肺源性心脏病，简称肺心病，是由导致肺动脉高压的原发性呼吸系统疾病引起右心室结构和/或功能改变的一种疾病^[1]。据估计，中国约有500万人患有肺心病，而随着人口老龄化、代谢危险因素患病率的上升以及西医相关检测技术的不断发展，肺心病造成的负担将持续增加^[2-3]。目前，临床治疗肺心病仍以对症基础治疗为主，包括抗感染、呼吸支持、改善右心功能、纠正酸碱失衡/电解质紊乱、抗心律失常等^[1]。然而，西医常规手段治疗肺心病的临床疗效有限，同时长期使用西药产生的耐药性和毒副作用会进一步加大临床治疗难度。

中医药治疗肺心病具有独特优势，能有效减轻肺心病患者的临床症状，改善患者生活质量^[4]。中药注射剂作为中医药现代化的重要里程碑，依靠起效迅速、应用范围广、疗效可靠等优点在近几年的临床工作中应用日益广泛，并呈现出逐年增长的趋势^[5]。而随着中医循证医学的不断发展，有关中药注射液治疗肺心病的系统评价也越来越多，但不同系统评价之间的评价方式具有一定差异，影响结论的可靠性。因此，本文运用“系统评价再评价”的研究方法，对已发表的系统评价进行分析，以期为临床应用中药注射液治疗肺心病提供可靠的循证支持。

1 资料与方法 1.1 纳入标准 1.1.1 研究类型

基于随机对照试验或半随机对照试验的系统评价或Meta分析。

1.1.2 研究对象

符合肺心病诊断标准的患者，不限制年龄、性别、疾病分期、病程。

1.1.3 干预措施

治疗组使用中药注射液联合常规治疗，对照组使用常规治疗。

1.1.4 结局指标

不限制纳入系统评价或Meta分析的结局指标。

1.2 排除标准

1）重复发表的文献。2）无法获取完整数据的研究。3）同时联合使用其他可能会影响疗效评价的药物。4）网状Meta分析。

1.3 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、SinoMed、CNKI、VIP、WanFang数据库，检索年限为建库至2023年3月19日。中文检索词为肺心病、肺源性心脏病、Meta分析、系统评价、系统综述、荟萃分析等，英文检索词为“pulmonary heart disease”“systematic review”“meta analysis”等，检索采取主题词结合自由词的形式，并根据不同数据库的检索策略特征进行调整。此外，追溯纳入文献的参考文献，尽可能补充相关文献。以PubMed为例，检索策略如下。

#1 "Pulmonary Heart Disease"[MeSH Terms]

#2 "pulmonary heart disease"[Title/Abstract] OR "heart disease pulmonary"[Title/Abstract] OR "heart diseases pulmonary"[Title/Abstract] OR "disease pulmonary heart"[Title/Abstract] OR "cor pulmonale"[Title/Abstract] OR "diseases pulmonary heart"[Title/Abstract] OR "pulmonary heart diseases"[Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 "Injections"[MeSH Terms]

#5 "Injections"[Title/Abstract] OR "Injection"[Title/Abstract] OR "Injectables"[Title/Abstract] OR "Injectable"[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 #3 AND #6

#8 "Systematic Review"[Publication Type]

#9 "systematic review"[Title/Abstract] OR "review systematic"[Title/Abstract]

#10 "Meta-Analysis"[Publication Type]

#11 "meta analysis"[Title/Abstract]"

#12 #8 OR #9 OR #10 OR #11

#13 #7 AND #12

1.4 文献筛选与资料提取

将检索文献导入NoteExpress V3.2.0软件进行初筛，去重后根据题目和摘要排除明显不相关的文献；随后进一步阅读文献全文以确定是否纳入。通过Excel软件制定数据提取表，内容包括第一作者、发表时间、纳入文献数量、样本量、干预措施、偏倚风险评估工具、结局指标、基金类型等。文献筛选和资料提取由2名研究员独立完成并交叉核对，遇到分歧则由第3名研究员讨论决定。

1.5 质量评价 1.5.1 方法学质量评价

采用AMSTAR-2工具^[6]对纳入研究进行方法学质量评估，该工具包括16个基本条目，其中条目2、4、7、9、11、13和15对结果效度具有关键影响。各条目选项根据满足评价标准的程度不同分为“是”（完全满足）、“部分是”（部分满足）及“否”（未报告相关信息）。对于系统评价或Meta分析的总体质量评估则以关键条目是否存在方法学缺陷作为分级标准，根据结果评价为高（无或仅1个非关键条目不符合）、中（超过1个非关键条目不符合）、低（有1个关键条目不符合并且伴或不伴非关键条目不符合）和极低（超过1个关键条目不符合）4个等级。

1.5.2 报告质量评价

采用PRISMA2020声明^[7]对纳入研究进行报告质量评估，该声明共包含7个部分，27个条目（42个次级条目）。根据每个条目报告的完整程度分别计1分（完整报告）、0.5分（部分报告）、0分（未报告），总分42分，33~42分属于“报告相对完整”、25~32分属于“报告有一定缺陷”、小于25分则为“有相对严重的报告缺陷”。

1.5.3 证据质量评价

采用GRADE评价系统^[8]对纳入研究的关键结局指标进行证据质量等级评价，根据是否存在研究局限性^[9]、研究结果不一致^[10]、间接证据^[11]、结果不精确^[12]、报告有偏倚^[13]5个方面的降级因素，将证据等级分为高质量、中质量、低质量、极低质量。

2 结果 2.1 文献筛选流程

共检索获得文献523篇，包括中文文献419篇，英文文献104篇。剔除重复文献后剩余378篇，通过阅读文献标题和摘要初步纳入文献37篇，进一步阅读全文后最终纳入文献26篇^[14-39]，具体筛选流程见图 1。

2.2 纳入文献的基本特征

本研究共纳入26篇系统评价/Meta分析，原始研究数量为5~35项，样本量为245~3 349例，发表时间为2002—2021年。共涉及中药注射液16种，包括活血通脉类13种、益气固脱类3种，具体见表 1。

26篇文献使用的风险偏倚评价工具不同，其中15篇^{[16-19, 21-22, 27-28, 30, 33, 35-39]}采用Cochrane系统评价员手册，9篇^{[14-15, 20, 23-26, 31-32]}采用Jadad量表，1篇^[29]同时使用上述两种评价工具，1篇^[34]使用其他方法学质量评估方法。纳入文献中，有20篇获得科研项目基金支持，其中11篇^{[14, 16, 18-19, 21, 30, 33, 35-38]}为国家级科研基金、6篇^{[15, 17, 26, 29, 31, 39]}为省级科研基金、1篇^[23]为市级科研基金。纳入文献基本特征见表 2。

2.3 疗效评价

26篇文献共报告了29个结局指标，根据结局指标的临床意义不同做出如下分类：1）临床有效率指标。2）动脉血气指标。3）心功能评价指标。4）血液流变学指标。5）安全性指标。

2.3.1 临床有效率

22篇^{[14-27, 29-34, 37, 39]}报告了临床总有效率，皆为试验组总有效率高于对照组，且差异具有统计学意义。

2.3.2 动脉血气

16篇^{[14, 16-18, 21, 24, 27-30, 33-37, 39]}报告了动脉血气指标（氧分压、二氧化碳分压、氧饱和度、酸碱度）。其中15篇^{[14, 16-18, 21, 24, 27, 29-30, 33-37, 39]}在氧分压指标上报告阳性结果，1篇^[28]报告阴性结果；15篇^{[14, 16-18, 24, 27-30, 33-37, 39]}在二氧化碳分压指标上报告阳性结果，1篇^[21]报告阴性结果；3篇^{[16, 21, 39]}在氧饱和度指标上报告阳性结果；1篇^[39]在酸碱度指标上报告阳性结果，1篇^[16]报告阴性结果。

2.3.3 心功能

12篇^{[14, 16-17, 21, 27, 29, 30, 33, 35-38]}报告了心功能评价相关指标（心功能分级、心输出量、肺动脉压、射血分数、B型钠尿肽/N末端脑钠肽前体）。其中，3篇^{[35-36, 38]}在心功能分级指标上报告阳性结果；2篇^{[33, 38]}在心输出量指标上报告阳性结果；9篇^{[14, 16-17, 27, 29, 30, 35, 37-38]}在肺动脉压指标上了报告阳性结果；8篇^{[17, 27, 29-30, 33, 35-36, 38]}在射血分数指标上报告阳性结果；4篇^{[16-17, 30, 36]}在B型钠尿肽/N末端脑钠肽前体指标上报告了阳性结果。

2.3.4 血液流变学

12篇^{[14, 18, 21, 24-25, 27-30, 33, 37, 39]}报告了血液流变学相关指标（全血黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞压积、纤维蛋白原含量）。其中，2篇^{[25, 37]}在全血黏度指标上报告阳性结果，2篇^{[21, 28]}报告阴性结果；6篇^{[18, 21, 25, 27, 30, 39]}在全血高切黏度指标上报告阳性结果，1篇^[28]报告阴性结果；5篇^{[18, 21, 28-29, 39]}在全血低切黏度指标上报告阳性结果；8篇^{[14, 18, 21, 24, 29-30, 37, 39]}在血浆黏度指标上报告阳性结果；6篇^{[18, 25, 29, 33, 37, 39]}在红细胞压积指标上报告阳性结果，2篇^{[24, 28]}报告阴性结果；2篇^{[34, 39]}在纤维蛋白原含量指标上报告阳性结果，1篇^[28]报告阴性结果。

2.3.5 安全性指标

23篇^{[14, 16-18, 20-22, 25-31, 33-39]}报告了安全性结局指标，其中5篇^{[25, 35-38]}报告了病死率，18篇^{[14, 16-18, 20-22, 25, 27-30, 33, 35-39]}出现了不良反应事件，3篇^{[26, 31, 34]}报告未出现不良反应。病死率方面，3篇^{[25, 36, 38]}报告了试验组和对照组间病死率差异无统计学意义，1篇^[35]报告了试验组病死人数少于对照组且差异具有统计学意义，1篇^[37]报告无病死病例。不良反应方面，试验组出现的不良反应包括头晕或头痛、皮疹、胃肠道反应等，其中10篇出现头晕或头痛（银杏达莫注射液2篇^{[14, 39]}、心脉隆注射液2篇^[16-17]、参麦注射液2篇^{[33, 36]}、丹参/复方丹参注射液2篇^{[25, 37]}、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液1篇^[28]、疏血通注射液1篇^[18]）；10篇出现胃肠道反应（参麦注射液3篇^{[33, 35-36]}、银杏达莫注射液2篇^{[14, 39]}、心脉隆注射液1篇^[16]、疏血通注射液1篇^[18]、丹红注射液1篇^[27]、丹参川芎嗪注射液1篇^[30]、丹参/复方丹参注射液1篇^[37]）；4篇出现皮疹（丹红注射液1篇^[27]、丹参川芎嗪注射液1篇^[30]、参麦注射液1篇^[36]、银杏达莫注射液1篇^[39]）。报告出现不良反应的文献中有6篇^{[16, 27, 30, 35, 37, 39]}进行合并分析，结果显示试验组和对照组间无统计学差别。

2.4 质量评价 2.4.1 方法学质量评价

纳入的26篇系统评价/Meta分析中，21篇^{[14-19, 21-27, 19, 21-22, 24-28]}评价为低质量，5篇^{[9, 17-18, 20, 23]}评价为极低质量。7个关键条目中报告为“是”的情况为：条目2（0）、条目4（4/15.4%）、条目7（14/53.8%）、条目9（22/84.6%）、条目11（26/100%）、条目13（26/100%）、条目15（23/88.5%）。9个非关键条目报告为“是”的情况为：条目1（26/100%）、条目3（0）、条目5（17/65.4%）、条目6（16/61.5%）、条目8（7/26.9%）、条目10（1/0.04%）、条目12（26/100%）、条目14（15/57.7%）、条目16（16/61.5%），具体见表 3。

2.4.2 报告质量评价

根据PRISMA2020评价结果，纳入文献的得分为21~33分，其中报告相对完整的文献2篇^{[28, 36]}，报告具有一定缺陷的文献18篇^{[14, 16-19, 21-22, 24-30, 33, 35-39]}，有相对严重报告缺陷的文献6篇^{[15，20，23，31，32.34]}。27个主题中有8个主题条目的报告完整度＜50%，分别为检索策略、方法综合、可信度评价、结果综合、证据可信度、注册与计划书、利益冲突和补充材料。见表 4。

2.4.3 证据质量评价

肺动脉高压是肺心病发生发展的关键环节，其核心原因是各种慢性肺病引起的肺泡内低氧状态^[1]。因此，本研究根据肺心病的生理病理学机制以及结局指标应用频次，选取临床总有效率、氧分压、肺动脉压进行证据质量评价。结果如下：总有效率方面，2篇^{[24, 30]}为中等质量、18篇^{[14-22, 25-27, 29, 31-33, 37, 39]}为低质量、2篇^{[23, 34]}为极低质量；氧分压方面、3篇^{[30, 33, 39]}为中等质量、7篇^{[14, 17, 21, 27, 29, 35, 37]}为低质量、5篇^{[18, 24, 28, 34, 36]}为极低质量；肺动脉压方面，6篇^{[17, 27, 29, 30, 35, 38]}为低质量、3篇^{[14, 16, 37]}为极低质量。偏倚风险（具体随机化方法、分配隐藏及盲法的缺失）、研究结果异质性大、存在发表偏倚（漏斗图不对称）是造成证据质量降级的主要因素，具体见开放科学计划（OSID）二维码。

3 讨论

本研究收集并分析2002—2021年发表的26篇中药注射液治疗肺源性心脏病的系统评价/Meta分析的现有证据，运用国内外普遍认可的标准或规范分别从方法学质量、报告质量和证据质量3个方面对纳入文献进行综合评估，总结中药注射液治疗肺心病的疗效。

3.1 疗效分析

根据纳入系统评价/Meta分析的研究结果，提示中药注射液在纠正肺心病患者缺氧状态、改善心室收缩和舒张功能、降低肺动脉压以及改善血液流变学指标方面获效明显。纳入文献中主要涉及活血通脉类、益气固脱类两种中药注射液，其中活血通脉类占比超过3/4，多由丹参、川芎、红花、银杏叶、水蛭、地龙等具有活血化瘀、通络止痛功效的中药组成。现代药理研究表明，此类中药对于改善冠状动脉循环，提高心肌细胞组织耐缺氧能力、降低血液黏度、抑制血栓形成等具有良好作用^[40]。益气固脱类中药注射液主要由麦冬、红参、黄芪、附子等具有补益功效的药物组成，能强心扩张冠状动脉、抗休克、对抗氧化应激、改善心肌缺血-再灌注损伤等^[41-43]。

纳入文献中有18篇出现了不良反应，临床表现以消化系统、神经系统、皮肤及其附件损害为主要特征。例如参麦注射液、银杏达莫注射液、丹参类中药注射液均被报道出现头晕或头痛、皮肤瘙痒、皮疹以及食欲减退、恶心等症状，而上述不良反应在减慢输注速度或停药后均可消失。究其原因，可能与中药注射剂成分复杂、部分患者易敏感、临床工作者超剂量或超适应证用药等关系密切，此外中药注射液生产工艺和质量控制也是不可忽略的因素之一^[44]。因此，科学认识中药注射剂的安全性问题，既不过分夸大其有效性，也不宜因不良反应完全否定其价值和地位。

3.2 质量评价

本研究采用AMSTAR-2评价纳入文献的方法学质量，结果显示21篇为低质量，5篇为极低质量，纳入系统评价/Meta分析的整体方法学质量偏低。存在的问题如下：1）未提供研究方案的注册信息及计划书。所有研究均未说明研究设计的具体方案，而详尽的研究计划书能够降低系统评价/Meta分析过程中的偏倚风险。2）数据检索不全面。绝大部分研究仅对常见数据库进行检索，忽略了灰色文献、试验注册库等其他数据来源。3）未说明文献排除的具体原因。文献排除是筛选文献过程中的重要一环，研究者应严格根据制定的标准对不符合要求的文献予以排除，并提供排除文献清单及说明排除原因，否则可能会增加选择性偏倚。4）未说明纳入文献类型的原因。5）文献筛选及数据提取的可重复性差。采用独立双人筛选、提取数据有助于增加研究的透明性及可靠性。6）未报告资助来源及利益冲突。多数研究者未对纳入文献的资助来源进行说明，此外在系统评价过程中未声明利益冲突，可能会降低结果的客观性。

PRISMA2020评估结果显示，纳入的系统评价/Meta分析整体报告质量偏低，其中检索策略不完整、部分结果综合的方法描述及呈现缺失、未提供注册信息及研究计划书、未声明利益冲突、未提供补充材料是报告缺陷较严重的几个条目。因此，有国内学者建议研究者将PRISMA声明作为系统评价报告的最低标准，可以尽量避免系统评价过程中关键信息的缺失，提升系统评价方法和结果的透明度，以生产出高质量的系统评价^[45]。

证据质量的高低是临床决策者在实践工作中权衡治疗方案的重要参考依据。相较于其他证据质量分级系统，GRADE系统更加全面，目前已被国内外研究者普遍采纳^[8]。因此，本研究基于GRADE系统对中药注射液治疗肺心病的总有效率、氧分压及肺动脉压指标进行证据质量评价。结果表明本研究在总有效率、氧分压和肺动脉压指标方面均无高质量的证据，分析证据质量降级因素的主要原因如下：1）原始研究缺乏随机化方法的描述，并且均未报告分配隐藏和盲法，原始研究的方法学存在缺陷是导致证据体质量降级的主要原因。2）原始研究间存在较大异质性。临床研究中，因患者特征（如年龄、性别、种族）、干预措施（如剂量、疗程）、结局指标等不同可能会影响效应量大小，导致研究结果不一致。通常研究者会采用亚组分析、回归分析等方法分析异质性原因，然而当未探寻异质性来源或异质性来源无法解释时应降低证据质量级别^[10]。3）原始研究存在高发表偏倚风险。相较于阴性结果，阳性结果的论文更容易被出版社接受和发表，因此可能会夸大研究的效应值，影响研究结果的真实性。此外，研究样本量太小也是导致发表偏倚的原因之一。

3.3 局限性

本研究存在的局限性如下：1）纳入系统评价/Meta分析中的原始研究均在国内开展，且整体方法学质量不高，研究结论具有一定的局限性。2）对纳入文献进行质量评价时以描述性分析为主，可能因评价者的主观因素导致偏倚。3）目前缺少统一的系统评价报告标准，存在报告结构差异、报告内容不规范等问题。

4 结论

结合现有证据及本研究结果，提示中药注射液治疗肺源性心脏病有效且基本安全，有助于纠正肺心病患者的缺氧状态、改善心室收缩和舒张功能、降低肺动脉压、改善血液流变学指标。然而，目前有关系统评价/Meta分析的方法学质量偏低，报告完整度和证据质量普遍不高，难以成为高质量的指导工具。对此，一方面需要提高临床研究质量，严格遵循临床试验相关规范，加强研究者循证能力的培训。另一方面也需要系统评价制作者秉持科学严谨的态度设计、实施、报告系统评价，以期为临床决策者提供更高质量的指导依据。