脑卒中，即中风，是较常见的脑血管疾病，具有发病率高、致残率高、病死率高的特点。流行病学资料显示，超过1/3的卒中患者可能会出现卒中后认知障碍（PSCI）^[1]。卒中后认知障碍是指患者在发生卒中后6个月内出现的记忆力、计算力、执行能力等不同程度的认知功能减退，是卒中后常见的并发症^[2]。可分为卒中后认知障碍非痴呆（PSCIND）和卒中后痴呆（PSD）两种。轻度认知障碍（MCI）的主要表现为记忆功能减退或其他认知能力的进行性降低。卒中后轻度认知障碍（PSMCI）是程度较轻，介于正常与痴呆之间的认知障碍，表现为认知功能、日常生活能力轻度受损^[3]，一般可归属于PSCIND的范畴。PSMCI通常被认为是PSD的前驱期，如不积极进行干预，PSMCI患者很容易进展为PSD。而PSD的预后较差，因此在早期对PSMCI患者进行诊断与管理，对于阻止或减缓患者病情进展有重要的意义^[4]。

越来越多的证据表明，神经炎症是导致PSCI的重要因素，相关机制包括神经元细胞损伤，脑功能损伤和炎症小体激活^[5]。卒中发生后，脑缺血缺氧使血清中的炎症因子，如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、高敏C-反应蛋白（hs-CRP）等水平升高，炎症因子被释放，通过破坏血管平滑肌细胞的增长平衡介导炎症反应，以损伤神经功能，加重脑血管病变程度，加剧神经损伤与凋亡^[6]，提高认知功能障碍发生率。

轻度认知障碍发病机制十分复杂，目前认为与炎症因子失衡、氧化应激等机制有关，还与大脑血流动力学异常密切相关^[4]。过度的神经炎症是慢性脑灌注不足发生发展的主要启动和促进因素，持续的慢性脑低灌注会导致脑内持续的缺血和缺氧环境，从而会诱发神经炎症、氧化应激等一系列病理反应，最终导致认知功能障碍。生物标志物可提高预后和诊断的准确性，对了解疾病的发展状况和靶向治疗具有重要意义。IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）、hs-CRP和同型半胱氨酸（Hcy）含量、脑动脉血流动力学指标，可用于判定PSMCI患者认知功能损伤情况^[7]。

目前临床治疗PSMCI主要以康复训练为主，加以药物辅助治疗，常用的治疗药物为胆碱酯酶抑制剂及受体拮抗剂。脑梗死发生时，脑灌注降低，脑组织缺血缺氧，可诱发炎症反应，导致神经元细胞坏死凋亡，损害记忆及神经功能^[8-9]。尼莫地平属于钙离子拮抗剂，对脑组织内的乙酰胆碱受体具有较高的选择性，有效抑制平滑肌收缩，发挥扩血管作用，对改善脑灌注具有重要意义^[10]。此外，尼莫地平可以改善脑血管周围的脂质沉积，抑制组织纤维化，为受损神经的修复提供营养^[11]。另有研究表明，尼莫地平对脑血管的选择性作用较强，在发挥抗血管收缩、抗缺血等多种作用同时，不会导致脑内盗血^[12]。

但PSMCI目前缺乏指南一致推荐的治疗药物，远期效果欠佳^[2]。近年来，中医治疗卒中后认知障碍逐渐被认可，具有多途径、多环节、多靶点的特点，有利于对疾病的整体调节，且安全性高。如“调神益智”针刺法能够通过提高NLRC5这一调控先天免疫和炎症反应的关键分子的表达，抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的活化，减少IL-6、TNF-α等炎性因子释放，减轻脑内组织的炎症反应，改变神经元所处微环境，从而改善快速老化小鼠的认知功能^[13]。

课题组查阅文献后认为PSMCI应属于中医“健忘”“善忘”范畴。有学者提出PSMCI^[14]常见证型为痰浊蒙窍、髓海不足等。何婷婷等^[15]研究得出轻度认知障碍病机为本虚标实。虚以肾虚为要，肾虚又可从肾精亏虚来剖析，即“呆病成于虚”；标实可从痰、瘀、郁、火等角度展开阐明。导师班文明教授结合多年临床经验提出PSMCI患者素体多虚，往往因虚致淤壅塞脑窍，心神失养，神机受阻，发为痴呆。肾虚为本，肾虚精亏则髓不足，无以充养脑窍而发病。因此，从肾论治为首要。基于补肾开窍法研制的参乌益智胶囊以人参、首乌为君药，具有补肾益智、滋养脑髓的作用；石菖蒲、银杏叶、远志为臣药，以达醒神开窍，宁心益智；川芎、桃仁、胆南星涤达痰邪为佐；郁金为使，活血通络，化痰开窍，以上组方，补肾滋脑、醒神开窍，使肾精得充，脑窍清明，从而改善痴呆症状。本研究以补肾开窍法为治则，从血清IL-6、TNF、hs-CRP、Hcy指标改变、脑血流动力学等方面综合评估临床效果，并探讨可能的作用机制，为临床治疗肾精亏虚型卒中后轻度认知障碍患者提供参考，现报道如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

研究在获得安徽中医药大学附属太和中医院伦理委员会批准（THXZYY2023022）后进行，所选96例患者均是2022年9月—2023年3月太和县中医院脑病科、老年病科、康复科、心血管病科门诊及住院的肾精亏虚型PSMCI患者。样本量的估计参照如下公式^[16]：

根据课题组前期预实验结果，治疗组和对照组总有效率分别为88.90%和64.40%。式中Z_1-α/2=1.96，Z_1-β=0.84，p₁和p₂为两组率，δ为两组率差值，选取α=0.05（双侧检验），把握度1-β=0.8，两组样本量相等，由上述公式计算出n₁=n₂=43例。考虑失访率为10%，因此试验组和对照组至少各纳入48例，共96例为研究对象。对照组男27例，女21例，年龄最小54岁，最大77岁，平均（66.00±6.54）岁；病程3~5.5个月，平均病程（4.21±0.94）个月；脑卒中分型：出血型13例，梗死型35例；合并症：高血压病27例，高脂血症12例，糖尿病21例。治疗组男25例，女23例，年龄最小51岁，最大78岁，平均（65.40±7.36）岁；病程3~5.5个月，平均病程（4.25±0.86）个月；脑卒中分型：出血型18例，梗死型30例；合并症：高血压病23例，高脂血症8例，糖尿病19例。两组上述一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），组间具有可比性。

1.2 诊断标准 1.2.1 西医诊断标准

参照中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》^[17]中脑梗死、脑出血的诊断标准及《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（五）：轻度认知障碍的诊断与治疗》^[18]中轻度认知障碍的诊断标准。

1.2.2 中医辨证标准

参照《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》^[19]。1）主症：健忘，智力下降，乏力嗜睡，腰膝酸痛或酸软无力。2）次症：精神麻木和呆板；反应迟钝，双目无神，头晕耳鸣，善惊易恐，语声低怯，唇面色晦暗，肢体麻木，刺痛。舌象：舌红，少苔或无苔，脉象：脉沉细或脉虚无力。主症具备2项，次症至少具备2项，参考舌脉，即可辨证为肾精亏虚证。

1.3 纳入标准

1）符合上述中西医诊断标准。2）明确的卒中诊断：临床或影像证据支持梗死和出血诊断。卒中病程2周~6个月。3）发病时间明确：认知障碍出现在脑卒中后6个月内，认知障碍病程持续3~6个月，并排除其他原因所致。4）基于患者及可靠知情者提供的病史，经临床医生神经心理学评估，确定存在认知损害。5）简易精神状态评价量表（MMSE）评分：16~26分；蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分＞16分且＜26分。6）入选3个月内未参加其他药物干预研究。7）可以实现随访2个月。8）患者必须神志清楚，自愿参加研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

1）认知障碍在卒中前发生或由其他原因导致如癫痫、脑炎、头部外伤、甲状腺功能异常、严重贫血等可能导致认知障碍或痴呆的疾病。2）孕妇及哺乳期妇女；严重心、肝、肾、造血系统等原发性疾病及恶性肿瘤。3）入选3个月内有嗜酒或服用精神类药物病史。4）不能接受或耐受本研究方案及所用药物。5）意识障碍，不能配合完成试验。6）不能满足随访2个月的患者。

1.5 剔除及脱落标准

1）病例入选后未按研究方案用药者。2）病例入选后无任何疗后访视记录者。3）患者因任何原因自行退出者。4）患者对治疗药物严重过敏或有严重不良反应者。

1.6 治疗方法

基础治疗：两组均给予基础治疗，控制血压、血糖等常规治疗，并定期对其进行健康教育，嘱患者避免熬夜，干预其不良生活方式。

1.6.1 对照组

予尼莫地平片口服（山东新华制药股份有限公司生产，30 mg，国药准字H10910081）每次30 mg，每日3次，饭后服用。

1.6.2 治疗组

予中成药参乌益智胶囊联合尼莫地平片口服（参乌益智胶囊生产厂家：安徽守正中药饮片有限公司生产的药物浓缩颗粒，由安徽中医药大学附属太和中医院制剂室提供）。其药物组成：人参10 g，制何首乌15 g，石菖蒲15 g，银杏叶9 g，远志12 g，川芎9 g，胆南星6 g，桃仁9 g，郁金12 g，每次4粒（每粒含生药4.4 g），每日3次；尼莫地平片（山东新华制药股份有限公司生产，30 mg，国药准字H10910081）每次30 mg，每日3次，均饭后服用。

1.6.3 疗程

两组疗程均设定为8周。

1.7 观察指标

分别于治疗前和治疗后观察2组患者MMSE评分、MoCA评分，日常生活能力评定量表（ADL）、中医证候积分量表、脑血流动力学指标，IL-6、TNF、hs-CRP、Hcy指标，观察各组临床疗效及不良反应，根据治疗前后积分差值进行资料的统计分析，随访2个月。对比治疗组与对照组疗效差异。

1.7.1 MMSE量表评分

参照简易智能精神状态检查量表（MMSE），对患者治疗前、治疗后分别进行评估。共30个题目，包括定向与定位（10个）、记忆功能（3个）、专注力与计数力（5个）、溯回力（3个）、言语功能（9个）共5部分，每回答正确1题记1分，共30分。

1.7.2 MoCA量表评分

蒙特利尔认知评估量表（MoCA），共30个题目，包括视空间与执行功能（5个）、命名（3个）、记忆（不计分）、注意（6个）、语言（3个）、抽象（2个）、延迟记忆（5个）定向（6个），每回答正确1题记1分，共30分^[20]。两者相辅相成，更准确地评估患者的治疗效果。

1.7.3 日常生活能力评定量表（ADL）评分

ADL为评估患者的认知能力和日常行为自理力的量表，从吃饭、大小便、劳动、服从医嘱等生活能力方面进行评估，满分100分，评分越高表明患者独立生活能力越高。

1.7.4 中医证候积分量表评分

该量表为评估临床症状严重程度的量表，从记忆能力、腰膝症状、听力、齿发等症状、舌苔、脉象等方面进行评分。满分30分，≥7分时证候诊断成立，分数越高临床症状越重^[19]。

1.7.5 脑血流动力学指标

治疗前后，采用经颅多普勒超声（北京鑫悦琦科贸有限责任公司TCD-200）检测双侧大脑中动脉（MCA）、大脑前动脉（ACA）椎动脉（VA）的平均血流流速（Vm），取双侧平均值，Vm数值增高说明脑血流灌流增多。

1.7.6 血清炎症因子

本研究收集的血检均于入院当天凌晨0时禁食，第2天早8时空腹抽取外周静脉血5 mL于抗凝管中。治疗8周后再次进行空腹抽血检查。由太和中医院检验科医师在贝克曼（美国）NaviOS 10COLORS/3 LASER流式细胞分析仪进行操作，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法，3 000 r/min的转速，离心半径13.5 cm，离心处理5 min，对血清IL-6以及TNF-α浓度进行测定，使用双抗体夹心法磁性微球流式免疫荧光技术测定试剂盒（20200206，中国深圳），分析血清IL-6、TNF-α的浓度，得出所需结果。

1.8 疗效评定标准

临床疗效：显效：评分改善率≥20%；有效：12%≤评分改善率 < 20%，临床症状、体征明显改善；无效：评分改善率＜12%，临床症状、体征无明显变化^[21]，评分改善率=[（治疗前得分-治疗后得分）/治疗前得分]×100%。

1.9 安全性评价

观察并记录治疗前、治疗后患者肝功能损伤、恶心呕吐、瘙痒、头晕等不良反应发生情况，比较两组不良反应发生率。

1.10 统计学方法

采用SPSS26.0统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，首先采用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验，符合正态分布的计量资料组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；不符合正态分布采用Mann-Whitney U检验；计数资料用例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ²检验，等级资料组间比较采用Mann-Whitney U检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组疗效比较

治疗后，治疗组总有效率为89.58%（43/48），对照组总有效率为66.67%（32/48），治疗组临床疗效明显优于对照组（P < 0.05）。见表 1。

2.2 两组患者治疗前后MMSE、MoCA、ADL评分比较

治疗后，组间比较两组患者MMSE、MoCA、ADL评分具有统计学意义（P < 0.05），且治疗组治疗后，MMSE、MoCA、ADL评分均高于对照组，说明治疗组在改善认知功能、生活自理能力评分方面明显优于对照组；组内比较，两组患者治疗后MMSE、MoCA、ADL评分均升高（P < 0.01）。见表 2。

2.3 两组患者治疗前后中医证候评分比较

治疗后，组间比较两组患者中医证候量表评分具有统计学意义（P < 0.05），且治疗组各项目评分较对照组高，说明治疗组在改善中医证候量表评分方面明显优于对照组；组内比较：对照组治疗前后腰膝、齿发项目评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），说明对照组药物在改善腰膝、齿发证候疗效不显著；对照组治疗前后记忆、舌脉、总分项目评分比较，差异有统计学意义（P < 0.01），说明对照组药物在改善记忆、舌脉、耳证候疗效显著；治疗组治疗前后中医证候量表各项评分比较，差异有统计学意义（P < 0.01），2组患者治疗后中医证候总分较本组治疗前降低（P＜0.01）。见表 3。

2.4 两组患者治疗前后脑血流参数比较

治疗后，组间比较两组患者脑血流动力学指标，差异具有统计学意义（P < 0.05），且治疗组脑血流参数ACA、MCA、VA的平均流速Vm较对照组高（P < 0.05）。说明治疗组在改善脑血流灌注方面明显优于对照组。组内比较，两组治疗前后脑血流参数Vm比较，差异有统计学意义（P＜0.01），说明两种治疗方案对改善患者脑血流灌注均有效。见表 4。

2.5 两组患者治疗前后血清炎症细胞因子、Hcy水平比较

与同组治疗前比较，2组患者治疗后IL-6、TNF、hs-CRP、Hcy水平均降低，差异有统计学意义（P < 0.01）；且治疗组治疗后IL-6、TNF、hs-CRP、Hcy均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 5。

2.6 两组患者的不良反应情况比较

研究结果显示用药后对照组共有4例不良反应，其中出现用药后恶心1例，腹泻1例，头晕2例，不良反应发生率为8.33%；治疗组出现7例不良反应，恶心3例，腹泻2例，头晕2例，不良反应发生率为14.58%；两组患者的不良反应均可耐受，未影响后续治疗，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 6。

3 讨论

PSCI是卒中最常见的并发症之一，约1/3的患者在脑卒中后出现认知障碍，给患者家庭和社会发展带来沉重负担^[22]。关于其发病机制，目前提出的有炎症反应、氧化应激和血流动力学等学说。其中神经炎症是PSCI发病机制的一个显著特征^[23]。IL-6是一种最常见的促炎性细胞因子，是机体中重要的炎症介质。患者发生脑卒中时，小胶质细胞在中枢神经系统中活化，释放大量的IL-6，从而导致早期的神经功能损伤和认知障碍^[24]。王凌雪等^[25]研究表明，认知功能障碍较重的受试者伴有更高的IL-6水平，并证实其水平与MoCA评分呈负相关，即MoCA的评分随着IL-6的水平升高而降低。综上所述，IL-6主要是通过损伤神经细胞、破坏神经环路，从而导致患者认知功能障碍。hs-CRP是一种由肝脏合成的血浆蛋白，是临床常用的炎性介质，其水平可反映体内炎症反应程度，并且是认知功能障碍的独立危险因素，有研究显示^[26]，脑卒中患者继发出现认知功能障碍后，随着疾病程度的加重，体内hs-CRP含量显著增高，两者呈明显正相关。故hs-CRP水平的降低可减轻认知障碍的程度，反映治疗效果。Hcy作为脑卒中的独立危险因素，与卒中发病率、复发率及预后均密切相关。其机制与患者血管内皮功能、颈动脉粥样硬化有关。一方面Hcy可导致血管内皮细胞损伤，增加血小板黏附、聚集，使血栓生成，动脉粥样硬化状况进一步加重，引起大脑血液循环障碍，相关脑组织缺血缺氧，导致卒中后认知障碍的发生；另一方面，Hcy在体内介导神经细胞毒性损害，产生神经毒性物质，诱发海马神经元死亡，损伤患者记忆及认知能力^[27]。

目前临床中认为，卒中发生后，血脑屏障被破坏，引起IL-6及肿瘤坏死因子TNF等炎症因子在脑中大量堆积，加重脑损伤。其致病机制为炎症使小胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞被激活，造成免疫细胞如B淋巴细胞的募集，免疫细胞的聚集和免疫介质的释放引发神经毒性反应导致神经元变性、丢失，受损的神经元持续释放免疫介质，导致病灶进一步扩大。卒中所触发的脑神经免疫损害、炎症产物堆积等过程加重了PSMCI的发生和发展^{[5, 28]}。血液流变学的改变也是导致PSMCI发生发展的关键因素。由于基础病变及脑卒中事件发生后，患者的血液流变学发生改变如血液黏度增高、流动性降低等，会使机体发生氧化应激反应及脂质过氧化等反应，使脑血流灌注下降、影响脑细胞正常代谢，从而使神经元发生不可逆性损伤，导致PSMCI的发生^[29]。

大部分PSMCI患者的认知障碍具有可逆性，积极采取干预措施有利于神经功能缺损症状的恢复。减轻炎症反应、改善脑区低灌注状态，是治疗的关键。尼莫地平适用于多种原因引发的脑血管痉挛及脑血管病恢复期血液循环改善，能高度选择性透过血脑屏障，有效阻滞钙离子进入细胞内避免血管平滑肌收缩。从而起到缓解血管痉挛及保护脑部神经元的作用，稳定受损脑部区域神经细胞功能及增进脑血液灌流，提升对脑部缺氧的耐受力，减轻脑组织损伤及改善认知功能障碍^[30]。尽管尼莫地平能发挥一定作用，但由于PSMCI的病因、病机复杂，单用西药治疗效果欠佳，《卒中后认知障碍管理专家共识》强调中医疗法的重要性。

中医将PSMCI归属于“健忘”“痴呆”等范畴，该病病位在脑，与肾密切相关。脑窍失养，髓海空虚，气机逆乱，导致肾精亏虚，痰浊瘀血内阻，虚实夹杂^[31]。《医学心悟》提到“肾虚则智不足，故喜忘前言”，即肾主智是保障认知功能正常的根本；而肾主智作用的发挥依赖于肾藏精的功能，因此，病机核心在于肾精亏虚、痰浊阻窍，从肾论治为首要。就本病中医病因病机而言，发病机理大致可以从两种角度进行阐释。一为本虚：如程钟龄在《医学新悟》中言“肾主智，肾虚则智不足”，《素问》五脏生成篇中记载“诸髓者，皆属于脑”。若因各种原因致肾精化生不足，不可上荣于脑，则会导致人的神机失去作用，认知功能下降。此外，肾阳亏虚则会使其气化输转水液失于主司，致水湿邪气积而不化并停聚成痰，上而犯之而成呆病；肾水不足日久则生虚火，火性之炎热遂伤及津液并灼津为痰，痰又随气行于机体各处，上犯于脑，可致呆症。故临床工作中脑病常从补肾着手。二为标实：脾运化水谷精微，人体所有的生命活动有赖于后天脾胃摄入的营养物质，而PSCI好发于老年人群体，患者年迈体衰，脾肾亏虚，导致机体水湿运化失常，湿聚成痰，因痰致呆，或自身情志疏泄失畅，郁结不解，日久成痰成瘀化火致脑脉损伤，脑络闭阻不通，此为标实。中国传统医学提出“百病皆由痰而生”，指出了痰邪为患无疑是各种疾病之根源所在，因此治法当以补肾为主，辅以开窍化痰、活血祛瘀之品。基于补肾开窍法研制的参乌益智胶囊补肾益髓、通络祛瘀、醒神开窍，使肾精得充，淤化痰消，脑窍清明，从而改善痴呆症状。

现代药理学研究表明人参主要活性成分人参皂苷，具有促进海马神经发生、改善神经可塑性、抗氧化应激等神经保护作用。人参皂苷Rk1可明显逆转TNF-α和IL-6的过度表达，从而发挥抗神经炎作用^[32]。远志主要成分远志皂苷具有消除神经炎症的作用，可以调节多条神经信号通路，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6的释放^[33]，石菖蒲-川芎药对可通过控制炎症因子释放，减轻炎症反应，抑制凋亡，阻止脑细胞的进一步损伤并通过流体剪切应力与动脉硬化通路调节脑血流量，保护脑血管^[34]。银杏内酯是存在于银杏中的主要活性成分，具有维持血脑屏障、促进血管新生、抗氧化、抗炎、抗凋亡等血管保护功能^[33]。方姬晶等^[36]对银杏叶胶囊治疗卒中后认知障碍进行观察，结果发现治疗后，观察组大脑前、中、后动脉、椎-基底动脉的血流速度明显快于对照组，可有效降低动和血管痉挛的发生率。说明银杏叶可以通过降低炎症反应，改善血管状态和血流动力学对PSMCI起到治疗作用。

本研究分析参乌益智胶囊联合尼莫地平有效改善PSMCI患者认知功能的原因，考虑参乌益智胶囊联合尼莫地平片可通过扩血管作用，提高海马区域的局部血流量，抑制炎症因子，改善认知功能；两者联合治疗，可叠加并强化多因素的治疗作用，获得更加理想的治疗效果。本研究结果显示，治疗组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）。治疗后，治疗组血清炎症因子IL-6、TNF、hs-CRP含量均显著低于对照组，治疗组ACA、MCA、VA的血流速度快于对照组。在本研究中，参乌益智胶囊可能通过协同抑制炎症和提高脑部血流灌注来保护神经功能并减轻卒中后认知障碍的临床症状，其机制可能与所含的人参、石菖蒲、川芎、银杏等药物的有效成分密切相关。治疗期间，观察组临床疗效优于对照组，两组治疗期间均未出现严重不良事件，仅出现轻微不良反应，均未做特殊处理，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

综上所述，参乌益智胶囊能提高患者记忆力、计算力、定向力，增强患者行为能力，减轻痴呆症状，改善生活质量疗效突出。且较之于中药饮片，胶囊制剂可掩盖药物的不良气味，便于服用，药物稳定性好等优点，为中西医结合治疗PSMCI提供了新的治疗思路，值得推广。但研究也面临样本量相对较少和研究时间限制的情况，在复发率及远期疗效等方面需要更高质量的临床试验来进一步验证。未来可进一步扩大样本量，增加随访时间，以观察参乌益智胶囊对PSMCI患者的远期疗效。