目前，全球约5.366亿人患糖尿病，预计到2045年，将增加到7.382亿^[1]。在1965年，Nielon首次提出“糖尿病脑病”的概念，指由糖尿病引起的认知障碍和大脑神经生理及结构上的改变，虽然临床共性表现可有学习记忆能力下降，理解力及判断力障碍，伴有表情淡漠、反应迟钝等，严重者发展成痴呆等精神疾患，丧失生活自理能力^[2]，但临床不同患者情况复杂多样，并且糖尿病脑病背后的致病机制尚不明确，目前尚无有效药物并且缺少临床个性化诊疗方案，不利于临床精准治疗^[3]。当前临床用于缓解糖尿病脑病的有磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类吡格列酮^[4]、钙通道阻滞剂类尼莫地平^[5]以及乙酰胆碱酯酶抑制剂多哌奈齐、石杉碱甲等药物^[6]；但这些药物主要为控制糖脂代谢紊乱很难有效精准防治糖尿病脑病，并且其中部分药物存在消化道不适，头晕、头痛等不良反应，致使患者服药依从性差，临床疗效欠佳^[7-8]。

中医药在糖尿病及其并发症的临床治疗和基础研究中，积攒了大量的临床经验和药效学资料，在改善认知障碍的个性化诊疗及精准用药方面也有长期积累，且中药具备多成分、多靶点、多效应的特点，在防治糖尿病脑病上有一定优势。笔者基于中药改善糖尿病认知障碍的长期临床实践和研究上，整理相关临床用方，根据不同证候表现进行归纳，主要参照《中医内科学》^[9]消渴病，《中医痴呆诊疗指南》^[10]《糖尿病及其并发症中西医诊治学》^[11]《中药新药临床研究指导原则》^[12]中有关标准辨证分型，总结了糖尿病脑病患者常见的5个证型：肾虚证，脾肾两虚证，痰浊瘀阻证，肾虚瘀阻证，气阴两虚、瘀阻证，旨在综述糖尿病脑病相关辨证分型以及治疗研究进展，为临床治疗提供一定参考。

1 糖尿病脑病的认识 1.1 糖尿病脑病的现代病理机制

西医对糖尿病诱发的神经系统损伤的病理机制尚不完全清楚，目前认为糖尿病脑病的发病机制主要集中在高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激、神经炎症、脑类淋巴系统紊乱及神经元凋亡等机制和途径上^[13-14]。长期高血糖导致氧化应激和神经炎症增加，神经递质系统失调，突触可塑性受损以及神经发生^[14]。2型糖尿病核心特征之一胰岛素信号紊乱，导致胰岛素抵抗发生，影响全身代谢，并且通过扰乱大脑胰岛素通路直接影响大脑^[15]。在脑胰岛素抵抗中，脑细胞无法对胰岛素作出正常反应，导致突触受损，增加神经炎症和神经变性的风险^[16]。而氧化应激是患者脑神经元凋亡、神经炎症和随后的神经变性以及进行性认知功能恶化的原因^[17]。正常生理条件，炎症反应是大脑的保护机制，而过度的炎症导致神经元损伤。糖尿病患者持续性高血糖触发核因子-κB（NF-κB）通路激活和促炎因子释放，导致促炎和抗炎网络失衡，使得炎症介质形成不受限制，损伤神经元^[18]。在糖尿病中，内皮功能障碍与血管中毒性脂质、晚期糖基化终末产物（AGEs）和聚集蛋白蓄积有关。内皮功能障碍上调炎症介质破坏血脑屏障，使脑实质暴露于潜在的神经毒性血液蛋白、凝血酶、纤维蛋白、纤溶酶和血红蛋白，以及裂解红细胞中的铁，血脑屏障的渗漏诱发神经元活动异常^[15]。类淋巴系统是大脑有效的废物清除途径，糖尿病引发对血脑屏障的破坏和载脂蛋白E的增加，并通过因淋巴通路功能障碍而引起的代谢物失衡，加剧认知能力下降^[19]。

1.2 糖尿病脑病的传统病因病机

糖尿病脑病归属于中医学中消渴合并痴呆、健忘、脑卒中等范畴。《圣济总录》云：“消渴日久，健忘怔忡。”病位主在脑，与心、肝、脾、肾等脏腑有关；多属本虚标实之证，以阴精、气血亏虚为本，气、火、痰、瘀为标；基本病因病机为髓海不足，肾虚血瘀、心脾两虚和痰湿阻窍。肾藏精，精生髓而上通于脑，脑髓依赖肾精的化生；先天不足，或劳倦过度，导致肾精不足，髓海空虚，渐致智能下降。而心主神志，心神有赖于心血的滋养；脾为后天之本，气血生化之源，脾气不足，气血生化无源。气血不足，脏腑虚衰，久之“神明之府”失养，致使神明不清。再者思虑过度或肝气郁结，损伤脾胃，脾气虚弱，运化失司，水湿内停，积聚成痰，蒙闭清窍，导致呆钝，健忘等症发生^[20-21]。

中医学对糖尿病脑病的传统观点是以阴虚燥热、痰瘀阻滞立论；以阴虚为本，痰瘀为变。然近些年的研究成果表明糖尿病脑病病机远不止于此。吴以岭院士构建的络病理论作为中医学的重要组成部分，逐渐被运用到对慢性疑难疾病的防治，譬如糖尿病脑病。络病理论认为瘀虚毒是众多疾病的共同病理因素，正气亏虚是疾病发病之本，气虚导致气血运行无力，又因络脉具有易滞易瘀、易入难出、易积成形的病理特点，形成瘀血，阻于脑络，蕴积日久，化生浊毒，损伤脑络，终致本病发生^[22]。王永炎院士在总结历代医家研究成果的基础上，提出“毒损脑络”病机学说，认为“气阴两虚”贯穿于“消渴”全过程，若“气阴两虚”不能有效控制则发生“气不行血”“瘀血阻滞”，败血内蕴化为毒，脑失所养，脑络损伤导致脑病发生，其毒主要为糖毒、脂毒、痰毒、瘀毒。国医大师王新陆在《脑血辨证》中提出“血浊”的概念，认为血液受各种因素影响，丧失其正常清纯状态，或改变其循行规律，影响机体生理功能，扰乱脏腑气机的病理现象；血液流变学异常、血液中滞留有害代谢产物及循行障碍等皆可称为血浊^[23]，血浊日久化生毒邪，导致疾病发生，迁延难愈。近年来，从脾胃论治痴呆亦越来越受到人们重视。脑以髓为体，以神为用；髓与神的生成、充沛皆需脾胃补养。若脾胃虚弱或调节异常，则心肺与肝肾功能紊乱，气血失和，清阳不升，浊阴内踞清窍，髓海被伤，神机逆乱，则痴呆成矣^[24-25]。

2 糖尿病脑病的中医药治疗及其现代生物学机制

基于糖尿病脑病传统病因病机认识，围绕肾精虚耗、髓海亏虚、心脾两虚与痰浊瘀阻脑窍络脉的发病基础与病理环节，古今多以补肾填精、营养脑髓治本，化痰通窍、活血化瘀治标，并根据具体病情，或以治本为主，或治标为主，或标本兼治。笔者归纳了中医临床所用方剂，主要以补肾填精、健脾、益气养阴、化痰开窍、活血化瘀为治疗大法^[5-51]，见表 1。现代药效学研究发现中药可以从降低血糖水平、改善胰岛素抵抗、抑制Tau蛋白过度磷酸化、抗氧化应激、抑制炎症反应、改善胆碱能神经功能、抑制神经元细胞凋亡等多个方面发挥认知改善作用^[26]。

2.1 糖尿病脑病肾虚证的中药复方治疗

肾虚证包括肾虚髓减型、肾阴虚型、肾气虚型，主要表现为智力减退、头晕耳鸣、腰膝酸软、倦怠嗜卧。张伟运用益智合剂治疗老年肾虚髓减型2型糖尿病认知障碍患者，针对其心肾亏虚、髓海不足的病机特点，确立滋肾养心、健脑益智的治疗大法^[27]。该方剂基于“虚则补之，实则泻之”的基本原则，以益肾填精、养心益智治本，以健脾化痰开窍、疏肝活血化瘀治标，共奏填精益智、安神宁心之效。在临床症状、神经心理学评分及部分实验室指标，益智合剂疗效优于单用奥拉西坦注射液，主要通过调节血流变及血清同型半胱氨酸（HCY），血糖血脂水平等方式，改善神经缺血缺氧、减轻脑细胞氧化应激、抵抗AGEs形成等，达到认知改善的目的。早期动物实验发现益智合剂通过降低乙酰胆碱酯酶，增加一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）、钠钾三磷酸腺苷酶活力来改善模型大鼠的学习记忆功能^[28]。

针对肾阴虚型王军用经典名方六味地黄丸其联合罗格列酮治疗，显著改善肾阴虚型2型糖尿病伴轻度认知障碍患者的认知损害。实验研究发现六味地黄丸具有增强Wnt-3a的表达、激活Wnt信号通路，保护海马CA3区及第一躯体感受区内胆碱能毒蕈碱M1胆碱受体阳性神经元，降低血前列腺素等现代药理机制，进而提升神经细胞的增殖与分化，改善认知功能^[29]。

针对肾气虚型糖尿病脑病进行治疗，研究发现脑神康在改善脑功能症状、记忆测验成绩和脑神经功能方面较对照组单用西药更优，有效治疗了2型糖尿病患者的脑功能减退，提高患者生活质量^[30]。益气补肾中药脑神康可显著改善糖尿病大鼠以及糖尿病高HCY血症大鼠的学习记忆功能和神经传导功能，逆转脑功能损害。其作用机制可能是通过改善胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗、降低血糖、高HCY水平、改善脑血流、抗自由基、调节神经递质、提高神经生长因子表达及抑制海马神经元凋亡等发挥作用^[23]。研究发现“肾虚证”具有下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能紊乱特征^[31]，而HPA轴过度激活加重脑微血管病变并诱导神经元凋亡^[32]。补肾中药可以调整下丘脑的机能，通过对HPA轴的影响，使衰老机体的神经内分泌免疫系统得到改善^[33]。除此之外，研究发现多数补肾类中药对认知障碍患者的海马体积的萎缩有防治作用，且通过大鼠模型发现补肾类中药还可以提高血浆及神经元神经递质精氨酸加压素和生长抑素含量，改善相关学习记忆能力^[34-35]。

2.2 糖尿病脑病脾肾两虚证的中药复方治疗

脾肾两虚证型表现为智力减退、呆钝少言、乏力气短、倦怠流涎、四肢欠湿、纳呆乏力腹胀与便溏，舌淡体胖、苔白滑，脉沉弱无力。补肾清脑破壁饮片为自拟方，方以补肾通络为基本法则，通过发挥益气活血、滋肾充髓的功效治疗脾肾两虚型2型糖尿病合并轻度认知障碍的患者。甘盼盼将患者随机分为对照组和中药组进行治疗，结果发现对照组盐酸多奈哌齐出现了胃肠道不适及头晕、头痛的不良反应，在对照组基础上给予中药的患者在认知评估和血清学指标方面都优于对照组。补肾清脑破壁饮片不仅可以抑制神经炎症，调节脂质代谢，缓解患者的认知障碍，而且它对药材实现全成分保留，药材溶出率、利用率提高，药效增强^[7]。

2.3 糖尿病脑病痰浊瘀阻证的中药复方治疗

痰瘀阻滞证分以痰瘀阻络、痰浊阻窍型。痰瘀阻络型主症表现为口渴多饮、脘腹胀满、疼痛、爪甲青紫、智力减退、尿频尿多；次症表现有表情呆钝、情绪不稳、哭笑无常、喃喃自语、倦怠思卧、头重如裹。舌淡红或紫，有瘀斑，苔白腻或黄腻，脉滑或涩或结代。治法以化痰祛瘀为总则，选用石菖蒲、郁金、远志等芳香醒脑开窍，桃仁、红花、水蛭等活血祛瘀。痰瘀阻络型糖尿病脑病患者，证属本虚标实，以肾虚为本，痰浊血瘀为标。汤银燕以化痰祛瘀为治则而设糖脑清组方，共选用了4味药，其中黄精养阴益气、滋肾填精；石菖蒲芳香化湿、醒脾健胃，又可化浊祛痰、开窍宁神；郁金擅于行气活血破瘀，与石菖蒲配伍痰化窍开；配伍水蛭少许，取其逐血破结软坚之效，该颗粒剂为肾虚、痰瘀互结的病机而设，共奏益肾化痰、活血祛瘀之功。临床研究表示糖脑清能够发挥抗氧化应激作用保护血管内皮细胞，减轻神经元坏死，改善早期痰瘀阻络型糖尿病脑病患者的认知障碍^[36]。现代药理研究发现活血化瘀药物不仅具有抗血小板聚集，扩张血管，提高血流灌注量及抗自由基损伤等作用，还可通过改善脑循环、促进神经细胞代谢，改善认知障碍患者的认知功能^{[33, 37]}。

痰浊阻窍型，症见精神抑郁，表情呆滞，静而少言，或沉默不语，嗜睡健忘，头痛昏蒙，眩晕，头重头胀，如蒙如裹，胸脘痞闷，口泛痰涎，舌质淡、边有齿痕、苔白腻，脉濡。王晓燕在给予降血脂、降血压、降血糖等基础治疗上，配合以化痰开窍为治疗大法的醒脑益智方治疗痰浊蒙窍型糖尿病脑病患者，方中陈皮、半夏、石菖蒲等化痰开窍，党参、黄芪、山药等健脾祛湿，益智仁、山茱萸、远志等补肾益智，全方合用，共奏健脾补肾、化痰祛浊、开窍益智的功效。其简易精神状态量表（MMSE）、临床痴呆量表（CDR）、日常生活能力量表（ADL）评分明显优于对照组，明显缓解临床症状及体征^[38]。

2.4 糖尿病脑病肾虚瘀阻证的中药复方治疗

肾虚瘀阻型表现为智力减退、善忘、腰膝酸软、倦怠乏力、呆钝少言、肢体麻木或疼痛，舌质淡暗有瘀斑、舌苔薄白，脉沉细或涩、两尺弱。治以补肾活血、化痰开窍，选用熟地黄，淫羊藿之类补肾益脑，丹参、红花之类活血化瘀，石菖蒲、远志之类利水渗湿、化痰开窍。益肾解毒通络汤紧抓本虚和毒邪之标，以补肾为主，辅以解毒、通络之法。方中熟地黄、山茱萸补肾益髓，固本培元；半夏、茯苓燥湿化痰以解痰毒；三七、水蛭活血化瘀以消瘀毒；山楂化浊降脂化脂毒；知母、黄连苦寒直折甘甜针对糖毒；山药山楂健运脾胃，补而不滞；加以黄芪益气和血，补气升阳。全方补益先天之精，佐以解毒通络，调肾精不足之“因”，打毒邪之“态”，治糖脂异常“标”，达治病之效。现代药理学研究表明，山楂可以通过调节肠道菌群平衡而改善脂质代谢异常情况；知母可改善糖耐量及胰岛素抵抗，调节胰岛素分泌从而降低血糖。益肾解毒通络汤治疗肾虚瘀阻型糖尿病脑病疗效确切，从调节血糖、血脂代谢，提高抗氧化能力，促进血液循环等方面有效改善患者中医证候，减轻认知功能障碍^[39]。

2.5 糖尿病脑病气阴两虚、瘀阻证的中药复方治疗

气阴两虚型表现为神疲乏力、汗出气短、纳呆，口渴，心悸，手足心热，舌红绛苔少，脉细数无力等症状。浊邪阻滞是糖尿病脑功能减退或障碍的重要病理特点，瘀阻证中包括痰瘀阻窍、瘀阻脑络型。气阴两虚兼瘀阻证治以益气养阴、化浊祛瘀为总则，选用党参、黄芪等益气养阴，远志、石菖蒲等祛痰开窍，红花、川芎等活血祛瘀之品。

2.5.1 气阴两虚、痰瘀阻窍型

智脑颗粒由党参、黄精、石菖蒲、川芎等药味组成，是专为本病之气阴不足，痰瘀阻窍而设。其中党参补中益气，生津养血；黄精润肺滋阴，补脾益气，补肾益精；石菖蒲开窍宁神，和胃化湿；川芎理气活血，祛风止痛。全方益气养阴，豁痰化瘀，开窍健脑，用于治疗气阴两虚、痰瘀阻窍型2型糖尿病合并认知障碍患者。与对照组石杉碱甲相比，中药组患者SOD、丙二醛（MDA）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）改善效果更优，症状明显减轻。基础实验研究发现，党参减轻小鼠痴呆模型神经细胞变性、胶质细胞增生、神经元丢失等病变；黄精减少衰老小鼠脑组织中MDA的产生，增加SOD、谷胱甘肽过氧化物酶的活性^[40]。另有研究认为SOD和MDA与心肾气虚存在着密切关系，可作为中医心气虚、肾气虚证的客观指标^[41]。

2.5.2 气阴两虚、瘀阻脑络型

养胰益智饮中含黄芪、生地黄、山药、丹参、远志等药。以“益气养阴、化瘀通络、填髓益智”为治疗大法，治疗气阴两虚、瘀阻脑络型2型糖尿病合并认知障碍患者。方中黄芪既助脾气上升，又可散精达肺；生地黄滋阴补肾生精，养阴清热，生津止渴；山茱萸补益肝肾，益精助阳；山药补脾益气，其补后天以充养先天，兼能滋养肾阴；配以麦冬，滋五脏之阴，生津润燥；天花粉清热生津；丹参、鬼箭羽活血化瘀，地龙搜剔通络，远志益智开窍，佐以肉苁蓉、胡芦巴，温肾助阳；使以佛手调理气机；全方合用，显著改善患者记忆与回忆能力及语言能力，促进患者生活质量的恢复^[5]。有研究发现气虚血瘀是老年2型糖尿病认知障碍患者的病机特点，治疗时应侧重滋阴益气、活血化瘀^[42]。益气养阴药具有益智、提高学习记忆功能及神经保护作用。研究发现黄芪不仅显著改善糖尿病大鼠脑神经功能，提高其认识能力，而且还具有改善糖尿病胰岛素抵抗、清除自由基、SOD活性的功能^[43]。另外，依据“脾胃学说”，中药还通过发挥调节脾胃生理功能的作用，补气健脾、化痰通络，使人体内部达到阴阳平衡状态，故而髓充脑充、神机得用^[24]。

3 总结与展望

糖尿病脑病发病机制复杂且是多种因素交互作用，其中高血糖、胰岛素抵抗、神经炎症、脑缺血和血脑屏障损伤、氧化应激与非酶性蛋白糖基化、类淋巴系统、神经元受损及凋亡等均有参与。临床研究表明，仅靠常规西医治疗是无法改善糖尿病脑病患者预后，而通过与中药复方联用更能改善患者的认知损伤，同时减轻西药不良反应，提高临床疗效。基于病因病机治疗糖尿病脑病，通过运用中药复方从补肾、益气、化痰、活血等多个方面，进行整体性调节，根据患者的实际情况辨证论治，充分发挥中药多成分、多靶点的作用特点，延缓糖尿病脑病的发生发展。从糖尿病脑病的辨证分型上看，可根据患者临床表现分不同证型，临床文献针对疾病的分型种类比较多，对于不同证型有不同用药侧重点。辨证施治是中医药诊治特色，在糖尿病脑病的治疗上，应该立足中医理论基础，结合疾病发病机制并总结临床治疗经验，统一辨证分型，制定针对性、个性化治疗方案。目前，中药治疗糖尿病脑病的研究取得了一定的进展，但还存在一些不足。中药用于糖尿病认知障碍治疗历史悠久，但部分中药复方研究仍处于临床前研究阶段，缺乏大样本、系统性的临床研究；且缺乏药物蛋白、基因层面和毒理学等更深层次的研究，具体作用机制尚未阐明，存在一定局限性。中药复方作用机制多元化是治疗糖尿病脑病不可比拟的优势，也是限制其现代化发展的重要原因。因此需要加快临床与试验、基础与应用相结合的综合研究的开展，探索中药治疗糖尿病脑病的具体作用机制。其次，组织多中心、前瞻性的临床研究进行验证和评价，复方中药或是中西医联合治疗，通过大样本、长时间的随访研究了解疾病终点结局事件，加快糖尿病脑病治疗进程，改善糖尿病脑病患者生存质量。