脾虚浊蕴，湿热蕴结。

葛根芩连汤为清热燥湿、扶正抗癌的代表方剂，治疗直肠癌的疗效及作用机制已逐步得到证实。韩惠萍等^[8]临床研究发现，葛根芩连汤及复方谷氨酰胺肠溶胶囊联合FOLFIR方案治疗晚期结直肠癌，可有效降低FOLFIR化疗过程中腹泻、恶心呕吐、食欲减退发生率，减轻胃肠道不良症状，促进食欲改善。张永华等^[9]发现葛根芩连汤联合思密达混合液灌肠治疗直肠癌放射性直肠炎急性期患者，可有效降低RTOG分级以及便潜血情况。蔡蓉等^[10]通过TCMSP预测结合GeneCard、OMIM以及CTD数据库筛选发现基质金属蛋白酶3（MMP3）、白蛋白（ALB）、蛋白激酶B1（AKT1）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、白细胞介素1B（IL1B）等差异基因可能为葛根芩连汤治疗直肠癌潜在靶点。本研究尝试探索其在新辅助化疗联合手术治疗低位直肠癌患者中的临床疗效作用。

本研究采用前瞻性随机对照的方式，重点探究加味葛根芩连汤联合mFOLFOX6新辅助在低位直肠癌患者人群中减毒增效、降低手术并发症等方面的作用。本研究共纳入51例符合纳入标准的低位直肠癌患者并随机分为治疗组与对照组，在年龄方面，治疗组平均年龄（65.9±5.2）岁，对照组平均年龄（65.7±5.6）岁，与先前报道的低位直肠癌患者好发年龄相一致^[11]。研究结果显示，两组患者化疗不良反应程度有明显差异（P＜0.05），治疗组不良反应发生程度低于观察组。

T淋巴细胞亚群同肿瘤的形成、浸润及转移有密切的相关性，化疗会导致免疫功能降低^[12]。本研究显示，化疗前两组外周血T细胞亚群无差异。治疗组化疗后以及术后7 d的CD3⁺水平以及CD4⁺/CD8⁺均明显高于对照组，CD4⁺、CD8⁺水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。故进一步证实加味葛根芩连汤能减轻低位直肠癌患者新辅助化疗的毒副作用，同时降低化疗药物对免疫功能的损伤。中医认为只要人体正气旺盛，即使有致病因素，正气也能抵御，使机体免于生病^[13]。如《黄帝内经》就指出“正气存内，邪不可干”。加味葛根芩连汤中黄连、黄芩、半枝莲等药清热燥湿以黜“浊”，葛根、黄芪、党参、茯苓、薏苡仁更可健脾益气以培“本”。在患者化疗后正气虚弱、气血不足时重用健脾补气的药物能调节人体内部平衡，提高抗癌能力，增强免疫功能^[14]。

在术中及防治手术并发症方面，以葛根芩连汤为基础方治疗围手术期结直肠癌的疗效观察已取得了一定的成果。孙栋^[15]研究显示，加味葛根芩连汤联合mFOLFOX6方案治疗湿热蕴结型结直肠癌患者，可有效提升术后患者免疫功能及生活质量，提高术后化疗疗效。彭慧^[16]研究发现，结直肠癌术后排便功能异常发生率高达85%，围手术期联合加味葛根芩连汤治疗可有效改善湿热蕴结型患者术后便质、便次及后重、不爽等便感异常及肠道功能。钟富强等^[17]也通过临床观察发现，加味葛根芩连汤治疗直肠癌保肛术后湿热型腹泻疗效显著。本研究立足低位直肠癌术中及术后并发症进行研究，发现治疗组的手术时间以及术中出血量显著少于对照组，术后首次肛门排气时间早于对照组（P＜0.05）。而两组并发症发生情况进行对比，结果无明显差异。考虑可能是加味葛根芩连汤有效维护了人体内环境稳定，减少炎症反应以及肠壁水肿，进而减少术中渗出，为手术创造了有利条件，保证手术顺利进行，缩短手术时间，减少出血，减轻手术创伤和肠壁水肿情况，缩短术后胃肠功能恢复时间^[18]。

综上所述，加味葛根芩连汤联合mFOLFOX6新辅助化疗治疗低位直肠癌安全有效，可减轻化疗毒副作用，提高化疗患者免疫功能，并为患者创造有利的手术条件，缩短手术时间，减少出血量，促进术后胃肠道功能快速康复。