2024, Vol. 41文章信息
- 何圆圆, 曹月娟.
- HE Yuanyuan, CAO Yuejuan.
- 芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭大鼠的作用研究
- Effect of Qili Qiangxin Capsule combined with sacubitril valsartan sodium tablet in rats with heart failure
- 天津中医药, 2024, 41(5): 628-634
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2024, 41(5): 628-634
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2024.05.15
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文章历史
- 收稿日期: 2024-01-13
2. 天津市人民医院，天津 300122
慢性心力衰竭是指任何原因引起的心肌慢性损伤，导致心脏结构和功能变化，伴有心室的充盈和射血能力受损的一组临床综合征，具有高发病率、高病死率、持续时间长和进展缓慢等特点。目前心力衰竭（简称心衰，下同）的主要治疗药物虽可以在一定程度上改善患者的症状、延缓病情进展，但其发病率及长期生存率却一直难以得到有效的改善，需要反复住院治疗，甚至出现心血管不良事件，因此继续寻找心衰的治疗方法具有重要的临床价值与科学意义。芪苈强心胶囊（QLQX）和沙库巴曲缬沙坦（LCZ696）均是治疗心衰的常用药物，单一的药物治疗效果及预后欠佳，而中西医结合的治疗方式能发挥标本兼治的功效，但目前国内外关于QLQX与LCZ696联用治疗心衰的研究甚少，故本研究使用阿霉素诱导心衰大鼠模型，探讨QLQX与LCZ696联用对慢性心衰大鼠的疗效观察及对其心功能、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS系统）、炎性因子等的干预作用，为中西医结合治疗心力衰竭提供一定理论支持。
1 实验材料 1.1 实验动物选取40只健康8周龄雄性SD大鼠[体质量（BW）180~220 g]，饲养于天津中医药大学SPF级动物房内，室内温度23~27 ℃，湿度50%~60%，被安置在接受12 h暗/光循环的房间内正常喂养。
1.2 实验药物及主要试剂QLQX购于石家庄以岭药业股份有限公司（批准文号：Z20040141，规格：0.3 g×36粒）。
LCZ696购自北京诺华制药有限公司（批准文号：HJ20170362，规格：100 mg×14片）。
阿霉素（货号S17092），购自天津国晟中源科技有限公司；大鼠N-端脑钠肽前体（NT-proBNP）、肾素（RI）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）、超敏C反应蛋白（hsCRP）、白细胞介素6（IL-6）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）酶联免疫试剂盒，购自上海酶联生物科技有限公司。
1.3 主要实验设备小动物超声成像系统（型号：VEVO 2100，加拿大Visual Sonics公司），包埋机（型号：德国徕卡Leica EG1150，北京科誉兴业科技发展有限公司），切片机（型号：德国徕卡LEICA RM2135，湖北徕克医疗仪器有限公司），多功能酶标仪（型号：FLX800T，美国Thermo Scientific公司）等。
2 实验方法 2.1 造模方法大鼠腹腔注射阿霉素诱导心衰[1]，每周注射1次，每次剂量3 mg/kg；对照组注射等量生理盐水，连续注射6周彩超评估心功能指标。造模标准参照文献[2-3]。
2.2 给药方法40只大鼠随机抽取8只作为对照组，剩余32只造模成功的大鼠随机分为QLQX组、LCZ696组、QLQX联合LCZ696组、模型组，每组8只。给药剂量按人和动物体表面积换算，QLQX组按320 mg/（kg·d）灌胃，LCZ696组按118 mg/（kg·d）灌胃，QLQX联合LCZ696组按320 mg/（kg·d）的QLQX+118 mg/（kg·d）的LCZ696灌胃，模型组及对照组按等体积的生理盐水灌胃，每日1次。
2.3 超声心动图检测心功能药物治疗结束后对大鼠进行心脏超声检测，大鼠称BW记录，心前区剃毛后持续吸入1%异氟烷1.5 L/min维持麻醉，仰卧位固定于电极板上，探头放在大鼠心前区合适角度获得M型超声心动图，连续测量5个心动周期的射血分数（LVEF）、短轴缩短率（LVFS）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期后壁厚度（LVPWD）、舒张期室间隔厚度（IVSD）、左心室收缩末期容积（LVESV）等参数。
2.4 血清及心肌组织取材方法大鼠称得BW后取材，10%水合氯醛以3 mL/kg的剂量腹腔注射麻醉，打开大鼠腹腔，腹主动脉取血，放入采血管后于一旁静置，打开胸腔取出心脏，放入磷酸缓冲盐溶液（PBS）中清洗干净并吸干水分，称取心脏质量（HW）后放入福尔马林中保存，用HW/BW来计算全心质量指数；血液静置1 h后离心机离心（离心半径=15 cm，15 min，3 000 r / min，4℃），于微型离心管中分装上清液保存在-80 ℃冰箱待测。
2.5 苏木精-伊红（HE）染色测定细胞形态及结构和Masson染色测定细胞纤维化心肌组织固定后常规包埋切片，脱蜡，常规HE染色和Masson染色，封片。
2.6 酶联免疫吸附法（ELISA）检测大鼠NT-proBNP、RAAS系统指标、炎性因子水平ELISA检测血清NT-proBNP、RI、AngⅡ、ALD、hsCRP、IL-6、TNF-α等指标，严格按照试剂盒说明书操作。
2.7 统计学方法运用IBM SPSS Statistics 21.0软件进行数据分析，数据以均数±标准差（x±s）表示，多组及组间比较均采用单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
3 实验结果 3.1 大鼠一般状态与对照组比较，大鼠造模后饮食、饮水量有所减少，便溏，腹水，拱背，BW下降，精神欠佳，行动迟缓；3组治疗组给予药物治疗4周后，BW增加，便溏及腹水好转，动作灵敏度提高。
3.2 大鼠全心质量指数与对照组比较，模型组全心质量指数明显升高（P<0.05）；与模型组比较，3个治疗组全心质量指数显著降低（P<0.05）；3个治疗组全心质量指数未见明显差异（P>0.05）。见表 1。
给药完成后进行心脏超声检测。与对照组比较，模型组LVEF、LVFS显著降低（P<0.05），LVEDD、LVESD、LVESV、LVPWD、IVSD明显升高（P<0.05）；与模型组比较，3个治疗组LVEF、LVFS明显升高（P<0.05），LVEDD、LVESD、LVESV、LVPWD、IVSD显著降低（P<0.05）；与QLQX组比较，QLQX联合LCZ696组LVEF、LVFS明显升高（P<0.01），LVEDD、LVESD、LVESV、LVPWD显著降低（P<0.05）；与LCZ696组比较，QLQX联合LCZ696组LVEF、LVFS明显升高（P<0.01），LVEDD、LVESD、LVESV、LVPWD显著降低（P<0.05）；3个治疗组间IVSD未见明显差异（P>0.05）。见表 2、图 1。
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| 图 1 大鼠心脏彩超 Fig. 1 Rat cardiac colour Doppler echocardiography |
光学显微镜下观察，可见对照组心肌细胞排列有序，模型组心肌细胞出现变形、排列紊乱、连接松散。与模型组比较，3组治疗组心肌细胞形态和排列情况有所改善，心肌纤维排列较整齐、轮廓较清晰、形态较规则、排列较紧密、间隙变小；QLQX联合LCZ696组心肌细胞形态和排列情况的改善程度优于其他两组。见图 2。
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| 图 2 HE染色（×400） Fig. 2 HE staining (×400) |
光学显微镜下观察，对照组未见明显纤维化组织，模型组心肌细胞排列紊乱、胶原纤维明显沉积、心肌纤维化明显。与模型组比较，3个治疗组可见心肌纤维化明显改善、仅有一些小灶状纤维化组织存在；QLQX联合LCZ696组心肌纤维化改善程度优于其他两组。见图 3。
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| 图 3 Masson染色（×400） Fig. 3 Masson staining (×400) |
与对照组比较，模型组NT-proBNP、RI、AngⅡ、ALD、hsCRP、IL-6、TNF-α明显升高（P<0.05）；与模型组比较，3个治疗组NT-proBNP、RI、AngⅡ、ALD、hsCRP、IL-6、TNF-α水平显著降低（P<0.05）；与QLQX组比较，QLQX联合LCZ696组NT-proBNP、RI、AngⅡ、ALD、hsCRP、IL-6、TNF-α水平显著降低（P<0.05）；与LCZ696组比较，QLQX联合LCZ696组NT-proBNP、RI、AngⅡ、ALD、hsCRP、IL-6、TNF-α水平显著降低（P<0.05）。见表 3。
RAAS系统的激活包括血液中肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平的升高，强大的血管收缩剂血管紧张素Ⅱ维持终末器官灌注，醛固酮对盐和水维持的影响包括扩大的前负荷和心输出量[4]；RAAS主要通过调节电解质转运和血管紧张度来控制血容量和血压，当代的RAAS活化模型有两个主要部分，经典的RAAS途径是指从血管紧张素原到血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），然后从AngⅠ到AngⅡ的肽级联，这些酶促反应分别由肾素和ACE催化，最终导致醛固酮生成增加；经典的RAAS激活的短期生理后果包括血管收缩、肾钠和水潴留以及血压升高，长期的生理后果包括液体超负荷、心脏后负荷增加以及心肌和血管纤维化[5-7]；经典的RAAS通路下调与慢性心力衰竭的长期预后改善相关[8]；供选择的RAAS途径是一种反调节经典通路激活的机制，激活供选择的RAAS途径的特征是AngⅡ被ACE2酶催化成血管紧张素（1-7）；反之，血管紧张素（1-7）激活Mas受体，导致血管舒张、利尿和利尿钠排泄[9]，通过这种生理效应，在慢性射血分数降低和保持的患者中，充血性心力衰竭的RAAS激活与心力衰竭风险降低相关。
急性和慢性心力衰竭患者促炎生物标志物水平升高的全身性炎症是一种常见的病理生物学状况，这为免疫系统在心力衰竭发病机制中可能的重要作用开辟了一个新的研究领域。近年来，人们普遍认识到全身性炎症可通过多种机制导致心衰的发生发展，包括动脉粥样硬化、减少能量产生和心肌收缩力、细胞外基质重塑、心肌细胞僵硬和肥大[10]。心脏组织中的炎症反应的特征在于免疫细胞（例如巨噬细胞）的浸润[11]以及促炎细胞因子和细胞黏附分子的产生[12]，导致左心室重构的病理过程加重，最终导致心功能不全[13]。hsCRP是一种反映全身炎症水平的生物标志物，也是心衰的一个潜在预后因素，老年充血性心衰患者强化与标准药物治疗的对比试验（TIME-CHF）报告，在射血分数长期稳定降低且射血分数保持不变的心衰患者中，hsCRP的循环水平较高[14]。1项对因心衰住院患者的大型多中心前瞻性队列研究显示，在因心力衰竭住院并在出院后12个月内存活的患者中，具有持续高和非常高hsCRP水平的患者显著增加了全因死亡和心血管死亡的风险[15]。NLRP3炎症小体调节促炎细胞因子IL-1释放IL-β和IL-18，导致广泛的炎性级联反应的开始，包括IL-6和其他急性期反应物的产生[16]，IL-6是主要的促炎细胞因子之一，在1项抑制炎症减轻大鼠心力衰竭的研究中[17]，异丙肾上腺素诱导的心衰大鼠IL-6和TNF-α的表达增加；在1项射血分数减少的心衰（HFrEF）成纤维细胞的实验中，HFrEF患者的成纤维细胞与对照组相比表现出促炎细胞因子（IL-6）的表达增加。1项异丙肾上腺素（ISO）诱导大鼠心衰的研究显示，ISO组TNF-α水平显著升高，给予抗炎心脏保护药物治疗后，TNF-α水平显著降低[18]；TNF-α由肥大细胞和巨噬细胞分泌，依赖于氧化应激，在永久性缺血或缺血/再灌注损伤（I/R）损伤后，全面和持续的TNF-α缺乏可减少炎症细胞和心脏凋亡[19]。
QLQX主要由黄芪、人参、丹参等11味中药提取而成，是在“络病”基础上研发的创新中药，本方中，黄芪补气升阳，附子温阳益气，桂枝温通经脉、助阳化气，人参固本培元，陈皮理气健脾，丹参通络活血，泽泻健脾利湿、利水消肿，玉竹防止利水太过而伤阴，诸药合用充分发挥利尿消肿、补气止汗、散瘀止痛、活血通经等多种功效。QLQX有强心作用，可改善心功能和增强心肌收缩力[20]，可以抑制心室重构，减少心肌纤维化[21]；可以抑制炎性因子，抑制心肌炎症反应，从而抑制心脏重塑来延缓心衰进程[22]；可以通过激活心肌梗死后小鼠的过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ）来减轻心脏重塑[23]；在治疗老年心衰时，能明显降低患者血清中AngⅡ、ALD水平，降低交感活性及抑制RAAS系统，改善患者心功能[24]；QLQX可以改善心室重构，抑制花生四烯酸脂肪氧合酶通路和一氧化氮的升高，改善脂肪酸氧化介导的血脂异常，调节磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，对患者的心脏和血管具有积极的作用[25]；可能会局部调节代谢蛋白，以指导边缘心肌对抗缺氧损伤，并氧化脂肪酸以最大限度地利用能量，从而保护存活的心肌细胞[26]；还能改善高糖（HG）诱导的心肌细胞凋亡[27]；可以通过抑制活性氧（ROS）/苷酸激活蛋白激酶（AMPK）/mTOR信号通路来减轻凋亡和自噬细胞死亡，从而发挥心脏保护作用[28]。
LCZ696是一种已被批准用于治疗成年人HFrEF新型神经内分泌抑制剂，成分包括沙库巴曲和缬沙坦，可以抑制RAAS系统，降低心肌耗氧量，减少心肌纤维化的形成[29]，通过最小化RAAS的活性和增强由利钠肽系统提供的心血管防御来发挥作用[30]。多种心血管疾病的临床前研究表明，LCZ696给药的心脏保护作用与降低氧化应激水平、抑制心肌炎症反应、防止线粒体损伤和内皮功能障碍以及改善RAAS失衡有关[31]；LCZ696可以重塑强力霉素（DOX）诱导大鼠的心肌结构并改善心脏功能[32]；1项急性病毒性心肌炎（AVMC）小鼠的研究显示[33]，LCZ696通过改善LVEF和减少炎症和凋亡对AVMC具有保护作用，这可能是由于抑制了Drp1介导的线粒体分裂；在心脏压力超负荷的大鼠模型中[34]，预防实验动物出现纤维化心肌沉积、心脏肥大、收缩性心肌功能障碍和随后的肺损伤方面，给予LCZ696治疗的效果优于依那普利；荟萃分析显示[35]，在改善心衰患者的总病死率、心衰住院率、肾功能下降和NT-proBNP水平降低方面，LCZ696优于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEis）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARBs）。
研究结果显示，QLQX联合LCZ696治疗能显著提高心衰大鼠射血分数，改善心功能相关指标；HE染色显示QLQX联合LCZ696治疗后能有效改善心力衰竭大鼠的细胞形态，使得排列紊乱的心肌组织恢复整齐，细胞连接松散好转、细胞间隙连接紧密等；Masson 3色染色示，QLQX联合LCZ696治疗后，胶原纤维和网状纤维与模型组相比明显减少，说明心衰大鼠的心肌纤维化程度得到了明显改善；酶联免疫实验提示QLQX联合LCZ696能有效降低血清中NT-proBNP、RI、AngⅡ、ALD、hsCRP、IL-6、TNF-α水平，说明可以拮抗心衰引起的RAAS系统激活，改善炎性因子引起的心脏功能障碍，改善其水钠潴留及心功能，从而发挥治疗心衰的作用；且QLQX联合LCZ696在提高心衰大鼠射血分数、改善心功能指标、改善心肌细胞形态、改善心肌纤维化及降低血清中NT-proBNP、RI、AngⅡ、ALD、hsCRP、IL-6、TNF-α水平等方面效果均优于单用QLQX或LCZ696，且有统计学意义，说明中西医结合治疗心衰各方面能取得更好的效果，对慢性心衰患者的治疗及预后具有重要意义。
| [1] |
高燕, 朱庆颖, 栾明亚, 等. 托伐普坦联合达格列净对心衰大鼠心肌纤维化的影响[J]. 山东大学学报(医学版), 2022, 60(12): 3-18, 25. |
| [2] |
袁中杰, 郝轩轩, 李彬, 等. 葶苈大枣泻肺汤通过ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴对心梗后心衰模型大鼠心室重构的影响[J]. 中国药房, 2023, 34(2): 161-167. |
| [3] |
张欣媛, 熊鑫, 韩金霞, 等. 黄芪甲苷对心衰模型大鼠心肌炎性因子和MAPK信号通路的影响[J]. 中医药学报, 2023, 51(1): 30-35. |
| [4] |
MASARONE D, VALENTE F, RUBINO M, et al. Pediatric heart failure: a practical guide to diagnosis and management[J]. Pediatrics & Neonatology, 2017, 58(4): 303-312. |
| [5] |
PACURARI M, KAFOURY R, TCHOUNWOU P B, et al. The Renin-Angiotensin-aldosterone system in vascular inflammation and remodeling[J]. International Journal of Inflammation, 2014, 2014: 689360. |
| [6] |
SEIFARTH C, TRENKEL S, SCHOBEL H, et al. Influence of antihypertensive medication on aldosterone and renin concentration in the differential diagnosis of essential hypertension and primary aldosteronism[J]. Clinical Endocrinology, 2002, 57(4): 457-465. DOI:10.1046/j.1365-2265.2002.01613.x |
| [7] |
TUMMALA P E, CHEN X L, SUNDELL C L, et al. Angiotensin Ⅱ induces vascular cell adhesion molecule-1 expression in rat vasculature: a potential link between the renin-angiotensin system and atherosclerosis[J]. Circulation, 1999, 100(11): 1223-1229. DOI:10.1161/01.CIR.100.11.1223 |
| [8] |
QI Y F, LI H W, SHENOY V, et al. Moderate cardiac-selective overexpression of angiotensin Ⅱ type 2 receptor protects cardiac functions from ischaemic injury[J]. Experimental Physiology, 2012, 97(1): 89-101. DOI:10.1113/expphysiol.2011.060673 |
| [9] |
SILVEIRA K D, BARROSO L C, VIEIRA A T, et al. Beneficial effects of the activation of the angiotensin-(1-7) MAS receptor in a murine model of adriamycin-induced nephropathy[J]. PLoS One, 2013, 8(6): e66082. DOI:10.1371/journal.pone.0066082 |
| [10] |
HE G D, JI R Q, HUO X Q, et al. Long-term trajectories of high-sensitivity C-reactive protein level among patients with acute heart failure[J]. Journal of Inflammation Research, 2023, 16: 359-371. DOI:10.2147/JIR.S387534 |
| [11] |
ANZAI A, KO S, FUKUDA K. Immune and inflammatory networks in myocardial infarction: current research and its potential implications for the clinic[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(9): 5214. DOI:10.3390/ijms23095214 |
| [12] |
LASKARIN G, ZAPUTOVIC L, PERSIC V, et al. Harmful immune reactions during acute myocardial infarction[J]. Medical Hypotheses, 2012, 78(6): 703-706. DOI:10.1016/j.mehy.2012.02.013 |
| [13] |
SATOH M, MINAMI Y, TAKAHASHI Y, et al. Immune modulation: role of the inflammatory cytokine cascade in the failing human heart[J]. Current Heart Failure Reports, 2008, 5(2): 69-74. DOI:10.1007/s11897-008-0012-2 |
| [14] |
PFISTERER M, BUSER P, RICKLI H, et al. BNP-guided vs symptom-guided heart failure therapy: the Trial of Intensified vs Standard Medical Therapy in Elderly Patients With Congestive Heart Failure (TIME-CHF) randomized trial[J]. JAMA, 2009, 301(4): 383-392. DOI:10.1001/jama.2009.2 |
| [15] |
PELLICORI P, ZHANG J F, CUTHBERT J, et al. High-sensitivity C-reactive protein in chronic heart failure: patient characteristics, phenotypes, and mode of death[J]. Cardiovascular Research, 2020, 116(1): 91-100. DOI:10.1093/cvr/cvz198 |
| [16] |
OPSTAD T B, NORDENG J, PETTERSEN A A R, et al. The NLRP3 genetic variant (rs10754555) reduces the risk of adverse outcome in middle-aged patients with chronic coronary syndrome[J]. Journal of Immunology Research, 2022, 2022: 2366695. |
| [17] |
XING Z W, CHEN J R, YU T T, et al. Aconitum carmichaelii debx. attenuates heart failure through inhibiting inflammation and abnormal vascular remodeling[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2023, 24(6): 5838. DOI:10.3390/ijms24065838 |
| [18] |
ELGEBALY S A, VAN BUREN C, TODD R, et al. Cyclocreatine phosphate: a novel bioenergetic/anti-inflammatory drug that resuscitates poorly functioning hearts and protects against development of heart failure[J]. Pharmaceuticals, 2023, 16(3): 453. DOI:10.3390/ph16030453 |
| [19] |
PAHLAVANI H A. Exercise-induced signaling pathways to counteracting cardiac apoptotic processes[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2022, 10: 950927. DOI:10.3389/fcell.2022.950927 |
| [20] |
徐湛翔, 王孝锦, 乔智力, 等. 重组人脑利钠肽联合芪苈强心胶囊治疗慢性心衰[J]. 牡丹江医学院学报, 2021, 42(6): 44-46. |
| [21] |
甄宇治, 宋适恒, 邢军. 芪苈强心胶囊联合托伐普坦片对冠心病慢性心力衰竭MMPs/TIMPs调节作用的研究[J]. 中华中医药学刊, 2021, 39(9): 165-168. |
| [22] |
马伟利, 蔡颖, 宝凤梅, 等. 芪苈强心胶囊联合西药治疗高龄慢性心力衰竭的疗效及对NT-proBNP、TNF-α、IL-6水平的影响[J]. 中药材, 2020, 43(11): 2817-2820. |
| [23] |
LI X L, ZHANG J, HUANG J, et al. A multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of the effects of Qili Qiangxin Capsule in patients with chronic heart failure[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62(12): 1065-1072. DOI:10.1016/j.jacc.2013.05.035 |
| [24] |
文潇. 芪苈强心胶囊治疗老年缺血性心肌病心力衰竭患者的效果及其对心功能、神经内分泌因子的影响[J]. 湖北中医杂志, 2022, 44(3): 7-10. |
| [25] |
WANG Y, LIN W L, LI C, et al. Multipronged therapeutic effects of Chinese herbal medicine Qishen Yiqi in the treatment of acute myocardial infarction[J]. Frontiers in Pharmacology, 2017, 8: 98. |
| [26] |
CHENG W K, WANG L, YANG T, et al. Qiliqiangxin Capsule optimize cardiac metabolism flexibility in rats with heart failure after myocardial infarction[J]. Frontiers in Physiology, 2020, 11: 805. |
| [27] |
WU X D, ZHANG T, LYU P, et al. Traditional Chinese medication qiliqiangxin attenuates diabetic cardiomyopathy via activating PPARγ[J]. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2021, 8: 698056. |
| [28] |
FAN C L, CAI W J, YE M N, et al. Qili Qiangxin, a compound herbal medicine formula, alleviates hypoxia-reoxygenation-induced apoptotic and autophagic cell death via suppression of ROS/AMPK/mTOR pathway in vitro[J]. Journal of Integrative Medicine, 2022, 20(4): 365-375. |
| [29] |
DARGAD R R, PRAJAPATI M R, DARGAD R R, et al. Sacubitril/valsartan: a novel angiotensin receptor-neprilysin inhibitor[J]. Indian Heart Journal, 2018, 70(Suppl 1): S102-S110. |
| [30] |
ELSHENAWY D S A, RAMADAN N M, ABDO V B, et al. Sacubitril/valsartan combination enhanced cardiac glycophagy and prevented the progression of murine diabetic cardiomyopathy[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy = Biomedecine & Pharmacotherapie, 2022, 153: 113382. |
| [31] |
SOBIBOROWICZ-SADOWSKA A M, KAMIÉSKA K, CUDNOCH-JȨDRZEJEWSKA A. Neprilysin inhibition in the prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity[J]. Cancers, 2023, 15(1): 312. |
| [32] |
LIU X M, LI D L, PI W H, et al. LCZ696 protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity by inhibiting ferroptosis via AKT/SIRT3/SOD2 signaling pathway activation[J]. International Immunopharmacology, 2022, 113: 109379. |
| [33] |
XU J, LIAN H, LIN Y N, et al. The protective effect of LCZ696 in coxsackievirus B3-induced acute viral myocarditis mice[J]. ESC Heart Failure, 2023, 10(1): 366-376. |
| [34] |
LU H I, TONG M S, CHEN K H, et al. Entresto therapy effectively protects heart and lung against transverse aortic constriction induced cardiopulmonary syndrome injury in rat[J]. American Journal of Translational Research, 2018, 10(8): 2290-2305. |
| [35] |
CHEN Y, HE Q, MO D C, et al. The angiotensin receptor and neprilysin inhibitor, LCZ696, in heart failure: a Meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Medicine, 2022, 101(41): e30904. |
2. Tianjin People's Hospital, Tianjin 300122, China