类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的高致残性自身免疫病^[1]，流行病学调查显示中国大陆地区发病率为0.42%，总患病人群约500万^[2]，随着病程的延长，残疾及功能受限发生率升高，病程5~15年时致残率超40.0%、≥15年时超60.0%^[3]，严重影响患者的生活质量、生理功能、社会功能和心理功能，并给患者及其家庭乃至社会造成巨大的经济负担^[4-6]。目前，临床上治疗类风湿性关节炎的药物主要包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素、免疫调节剂等，但长期使用易产生恶心、胃肠道不适、肝损伤等不良反应^[7]。

中医药是治疗RA的重要手段，中西医结合是中国临床实践中治疗RA的常用方案。大量临床研究表明，使用中医药可以提高治疗效果、降低疾病活动度、改善患者症状/体征，提高生活质量^[8-10]。但是中医药临床试验循证证据的质量评价级别普遍不高，其中一个重要原因是疗效评价指标不公认、不合理。不科学的临床疗效评价指标设置不仅降低了单个临床研究的价值，也导致同类结果不能合并和比较分析，产生研究浪费等问题^[11-12]。

核心结局指标集（COS）是同一医疗保健领域的所有临床试验都应测量和报告最小的指标集合^[13]，研制COS是解决中医药治疗类风湿关节炎临床试验中指标问题的重要途径。本研究通过抽样分析中医药治疗类风湿关节炎临床试验，收集相关结局指标，分析存在的问题，为核心指标集的建立奠定基础^[14]。

1 资料与方法 1.1 文献检索

在中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台（WANFANG DATA）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、维普数据库（VIP）、PubMed、The Cochrane Library和EMbase数据库7个数据库中，采取年度抽样的方法以2020年1—12月发表的文献为限定条件，检索中医药治疗类风湿关节炎的临床试验研究。检索采用主题词与自由词相结合的方式，中文检索词包括：类风湿关节炎、类风湿性关节炎、类风湿、痹证、历节、尪痹、临床试验、临床观察、临床研究、临床评价、临床调查、随机对照试验；英文检索词包括：Rheumatoid arthritis，Arthralgia syndrome，Lijie，clinical trial，randomized controlled trial。为了避免漏检，未对中医药干预进行限定。

1.2 纳排标准 1.2.1 纳入标准

1）研究类型：临床研究均可，包括随机对照试验（RCT）、假随机分组（Pseudo-randomization）对照试验、病例对照研究等。2）研究对象：明确诊断为类风湿关节炎的成人患者。3）干预措施：中医药相关治疗，包括口服中成药、汤剂、艾灸、针刺。4）结局指标：文献中报告的所有评价指标。5）发表期刊：属于北京大学图书馆中文核心期刊，中国科技核心期刊，南京大学中文社会科学引文索引（CSSCI）来源期刊，中国科学引文数据库来源期刊（CSCD）文献。

1.2.2 排除标准

排除基础实验研究、综述、学位论文、会议论文以及重复发表的文献。

1.3 文献筛选与数据提取

将检索得到的研究题录导入NoteExpress3.2.0文献管理软件，运用自动查重功能并结合手工进行查重，通过阅读标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的研究，余下研究阅读全文后进行判断。设计Excel表格进行资料提取，提取内容包括：1）研究的基本信息，包括标题、第一作者、发表杂志、作者单位等。2）研究对象的基线特征，参与研究的例数、年龄、性别、病程、中医证候等。3）研究的干预措施，包括用药的名称、剂量、疗程等。4）研究的结局指标，结局指标名称、测量工具、测量时点等。2名研究者根据纳入和排除标准进行文献筛选，并进行结果交叉核对，如有分歧通过讨论或请第三方协助解决。

1.4 指标分类与数据分析

参照中国临床试验核心指标集研究中心发布的核心指标集研制技术规范^[12]中的指标域，结合类风湿关节炎疾病特点，以指标功能属性为依据，将结局指标分为疾病整体评价、中医病证、症状/体征、理化检测、生活质量、远期预后、安全性事件、经济学评估8个域进行归类。采用描述性分析方法，对指标进行频数统计与应用率计算。

2 结果 2.1 文献筛选结果

初检共获得2 959篇文献，经过去重及根据纳入、排除标准筛选，最终纳入69篇研究，其中RCT 56篇，非随机同期对照研究3项，病例对照研究9项，自身前后对照研究1项，共计6 441例患者。文献筛选流程及结果见图 1、表 1。

2.2 结局指标 2.2.1 指标应用频数

纳入研究共采用37个（类）结局指标，见表 2。单篇文章使用指标数量为3~29个，平均为10.68个。应用率排前10位的指标依次为：血沉（ESR，73.91%）、C-反应蛋白（CRP，71.01%）、有效率（71.01%）、类风湿因子（RF，66.67%）、不良反应（60.87%）、28个疾病活动度评分（DAS28，46.38%）、视觉模拟评分法（VAS）评分（40.58%）、关节压痛数（40.58%）、晨僵持续时间（40.58%）、肿胀关节数（39.13%）。

2.2.2 指标域

以指标功能属性为依据进行分类，所纳入研究的指标域设置由高到低依次为理化检测64项（92.75%）、疾病整体评价63项（91.30%）、症状/体征51项（73.91%）、安全性事件42项（60.87%）、中医病证24项（34.78%）、生活质量3项（4.35%），未涉及经济学评估及远期预后。所纳入研究覆盖指标域分类的数目由一到六分别为2项（2.90%）、8项（11.59%）、20项（28.99%）、24项（34.78%）、14项（20.29%）、1项（1.45%）。指标域组合方式有22种，应用率排名由高到低依次为疾病整体评价+症状/体征+理化检测+中医病证+安全性事件（17.39%），疾病整体评价+症状/体征+理化检测+安全性事件（15.94%），疾病整体评价+症状/体征+理化检测（14.49%），疾病整体评价+症状/体征+理化检测+安全性事件、疾病整体评价+症状/体征+理化检测+中医病证、疾病整体评价+理化检测（均为7.25%）。

2.3 测量工具 2.3.1 疾病整体评价

63项（91.30%）研究设置了疾病整体评价指标，测量工具应用率以有效率（77.77%）、DAS28（50.79%）、ACR20/50/70（19.05%）为主，具体应用频数见表 3。其中，有效率的判定标准不一，其制定主要参考《中药新药临床研究指导原则》^[17]、《中医病证诊断疗效标准》^[18]，共59.18%，其测量内容以症状体征+实验室指标（28.57%）、症状体征+关节功能+实验室指标（16.33%）为多，其最终疗效判定标准的界定以显效/有效/无效（51.02%）、痊愈/显效/有效/无效（34.69%）为主，有效的划分标准多以改善≥30%（38.78%）和程度描述（26.53%）界定。具体的有效率参照标准见表 4，有效率测量内容见表 5，有效率评价界定标准见表 6。

2.3.2 中医病证

24项（34.78%）项研究设置了中医病证评价指标，其评分标准的设定14项参考《中药新药临床研究指导原则》^[17]拟定，4项参考《中医病证诊断疗效标准》^[18]拟定，6项未提及拟定参考。其中，14项研究对评价内容和积分方式未详述，5项研究以症状程度分4档积分，3项研究以主症、次症分别区分程度积分，2项研究以症状、舌象、脉象分程度积分，详见表 7。对13项详细报告测量内容的研究整理显示，关节疼痛、肿胀、晨僵、屈伸不利是评价频次最高的指标，详见表 8。评价报告方式上，17项研究报告为中医证候积分，7项研究转化报告为有效率。

2.3.3 症状/体征

51项（73.91%）研究设置了症状/体征评价指标，其评价维度应用率依次为疼痛（100.00%）、肿胀（80.39%）、僵硬/晨僵（68.63%）、关节活动（45.10%），各维度测量工具及应用率见表 9。

2.3.4 理化检测

64项（92.75%）研究设置了外周血生化检查评价指标，应用率排名前5的依次为ESR（79.69%）、CRP（76.56%）、RF（42.86%）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α，28.13%）、白细胞介素6（IL-6，25.00%），详见表 10。3项（4.35%）研究设置了关节滑液生化检查评价指标，包含IL类、TNF-α、RF、CRP、抗CCP、前列腺素E2（PGE2），见表 11。6项（8.70%）研究设置了相关检查评价指标测量，包含腕关节超声、7关节超声-US7半定量评分、X线-sharp评分、核磁-RAMRIS评分、双能X线-骨密度检测，见表 12。

2.3.5 生活质量

3项（4.35%）研究设置了生活质量评价指标，包含SF-36评分、生活质量综合评定问卷-74（GQOL-74）、类风湿性关节炎生命质量量表。

2.3.6 安全性事件

42项（60.87%）研究设置了安全性事件评价指标，其中11项（26.19%）仅报告不良事件发生率，29项（69.05%）研究设置了不良事件发生率及安全性分析、2项（4.76%）研究未详述具体内容。安全性分析以肝功能（61.90%）、血常规（57.14%）、肾功能（52.38%）为多见。见表 13。

2.4 疗效评价时点

57项（82.61%）研究选择在入组及疗程结束时点测量结局指标的情况，12项（17.39%）研究在此基础上又选取了其他的测量时点报告：其中2项研究在治疗过程中设置1次随访；9项研究在治疗过程中设置了2次随访；1项研究^[19]在治疗结束后9、21周设置了2次随访；1项研究^[20]在治疗结束后4、8、12周设置了3次随访。指标域疗效评价设置情况见表 14。

3 讨论

在对中医药治疗RA临床研究结局指标的分类整理过程中，发现原始研究中采用的指标存在异质性大、规范性差及指标设置缺如的问题，具体分析如下。

3.1 结局指标的异质性大

当前中医药RA疗效评价中，结局指标测量和报告的差异较大。纳入研究中，报告指标数最少的4项研究在文章中仅显示了3项，分别为有效率+IL-6+TNF-α^[21]、有效率+RF+CRP^[22]、有效率+RF+ICMAM-1^[23]、RF+CRP+ESR^[24]；最多的1项研究^[25]设置了29个结局指标，包括有效率，ACR20、ACR50、ACR70，DAS28评分，症状/体征（疼痛关节数、压痛关节数、肿胀关节数、功能障碍关节数、晨僵时间、双手握力），血清IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α、骨保护素（OPG）、RANKL、M-CSF、Ⅰ型胶原氨基端前肽（PINP）、骨钙素（BGP）、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）含量，膝关节液RANKL、RANK、OPG蛋白的表达，左髋关节骨质BMD值，检测血液和尿液中Ca、P代谢指标；平均为10.68个，数量选择离散度较大。

纳入文献结局指标种类数37个（类），即便是以指标功能属性为依据，将结局指标按指标域进行归类后，69项研究最终也会有22种指标域组合方式之多。

3.2 结局指标的规范性差

当前中医药RA疗效评价中，规范性指标采用率欠佳。DAS28评分是国际学术界公认的评估RA疾病活动性的指标，其有明确的计算方法、相应的病情活动度分级和既定的临床疗效标准，即DAS28降低1.2以上为显效，DAS28降低在0.6和1.2之间为有效，DAS28降低在0.6以下或DAS28仍然在5.1以上为无效^[26-27]。在本研究显示其在中医药治疗RA的疗效评价中采用率刚过半，为50.79%，另一项国际公认指标ACR20/50/70采用率仅为19.05%，均低于有效率77.77%。然而有效率评价较为主观，可操作性差，在不同研究中的描述不一致。明确报告的有效率拟定参考标准有10种之多，而即便是采用同一标准的研究，对有效率的定义方法也不尽相同。如以《中药新药临床研究指导原则》为拟定参考标准的23项研究为例，对有效率的具体定义一部分采用证候疗效判定等级，一部分以疾病疗效判定等级，还有联合主要指标疗效或DAS28评分进行等级判定（详见表 4）。另外，各研究对于同一等级症状的表述或痊愈、显效、有效、无效的数值划分界限的拟定都存在一定的差异（详见表 6）。

当前中医药RA疗效评价中，指标报告缺乏规范性。一方面体现在未详述或引用评价的具体测量方法，如压痛程度评分、疼痛程度评分、肿胀程度评分等；另一方面体现在数据不完全报道，如某些研究仅报告DAS28总分而未报道关节疼痛数、关节肿胀数等涵盖指标，甚或仅依据DAS28总分降低值转化为有效率的等级资料进行报道，此类不完全报道将影响数据利用率，不利于同类文献比较/合并的二次研究。

3.3 结局指标设置存在缺如

当前中医药RA疗效评价中，以短期的替代指标为主，对骨破坏、致残率等远期疗效指标报告欠缺。同时，随访时点设置多于治疗中期和结束即刻，长期随访时点设置比例较低。

当前中医药RA疗效评价中，缺乏衡量中医证候变化的标准化结局指标。纳入研究显示中医病证评价指标主要参考《中药新药临床研究指导原则》和《中医病证诊断疗效标准》进行拟定，对明确表述具体执行过程中研究进一步分析显示，其对所评价的主症、次症、舌脉的具体条目及积分设定不尽相同。并且，中医风湿界已形成将RA分为风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、瘀血阻络证、气血两虚证、肝肾不足证、气阴两虚证8个证候的共识^[8]，与上述两项标准有所区别，更加符合临床实际、更加标准化的公认的RA中医证候评价标准缺如。

4 小结

综上所述，中医药治疗类风湿关节炎临床试验结局指标存在差异大、不规范、缺乏中医特色指标、缺乏远期预后与经济学评价等共性问题。建立可靠、客观、有说服力的中医药治疗类风湿关节炎临床研究结局评价体系十分重要，开展类风湿关节炎核心指标集及中医药特色指标探索工作极具科研和临床意义。

本研究也存在一定的局限性，仅纳入2020年的RA文献，样本的代表性有一定局限。下一步将扩大检索年限，纳入试验注册方案，开展问卷调查，按照核心指标集研制流程，开展相关研究。