文章信息
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- JING Jiawen, XU Qi, RUAN Nuobing, et al.
- 葛根芩连汤联合西医常规治疗2型糖尿病的有效性研究
- Study on the effectiveness of Gegen Qinlian Decoction combined with Western medicine in the conventional treatment of type 2 diabetes
- 天津中医药, 2024, 41(6): 724-734
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2024, 41(6): 724-734
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2024.06.10
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文章历史
- 收稿日期: 2023-12-23
2. 安徽中医药大学第一附属医院,合肥 230038;
3. 新安医学教育部重点实验室,合肥 230038
近30多年来,中国糖尿病患病率显著增加,2015—2017年中华医学会内分泌学分会在全国31个省、自治区及直辖市进行的糖尿病的流行病学调查显示中国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%,其中超过90%为2型糖尿病,糖尿病的防治形势日趋严峻[1-2]。2型糖尿病是由于胰岛素分泌缺少和(或)功能下降导致的血糖异常增高的疾病,容易并发糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、冠心病、糖尿病足等,降低生活质量。对于2型糖尿病的治疗,西药降糖作用效果明显,但长期使用容易出现低血糖、肥胖、胃肠道反应、心血管疾病等多种不良反应[3],而中药在发挥辅助降糖、改善症状上作用明显,因此,成为降糖药中值得考虑的选项。
葛根芩连汤出自张仲景的《伤寒论》,主治湿热下利。湿邪是糖尿病发展过程中的重要因素,现代医家基于“异病同治”的原则,使用葛根芩连汤治疗2型糖尿病,切中2型糖尿病中期多为湿热中满的核心病机,取得满意疗效。同时葛根芩连汤的药效成分主要为葛根素、大豆苷、槲皮素、黄芩苷、小檗碱、黄连碱、甘草酸、甘草黄酮等[4]。研究表明,肠道菌群与2型糖尿病的糖脂代谢有密切关系,而葛根芩连汤具有调节肠道菌群,提高胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗,促进糖脂代谢等多个作用[5]。因此临床研究越来越多,但疗效与安全性证据等级不够明确,有必要对其进行相应的Meta分析。本研究系统评价了葛根芩连汤对2型糖尿病患者糖脂代谢以及安全性等指标的影响,并对主要结局指标进行亚组分析,旨在为其临床运用提供更多循证支撑。
1 资料与方法 1.1 纳入标准 1.1.1 研究类型随机对照试验(RCT)。
1.1.2 研究对象纳入研究对象符合中国2型糖尿病指南[2]或WHO 2型糖尿病诊断标准[6]。
1.1.3 干预措施对照组予以单纯常规治疗(中药、西药或相关的基础治疗,但不含葛根芩连汤);试验组采用葛根芩连汤+常规治疗或单用葛根芩连汤。
1.1.4 结局指标主要结局指标为空腹血糖(FPG)或餐后2 h血糖(FBG)或糖化血红蛋白(HbA1c);次要结局指标包括身体质量指数(BMI)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)、空腹胰岛素指数(FINS)、总有效率、不良反应。
1.2 排除标准1)动物实验。2)数据缺失或有明显错误的研究。3)干预措施联合其他中药制剂。4)重复报道的研究。5)非临床随机对照试验。
1.3 检索策略由2名研究员独立检索EMbase、PubMed、Cochrane Library、CNKI、WANFANG DATA、VIP和CBM。检索时间为各个数据库建库起至2023年6月。采用的检索方式为:主题词+自由词,根据具体数据库定制调整检索式。中文检索词为:“2型糖尿病,非胰岛素依赖型糖尿病,消渴,葛根芩连汤,葛根芩连”等,限定文献类型为随机对照试验。英文检索词为:“Diabetes Mellitus,Type 2、Noninsulin Dependent Diabetes Mellitus、T2DM、Diabetes Mellitus,Type Ⅱ、Diabetes Mellitus,Ketosis Resistant、Type 2 Diabetes、Adult-Onset Diabetes Mellituse、NIDDM、Gegenqinlian、Gegen-Qinlian”等,限定文献类型为RCT。以PubMed为例,具体检索策略见图 1。
1.4 文献筛选与数据提取2名研究员根据制定的检索方案独立筛选文献,如遇分歧则由第3名研究人员进行裁决。具体步骤为:1)采用EndNote X9软件对检索到的文献进行管理及查重。2)通过阅读标题和摘要对查重后文献进行初筛,再通过阅读全文确定纳入分析的研究。3)资料提取:用Excel2016采集第一作者、文献发表年份等,并根据PICOS要素对信息分类[7],包括:样本量、随机方法、年龄、干预措施(试验组和对照组)、疗程、结局指标等。
1.5 纳入研究偏倚风险评价2名研究员依据Cochrane风险偏倚评估工具[8]对纳入研究的质量独立进行评估,如有分歧,交由第3名研究人员进行裁决。评估内容包括:1)随机分配方法。2)分配是否隐藏。3)是否双盲法。4)结局评估者是否实施盲法。5)结果资料是否完整性。6)是否有选择报告结果。7)其他偏倚。对最终纳入的全部文献进行偏倚风险程度评价。
1.6 数据统计与分析采用RevMan 5.4进行Meta分析。二分类变量采用优势比(OR)进行统计,连续型变量使用均差(MD)表示效应统计量,各效应量均提供95%可信区间(CI)。采用I2评估纳入研究的异质性,当I2≤50%且P>0.10时,提示组间异质性较小,选择固定效应模型;若I2>50%且P<0.10时,提示组间异质性明显,则采用随机效应模型进。合并效应量以均数差(MD)及95%置信区间(CI)表示,P<0.05为差异有统计学意义。当异质性明显时,采用亚组分析或使用Stata 17软件进行敏感性分析进一步找到异质性来源,绘制漏斗图并根据是否对称评估发表偏倚。最后通过GRADE系统[9]对各结局指标的总体质量进行评价。
2 结果 2.1 文献筛选本研究共检索到文献439篇,其中PubMed 25篇,EMbase 47篇,Cochrane Library 13篇,CNKI 88篇,WANGFANG 116篇,VIP 68篇,CBM 82篇。初筛后剩余63篇,阅读全文后最终纳入33项研究[10-42]进行Meta分析,文献筛选具体流程见图 2。纳入文献均为中文文献,发表时间在2006—2023年之间,总样本量2 764例,其中试验组1 376例,对照组1 388例,疗程在2周~3个月之间,所有纳入研究的文献基本特征,见表 1。
2.2 纳入文献质量评价20项研究[13, 16-22, 24, 27, 29, 31-33, 35-40]采用随机数字表法,1项研究[10]采用随机投掷法,1项研究[12]采用随机抽签法,1项研究[26]采用双色球随机分组法,其余研究并未描述具体随机方法,仅提及“随机”字样。1项研究[32]实施双盲法干预,且描述分配方案隐藏,1项研究[40]有脱落,并告知脱落原因。1项研究[42]样本量较小,存在其他偏倚风险,所有研究数据完整性良好,全部研究报告了预先声明的结局指标。偏倚风险评估见图 3、图 4。
2.3 Meta分析结果 2.3.1 主要结局指标 2.3.1.1 总有效率23项研究[10-13, 18-19, 21-22, 24-26, 28-33, 35-38, 40-41]纳入了总有效率作为结局指标,统计学分析提示各研究间异质性较小(P=0.19,I2=20%),但有两组I2>50%,因此采用随机效应模型分析,结果提示与对照组比较,试验组总有效率升高[OR=0.24,95%CI(0.17,0.33),P<0.000 01],差异有统计学意义。依据疗程进行亚组分析发现,疗程短于8周[OR=0.34,95%CI(0.08,1.44),P=0.006]、疗程等于8周[OR=0.18,95%CI(0.11,0.28),P<0.000 01],以及疗程超过8周[OR=0.24,95%CI (0.12,0.49),P<0.000 01]差异均有统计学意义,见图 5。
2.3.1.2 FPG31项研究[10-20, 22-36, 38-42]纳入了FPG作为结局指标,统计学分析提示各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=98%),因此使用随机效应模型分析,结果提示在降低FPG方面试验组要优于对照组[MD=-1.27,95%CI(-1.57,-0.88),P<0.000 01]。根据不同的干预疗程进行亚组分析发现,疗程短于8周,试验组和对照组FPG比较[MD=-0.53,95%CI(-1.38,0.31),P<0.000 01],差异有统计学意义。疗程等于8周[MD=-1.50,95%CI(-1.95,-1.05),P<0.000 01]和疗程超过8周[MD=-1.23,95%CI(-1.66,-0.79),P<0.000 01],差异均有统计学意义,见图 6。
2.3.1.3 FBG26项研究[10-12, 14-15, 18-20, 22-33, 35-36, 38-41]纳入了FBG作为结局指标,统计学分析提示各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=93%),因此采用随机效应模型分析,结果提示在降低FBG方面试验组要优于对照组[MD=-1.43,95%CI(-1.78,-1.08),P<0.000 01]。根据干预疗程进行亚组分析发现,疗程短于8周,试验组和对照组FBG比较[MD=-0.87,95%CI(-2.35,0.62),P<0.000 01],差异无统计学意义。疗程等于8周[MD=-1.18,95%CI(-1.44,-0.93),P<0.00001],以及疗程超过8周[MD=-1.95,95%CI(-2.72,-1.17),P<0.000 01]差异均有统计学意义,见图 7。
2.3.1.4 Hb1Ac27项研究[10-11, 13-20, 22-29, 31-36, 38-40]纳入了Hb1Ac作为结局指标,统计学分析提示各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=99%),采用随机效应模型分析,结果提示在降低Hb1Ac方面试验组要优于对照组[MD=-0.97,95%CI(-1.30,-0.63),P<0.000 01]。根据干预疗程进行亚组分析发现,疗程短于8周,试验组和对照组FBG比较[MD=-1.41,95%CI(-3.43,0.64),P<0.000 01],差异无统计学意义。疗程等于8周[MD=-0.89,95%CI(-1.18,-0.61),P<0.000 01],以及疗程超过8周[MD=-0.93,95%CI(-1.57,-0.29),P<0.000 01]差异均有统计学意义,见图 8。
2.3.2 次要结局指标 2.3.2.1 TC10项研究[10, 14, 16-17, 24, 32-34, 39, 41]纳入了TC作为结局指标,统计学分析提示各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=83%),因此采用随机效应模型分析,结果提示在降低TC方面试验组要优于对照组[MD=-0.56,95%CI(-0.77,-0.35),P<0.000 01],见表 2。
2.3.2.2 TG8项研究[14, 16-17, 24, 32-33, 39, 41]纳入了TG作为结局指标,统计学分析提示各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=88%),因此采用随机效应模型分析,结果提示在降低TG方面试验组要优于对照组[MD=-0.29,95%CI(-0.43,-0.14),P=0.000 02],见表 2。
2.3.2.3 LDL9项研究[10, 14, 16-17, 24, 32, 34, 39, 41]纳入了LDL作为结局指标,统计学分析提示各研究间异质性较大(P<0.000 1,I2=77%),因此采用随机效应模型分析,结果提示在降低LDL方面试验组要优于对照组[MD=-0.43,95%CI(-0.53,-0.34),P<0.000 01],见表 2。
2.3.2.4 HDL5项研究[16-17, 32, 39, 41]纳入了HDL作为结局指标,统计学分析提示各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=90%),采用随机效应模型分析,结果提示在升高HDL方面试验组要优于对照组[MD=0.17,95%CI(0.03,0.30),P=0.01],见表 2。
2.3.2.5 FINS指数5项研究[13, 17, 34, 39-40]纳入了FINS作为结局指标,统计学分析提示各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=96%),因此采用随机效应模型分析,结果提示在降低FINS方面试验组和对照组差异无统计学意义[MD=-1.50,95%CI(-4.12,1.11),P=0.26],见表 2。
2.3.2.6 BMI6项研究[10, 16, 25, 33-34, 37]纳入了BMI作为结局指标,统计学分析提示各研究间异质性较大(P<0.00001,I2=96%),因此采用随机效应模型分析,结果提示在降低BMI方面试验组要优于对照组[MD=-1.39,95%CI(-2.42,-0.35),P=0.009],见表 2。
2.3.2.7 不良反应9项研究[12, 15-16, 18-20, 22, 28, 33]报告了不良反应发生率,不良反应主要表现为低血糖、头晕、恶心呕吐、胃肠道不适、水肿等。统计学分析提示各研究间异质性较小(P=0.28,I2=18%),因此使用固定效应模型分析,结果提示与对照组比较,试验组不良反应发生率低于对照组[OR=0.40,95%CI(0.24,0.67),P=0.000 04],差异有统计学意义,见表 3。
2.3.3 发表偏倚以总有效率作为结局指标的漏斗图显示,散点左右不对称,提示纳入文献可能存在发表偏倚,见图 9。导致发表偏倚的原因不排除与纳入文献的方法学质量较低、样本量小、药物剂量不同有关。
2.3.4 敏感性分析以总有效率作为结局指标,通过Stata 17软件进行敏感性分析。由图 10可知,第4项研究[32](周霭2012)对总合并效应量影响最大。结果提示,当剔除周霭的研究后I2由28%降至0,提示该研究为异质性主要来源。试验组总有效率高于对照组[OR=5.53,95%CI(4.06,7.53),P<0.000 01],与剔除前一致。
2.3.5 结局指标的GRADE评价通过GRADE证据质量评分表评价结局指标。GRADE系统将证据质量分为4个级别:高质量、中质量、低质量和极低质量。各结局指标的详细评价结果见表 4。结局指标的评价结果多为低级或极低级质量证据,不良反应的证据等级为中。证据降级的原因主要是由于缺乏分配隐藏、未使用盲法、样本量较小。
3 讨论中医认为,2型糖尿病属脾瘅、消渴等范畴,病机不离“阴虚燥热”。中医证候流行病学调查发现,现代2型糖尿病患者在初次就诊时并没有典型的“三多一少”症状,相反多见肥胖、便秘、口干、小便黄、苔黄、脉数等湿热症状,故辨治消渴不能囿于阴虚燥热。王冰云:“二阳结,谓胃及大肠俱热结也。”张从正谓:“消者,烧也。”可见,湿热邪气是糖尿病发生发展过程中的始动因素,故2型糖尿病早中期多以湿热中满为核心病机。
葛根芩连汤作为经典名方,出自《伤寒论》第34条“太阳病,桂枝证,医反下之,利遂不止……葛根芩连汤主之”。方中葛根主消渴,身大热为君药;臣药黄芩、黄连苦寒燥湿,清泻里热;甘草补脾生津。诸药合用,共奏清热燥湿、生津润燥之效,切中2型糖尿病湿热中满的病机。同时,葛根芩连汤具有葛根素、槲皮素、黄芩苷、小檗碱等药效成分,兼具点降糖之功。
本研究系统全面检索了国内外研究,遵循系统综述及Meta分析评价的规则与步骤,基于33个RCT,将葛根芩连汤联合常规治疗与单纯的常规西医治疗作比较,评估了葛根芩连汤治疗2型糖尿病的有效性及安全性。结果显示:在有效性方面,与单纯的常规西医治疗相比,在常规治疗的基础上联用葛根芩连汤能够有效改善2型糖尿病患者的FPG、FBG、HbA1c、FINS等血糖指标。亚组分析显示,疗程在8周及以上,葛根芩连汤联合西医常规治疗在降低FPG、FBG、HbA1c效果更突出;在血脂及BMI方面,相较于对照组葛根芩连汤联合西医常规治疗对于降低TC、HDL、LDL、TG、BMI等明显更优。在安全性方面,治疗组总体不良反应率低于对照组,且不良反应症状较少,尤其是胃肠道不良反应;敏感性分析及发表偏倚结果提示总有效率存在发表偏倚,但结果尚可靠,提示本研究得到的结果还是较为稳健的。GRADE证据质量评价提示结局指标总体质量较低,若未来有更多高质量的研究报道,将其纳入并重新进行Meta分析与亚组分析将会是极有意义的工作。由此可见,葛根芩连汤治疗2型糖尿病有一定的优势,并且在减少胃肠道不良反应方面有独特的作用,大大缓解了临床服用降糖西药常出现的胃肠道不适等症状。此外,葛根芩连汤方的药效高,成本较低,既能减少患者的经济负担,又可减少患者的服药种类。
研究局限性:1)本研究纳入文献的方法学质量不高,均为中文文献,一些研究并未对具体的随机方法进行描述,大多数文献未对分配隐藏进行描述、未应用盲法,导致文献偏倚风险增加。2)葛根芩连汤是一种复方中药制剂,各个研究采用剂型、用药剂量存在个体差异,可能导致不同的研究之间存在较大的异质性。3)纳入研究的GRADE证据质量评分不高,分析结果或有不客观。4)纳入文献的结局指标各有不同,本研究仅针对总有效率、糖脂代谢水平以及不良反应进行比较,其他如中医证候积分、生活质量评分等指标由于符合文献数量较少,未进行Meta分析进行比较研究。
综上所述,本研究证实了葛根芩连汤在防治2型糖尿病方面的优势,为后期临床应用葛根芩连汤治疗2型糖尿病等相关疾病提供了切实可靠的循证学支持。由于现有文献在方法学质量以及样本量上的局限,为了更好地评价葛根芩连汤干预2型糖尿病的有效性和安全性,未来需要更多设计严谨的大样本、多中心RCT提供证据支撑。
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2. The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230031, China;
3. Xin'an Medical Education Ministry Key Laboratory, Hefei 230038, China