随着中国人口结构变化以及人群生活方式的改变，中国冠心病合并糖尿病患者数量呈现逐年上升趋势。而随着接受介入治疗患者的数量增加，造影剂肾病（CIN）发病率不断上升，它的发生将显著延长患者住院时间并增加患者病死率。CIN的发病机制目前认为主要与造影剂诱导的肾毒性损伤，引起肾皮质、髓质缺血、缺氧，造成炎性反应、氧化应激损伤，引起活性氧自由基肾损伤有关。复方丹参滴丸是一种以丹参、三七为主要成分的新型复方药物，是具有改善心肌缺血及缺血/再灌注（I/R）损伤作用的活血化瘀中药复方制剂^[1]。现代研究显示，复方丹参滴丸具有抑制氧化应激和白细胞黏附，并介导血管内皮保护与修复，还可以抑制肥大细胞脱颗粒，保护血管免受病原体的攻击。此外，复方丹参滴丸还具有抗炎和抗氧化特性，抑制血小板聚集、血栓形成和白蛋白渗出，降低血液黏度，从而减少微循环障碍^[2]。因此，根据CIN病理生理机制以及复方丹参滴丸的药物作用机制，可以预测复方丹参滴丸可以有效预防CIN的发生。因此，进行了1项前瞻性随机对照研究，探讨复方丹参滴丸对合并糖尿病的冠心病患者CIN的预防作用。

1 对象与方法 1.1 研究对象

选取天津市胸科医院2022年1月—2023年1月收治的行冠状动脉介入治疗的冠心病合并糖尿病患者，且具有完整的临床病历资料，所有入选患者均合并有2型糖尿病；所有患者均符合经冠状动脉介入治疗指征。排除标准：1）术前急性肾衰竭、重度心力衰竭、严重肝功能不全患者。2）接受过冠状动脉造影术患者。3）恶性肿瘤患者、自身免疫病、长期服用炎症抑制药及镇痛药者。4）造影剂过敏患者。5）急、慢性感染患者、血栓性疾病。6）有精神障碍。

1.2 研究方法

随机将入选对象分为观察组与对照组。收集所有患者入院后一般情况资料、基础疾病类型、血化验检查、心脏超声、用药情况、造影剂用量、水化用量等情况。所有患者均常规进行冠心病和糖尿病治疗。在冠状动脉介入术中，等渗非离子造影剂碘克沙醇作为本研究常规造影剂，所有患者均接受水化治疗。由天津市胸科医院心内三科同一组介入医师由右桡动脉路径，按照经皮冠状动脉介入治疗（PCI）操作规范治疗。观察组在对照组基础上，于PCI术前至少3 d及术后3 d每天给予口服复方丹参滴丸（天津天士力医药集团股份有限公司，批号：国药准字Z10950111），每次270 mg，每日3次。所有药物治疗及水化治疗均由护士执行。本研究符合医学伦理学标准，研究方案通过了天津市胸科医院医学伦理委员会批准（编号：2021YS-031-01），对患者采取的治疗和检测都已得到患者或其家属的知情同意。本研究在中国临床试验中心注册（注册号：ChiCTR2100053704）。

1.3 观察指标及评价方法

PCI术前及治疗后72 h抽取静脉血并留取尿液，测定肾功能包括血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、β2微球蛋白以及尿中性粒细胞明胶酶相关性脂蛋白（NGAL）、尿中蛋白与肌酐比值（ACR）水平，以及炎性指标包括超敏C反应蛋白（Hs-CRP）、白细胞介素6（IL-6），氧化应激指标包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）。

对两组患者在术后进行为期至少6个月的随访，记录2组患者心脏主要不良事件（MACE），包括心源性再住院、再发急性心肌梗死、支架内再狭窄、再次血运重建、恶性心律失常及死亡。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件包，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示。两组均数间的比较采用独立样本t检验。计数资料以百分率表示，采用χ²检验。分布不对称且无法转化为正态分布的资料用非参数检验。采用logistic回归分析用来分析独立变量对合并糖尿病的冠心病患者造影剂肾病的影响。P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患者基线资料情况比较

2组患者在一般情况资料、基础疾病类型、用药情况、造影剂用量、水化用量等情况比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

2.2 两组患者CIN发生情况

在冠状动脉介入治疗72 h后，观察组和对照组CIN发病人数分别为4例和15例，发病率分别为4.40%和16.70%。两组间CIN发病率比较差异有统计学意义（χ²=7.120，P < 0.05）。

2.3 两组患者治疗前后肾功能指标的比较

治疗前，两组患者血尿素氮、血肌酐、血β2微球蛋白、尿ACR和尿NGAL水平比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；PCI术后72 h，两组患者血尿素氮、血肌酐、血β2微球蛋白水平、尿ACR和尿NGAL水平高于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）。PCI术后72 h，观察组患者血尿素氮、血肌酐、血β2微球蛋白、尿ACR和尿NGAL水平低于对照组，而eGFR高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 2、表 3。

2.4 两组患者PCI术前及术后72 h的炎症指标变化

PCI术前，两组患者Hs-CRP、IL-6差异无统计学意义（P＞0.05）。PCI术后72 h，两组患者Hs-CRP、IL-6较治疗前升高（P＜0.05）；而观察组Hs-CRP、IL-6水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 4。

2.5 两组患者PCI术前及术后72 h的氧化应激指标变化

PCI术前，两组患者MDA、SOD比较差异无统计学意义（P＞0.05）。PCI术后72 h，两组MDA较治疗前升高，而SOD较治疗前降低（P＜0.05）；而观察组MDA水平均低于对照组，而SOD高于对照组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 5。

2.6 两组患者随访期间MACE发生情况

两组患者均未发生死亡。对照组90例患者中有11例发生心源性再住院，7例再次血运重建，5例恶性心律失常，5例支架内再狭窄，MACE共28例（31.1%）；观察组90例患者中有7例心源性再住院，2例再次行血运重建，MACE共9例（10.0%）。两组比较，MACE发生率差异有统计学意义（χ²=5.74，P < 0.05）。

2.7 多因素logistic回归分析

以CIN为因变量，以年龄、术前血肌酐、造影剂剂量、水化量、他汀、丹参滴丸等可能影响CIN发生的因素作为自变量，进行多因素logistic回归分析，结果显示，丹参滴丸、他汀是CIN的保护因素，年龄和术前血肌酐是CIN的危险因素。调整其他相关影响因素后，口服复方丹参滴丸对预防合并糖尿病的冠心病患者造影术后CIN发生具有保护作用（OR=0.136，P=0.004）。见表 6。

3 讨论

冠心病合并2型糖尿病是内科常见病，合并糖尿病的冠心病患者，其冠状动脉病变更为弥漫，更易累及多支多处，均给介入手术的顺利实施带来了更大难度和挑战。有研究显示，合并有糖尿病的冠心病患者，其进行介入治疗后发生CIN的风险加大，而CIN会导致严重的预后不良，导致显著延长患者住院时间并增加患者病死率，严重影响介入治疗效果^[3-5]。尽管目前临床上介入术前已充足水化、减少对比剂应用剂量、停用肾毒性药物等^[6]，CIN的发生仍然普遍存在，并且术前水化对老年患者、心力衰竭患者存在一定局限性，因液体输注量较大，会增加容量负荷，导致心功能恶化率升高^[7]。因此，探求有效预防CIN发生的药物，是减少CIN发生的重要措施。

CIN发病机制可能为患者使用造影剂后，肾动脉立即出现短暂的肾血管扩张，随后是长时间的血管收缩，引起机体内肾舒张因子和收缩因子水平失衡，进而造影剂通过肾毒性损伤，引起肾皮质、髓质缺血、缺氧，造成炎性反应、氧化应激损伤，引起活性氧自由基肾损伤，从而发生CIN^[8-10]。因此，具有抗氧化应激、抗炎性反应、扩张肾血管的活性成分是有效防治CIN发生的潜力药物。

复方丹参滴丸是一种以丹参、三七为主要成分的新型复方药物。近年来，复方丹参滴丸已被证明具有抗氧化应激反应、抗炎症反应、保护血管内皮功能、抑制血小板黏附、改善微循环等作用。其君药丹参的有效成分丹参酮具有扩张血管作用，人体在缺血缺氧状态下，能起到改善微循环的作用^[11]。而臣药三七的有效成分三七总皂苷，则是抗炎性药物，其能通过阻碍炎症细胞因子及细胞间质积聚的方式减轻肾小管间质损害程度^[12-13]，以达到肾保护目的。复方丹参滴丸可促进新陈代谢改善肾功能，降低血脂及凝血物质的含量，改善血流和肾小球基底膜的通透性，减少大分子物质滤过，降低尿蛋白，加快氮质代谢产物的排泄^[13-14]。近期有研究显示复方丹参滴丸在糖尿病肾病治疗中的作用效果可能与改善患者hs-CRP、P选择素及转化生长因子-β1（TGF-β1）等炎性因子密切相关^[15]。基础研究显示，复方丹参滴丸能有效改善大鼠肾脏损伤病理改变，复方丹参滴丸中的药物有效成分，可抑制肾血管内钙离子内流、舒张血管，并清除细胞所产的自由基及超氧离子，对大鼠糖尿病肾病早期的肾脏有保护作用^[16]。

基于CIN发病机制和丹参滴丸药理学特点，复方丹参滴丸有可能成为减少CIN发生的一类药物。研究发现，BUN、Scr水平可用于评估肾功能损伤程度，若肾功能存在损伤，其水平升高，BUN是人体蛋白质分解代谢产物，主要通过肾脏排泄，在排泄功能受损时，其在血液中含量增加；Scr是人体肌肉代谢产物，不经肾小管吸收，可通过肾小球滤过。本研究结果显示，观察组患者造CIN的发生率低于对照组，且PCI术后72 h，丹参滴丸组患者血尿素氮、血肌酐、血β2微球蛋白、尿ACR和尿NGAL水平低于对照组，而eGFR高于对照组，可见复方丹参滴丸对于肾组织的直接保护作用。此外，有研究显示^[17]，复方丹参滴丸具有扩张血管作用，能起到有效改善微循环障碍的效果；另外由于其具有双向免疫调节作用^[18]，用药后可改善肾脏血液灌注状态，减轻肾小球动脉阻力、增强肾小球灌注量，提高了肾的滤过能力，进而降低了肾脏负荷，使肾功能损伤程度减小。

Hs-CRP、IL-6是反映炎症反应程度的敏感指标，而MDA、SOD是反映氧化应激损伤的重要指标，本研究发现冠状动脉造影术后72 h，丹参滴丸组患者的Hs-CRP、IL-6、MDA水平均显著低于对照组，而丹参滴丸组患者SOD水平高于对照组（P＜0.05），说明复方丹参滴丸具有一定的抗炎症、抗氧化应激损伤作用。本研究认为，复方丹参滴丸可能是通过降低炎性反应以及抗氧化应激反应对抗造影剂对肾血管内皮的损伤程度，进而起到保护血管内皮功能的作用。另外，本研究发现，在随访期间，观察组组患者的MACE总发生率低于对照组，说明复方丹参滴丸治疗能有效改善冠心病合并糖尿病的患者的预后。因此，复方丹参滴丸对冠心病合并糖尿病患者介入治疗后CIN的发生可能起到一定的预防作用，并可降低患者MACE的发生率，值得在临床上推广使用。