糖尿病肾病（DKD）是因慢性高血糖导致代谢与血流动力学紊乱，以持续性蛋白尿和肾功能进行性下降为特征的临床综合征，是终末期肾病（ESRD）的最常见原因，而且DKD患者的心血管发病率和病死率比未患DKD的糖尿病患者高20~40倍，大多数DKD患者在开始肾脏替代治疗之前死于心血管疾病^[1]。由于DKD早期临床表现并不典型，诊断困难，而DKD一旦进展为后期不可避免地需要肾脏替代治疗，加重了患者和社会的经济负担，因此DKD的防治强调早期筛查、早期诊断、早期治疗。

足细胞作为肾小球滤过屏障的重要组成之一，其功能障碍进而导致形态学变化是蛋白尿的关键原因，足细胞自噬在早期高糖刺激下会代偿性增加，随后自噬水平下降，逐渐向足细胞肥大、足突融合、上皮细胞间质转化（EMT）以及足细胞凋亡发展^[2]，因此足细胞自噬在DKD早期干预至关重要。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路作为营养感应途径，受能量状态、含氧量和氨基酸等多种信号调节，大量研究证实mTOR信号通路参与DKD病理改变的多重环节，包括足细胞自噬、EMT、细胞外基质（ECM）沉积^[3-4]等，鉴于氧化应激与炎症反应在这些过程中的协同作用，mTOR信号通路在DKD中的作用机制已成为研究焦点。中医药在改善患者生活质量方面具有显著优势，临床上应用广泛，其作用机制的探讨是当前研究的热点，为中医药在DKD应用中有效性和安全性提供科学依据。

1 糖尿病肾病与足细胞自噬

足细胞作为肾小球滤过屏障（GFB）的重要组成部分，在蛋白尿的发生、发展中发挥重要作用。足细胞作为终末分化细胞，呈现星形多突状结构，其足突形如指状交错覆盖在肾小球基底膜（GBM）之上，通过黏附分子和蛋白多糖分子与GBM紧密相连。足细胞通过调控其足突的收缩与扩张，进而调节裂孔的大小和滤过膜的面积，从而有效发挥肾小球的过滤功能^[5]。在正常情况下，足细胞分泌的Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白参与构成GBM，在促肾纤维化因子等刺激下足细胞还可分泌基质金属蛋白酶（MMPs）和组织蛋白酶^[5]，用于降解GBM，这对于维持GBM的代谢平衡至关重要。自噬是细胞通过溶酶体对其内部细胞器、蛋白质和侵入体内的病原体等进行降解以维持细胞稳态和细胞完整性的生物学过程^[6]。在异常情况下，自噬的调控机制发生紊乱。一方面，足细胞自噬水平降低会导致受损的细胞器和蛋白质无法被及时清除，进而导致细胞功能异常；另一方面，自噬过度激活则会导致细胞过度清除必要的细胞器和蛋白质，影响足细胞的正常结构和功能。这些失衡情况最终都可能导致程序性细胞死亡的发生。

自噬相关基因（Atg）作为一种在进化上高度保守的基因，从酵母菌和果蝇到脊椎动物和人类中都可以找到其同源基因，在调控自噬过程中扮演着关键角色，包括Atg及其编码的蛋白产物参与自噬的诱导、分隔膜的形成、自噬体的产生与成熟等多个环节^[7]。微管相关蛋白1轻链3（LC3）作为一种自噬标志蛋白，是由Atg8编码产生的一种细胞骨架蛋白，通过调控微管的聚合和解聚，参与细胞的凋亡、代谢、分化和迁移等生理过程。LC3Ⅰ、LC3Ⅱ是其水解或其他作用后的片段，始终结合于自噬体膜上。此外Beclin-1是一种由Atg6基因编码的自噬相关蛋白，它能够介导自噬蛋白定位于吞噬泡，进而调控自噬体的形成与成熟过程^[7]。

众多研究证实，无论是体内还是体外，高糖环境都会导致足细胞的自噬活性下降，并伴随自噬相关蛋白的减少。自噬水平降低会导致胞内蛋白、损伤细胞器等废物的积累，进而导致细胞肥大，逐渐导致足突融合、足细胞上皮间质转化、脱落及凋亡等一系列损伤^[6]，足细胞属于终末分化细胞，其再生能力有限。一旦受到损伤，它们无法通过细胞循环来进行增殖或更新，这会导致肾小球滤过功能降低进而引发不可逆的肾小球损伤。足细胞自噬水平的失衡是其功能异常的首要表现，也是其形态学变化的重要基础。因此，恢复足细胞的自噬水平对于延缓或预防蛋白尿的发生以及保护肾小球具有至关重要的意义。在DKD早期，足细胞自噬水平会出现代偿性增加，但随着疾病的进展，营养感知、氧化应激以及炎症反应等多种途径会严重损害足细胞的自噬功能，导致足细胞发生不可逆损伤。这种损伤会破坏GFB的稳态，进而导致蛋白尿的发生，无法阻断地向ESRD进展。

2 mTOR信号通路与足细胞自噬 2.1 mTOR信号通路

mTOR为磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）蛋白质家族成员，包括两种不同的功能复合物mTORC1和mTORC2，其中mTORC1/mTORC2调控相关蛋白Raptor/Rictor，促进底物募集，Raptor对雷帕霉素敏感，Rictor对雷帕霉素不敏感^[3]。mTOR信号通路作为营养感应途径，是调节足细胞自噬的经典通路，在DKD发生发展过程中发挥重要作用。

2.1.1 上游信号

正常情况下，ATP、生长因子信号和胰岛素等营养信号，通过结节性硬化症蛋白复合体（TSC）/脑Ras同源蛋白（Rheb）信号调节mTORC1^[3]。当能量充足时，ATP/ADP升高抑制磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活性，而AMPK激活TSC/Rheb，进而激活mTORC1；生长因子通过细胞外调节蛋白激酶（ERK）/TSC/Rheb激活mTORC1；胰岛素通过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt（也称蛋白激酶B）/TSC/Rheb激活mTORC1^[3]。

2.1.2 下游信号

mTORC1的下游效应器主要包括p70S6K激酶、翻译抑制蛋白4E-BP1、Unc-51样激酶（ULK1）和转录因子EB（TFEB）^[8]，mTORC1激活导致p70S6K和4E-BP1磷酸化促进mRNA翻译，进而促进细胞自噬或生长；mTORC1激活也使TFEB磷酸化从而促进溶酶体生成^[9]，或直接抑制ULK1从而抑制细胞自噬的发生，此外mTORC1活化还能促进核酸、蛋白质、脂质等营养物质合成^[10]，促进糖酵解。

当前mTORC2的机制研究相对mTORC1较少，位于mTORC2下游的蛋白激酶C（PKC）蛋白家族，是一种细胞骨架的调节器，mTORC2通过激活PKC调控细胞骨架重塑和细胞侵袭。mTORC2最重要的作用是激活Akt，Akt是胰岛素/PI3K信号关键效应器。Akt活化后将激活或抑制其下游的多种信号分子^[11]：转录因子FoxO1/3a^[12]（Forkhead Box O1/O3a）、TSC2等，促进细胞生存、增殖、生长。

2.2 mTOR与足细胞自噬

足细胞是肾小球滤过屏障的最后一个组成部分，是维持肾小球毛细血管通透性的重要因素^[13]，它在DKD的发展中起着关键作用。足细胞自噬是维持细胞稳态的重要机制，它可以减轻足细胞的损伤，也可以导致细胞死亡。然而高糖诱导氧化应激导致足细胞损伤，可通过自噬来修复受损细胞^{[9, 14]}。短期高糖刺激可代偿性地激活自噬，长期高糖环境抑制自噬。研究发现mTORC1激活能抑制足细胞自噬，其过度表达导致自噬-凋亡失衡，加速足细胞凋亡。PI3K/Akt/mTOR是经典的足细胞自噬调控途径，而且足细胞自噬水平的降低通常伴随活性氧（ROS）增加，随着现代研究的深入，发现与之相关蛋白的表达在DKD中显著改变，如衰老因子p66Shc ^[15]、硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）^[16]、精子相关抗原5（SPAG5）^[17]均能激活mTOR信号通路，抑制足细胞自噬，并调节氧化应激，减轻足细胞损伤。

另一方面，足细胞自噬激活与炎症反应关系密切，抑制mTOR可以降低炎性细胞因子和纤维化因子，而且足细胞自噬可以减少炎症细胞的渗透，减轻肾脏的炎症反应，并通过降解细胞内的胶原纤维来保护肾脏免于纤维化。前列腺六次跨膜蛋白2（STAMP2）^[18]、类Krüppel因子4（KLF4）^[19-20]通过抑制mTOR激活足细胞自噬，调节炎症反应，参与足细胞EMT的调节。

遗传因素常独立作用于DKD，如miRNA-424^[21]、486^[22]靶向抑制mTOR通路，促进自噬，减少足细胞凋亡；长非编码RNA（LncRNA）通过mTOR信号通路调控足细胞自噬，例如LncRNA SOX2OT^[23]、LncRNA Hoxb3os^[24]，其过表达抑制Akt/mTOR信号通路促进细胞自噬，减轻肾小球系膜细胞增殖和纤维化。见图 1。

3 中医药靶向mTOR信号改善糖尿病肾病足细胞自噬 3.1 中医对糖尿病肾病的认识

中医古籍中无“糖尿病肾病”称谓，其临床表现与古籍中记载的“肾消”及消渴病继发的“尿浊”“水肿”“腹满”“关格”等相似。中医认为，DKD的发生，往往源于消渴病迁延日久，由脾及肾，导致脾肾俱虚，则机体津液输布、排泄障碍，进而耗气伤阴、阴损及阳，气血阴阳俱虚，致肾元衰败。因此消渴病兼夹的痰浊、血瘀、浊毒等病理产物，也进一步加剧了DKD病情的发展。“虚”与“瘀”是糖尿病肾病病机的关键，其中肾元亏虚为基本条件，血瘀乃是核心病机^[25]。该病机与足细胞自噬水平降低而导致受损细胞器的沉积进而向足细胞肥大、EMT及凋亡等病理改变发展相呼应，同时炎症反应是DKD发生的关键致病因素，各种趋化因子及炎症因子在肾脏中浸润，损伤微血管内皮细胞，血液黏稠度增加，导致肾血流动力学异常，致使微血栓形成，促进并加重肾脏损害^[26]。大量研究表明运用活血化瘀中药可以明显改善DKD大鼠的炎症反应，减轻氧化应激，促进足细胞自噬，下调ECM蛋白表达，抑制肾纤维化，进一步佐证了DKD发病机制与中医“瘀血”致病的病机学说的关联性。

3.2 中药及有效单体成分

扶正祛邪是中医药临床治疗DKD的基本治疗原则，主要运用扶阳育阴，活血化瘀，利水化浊等治法，多选用补益药、活血药、清热药、祛湿药等^[27]。中医药因其多成分作用于多靶点从而发挥综合调控作用，现代药理研究表明中药具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等药理作用^[28]，其中不少单味中药的有效成分或其复方具有靶向调节mTOR信号通路改善足细胞自噬从而发挥防治DKD的作用。随着中国积极推动中药现代化进程，中药有效单体成分研究也逐渐成为中药新药创制的重要源泉，是中药开发与应用中急需解决的关键科学问题，其在通过mTOR信号通路增强足细胞自噬水平、改善糖尿病肾病过程中的作用也不容忽视。

3.2.1 补益药类

酸枣仁皂苷A（JuA）^[29]对2型糖尿病具有肾保护作用，研究发现，CaMKKβ位于AMPK上游，通过磷酸化Thr172激活AMPK，JuA恢复DKD大鼠CaMKKβ的表达，同时增加AMPK表达、降低p-mTOR水平，提示JuA通过调节CaMKK2/AMPK/mTOR途径增强了自噬，改善糖尿病肾病。绞股蓝总皂苷^[30]是从绞股蓝中分离的80余种皂苷总称，其可降低肾小球滤过率，改善炎症细胞浸润，延缓DKD的发生发展，体外研究发现绞股蓝总皂苷通过抑制mTOR/4EBP1/P70S6K信号通路，激活足细胞自噬，起到保护足细胞作用。异红草苷^[31]是一种黄酮类有机化合物，可以从豆科植物葫芦巴中提取而出，有抗炎、抗氧化的特性。研究报道，异红草苷通过下调TSC2 S939磷酸化水平，抑制PI3K/Akt/TSC2/mTOR信号通路刺激自噬，减轻DKD损伤。芦丁（Rutin）^[32]是一种多酚类黄酮苷，广泛存在于黄芪等多种中药中，芦丁也可通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路，恢复db/db小鼠足细胞自噬，减轻DKD肾小球足细胞内皮间充质转化，改善肾功能及肾肥大。灵芝多糖^[33]（GLP）显著降低尿蛋白和血肌酐水平，并通过下调PI3k/Akt/mTOR信号通路促进足细胞自噬、抑制炎症反应及细胞凋亡来减轻糖尿病大鼠肾功能损害，改善糖尿病肾病。

黄芪和金蝉花固态发酵物^[34]对足细胞有保护作用，通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路来增强自噬并保护足细胞，从而延缓DKD进展。益智仁-乌药药对^[35]是临床常用的药对组合，具有温肾气、祛寒邪、固精缩尿的功效，研究发现该药对抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，提高足细胞自噬水平，减轻足细胞损伤，发挥治疗糖尿病肾病的作用。

3.2.2 活血药

姜黄素^[36-37]通过PI3k/Akt/mTOR通路诱导自噬和减轻足细胞EMT，发挥足细胞保护作用。三七素^[38]通过激活AMPK/mTOR通路促进足细胞自噬以减少细胞凋亡，同时抑制氧化应激以减轻肾纤维化，改善DKD大鼠疾病特征。银杏叶素^[39]通过激活AMPK/mTOR通路介导自噬水平升高，抑制高糖诱导的氧化应激，从而缓解糖尿病肾病的进展。

3.2.3 清热药

小檗碱^[40]（Berberine）是从黄连中提取的一种四元生物碱，具有抗炎、抗氧化、降血糖、降血脂等多重药理活性。体外研究发现小檗碱通过抑制mTOR/p70S6K/4EBP1通路来提高足细胞的自噬水平，从而减轻高糖状态导致的足细胞凋亡。芒果苷（Mangiferin）^[41]是知母中的活性成分之一。研究发现芒果苷通过AMPK/mTOR/ULK1途径增强足细胞自噬，并抑制足细胞凋亡和肾小球细胞外基质的扩张，延缓了糖尿病肾病的进展。高车前素（Hispidulin）^[42]处理的足细胞自噬增加，减轻了高糖诱导的细胞损伤；Pim1属于Ser/Thr蛋白激酶家族，促进细胞增殖和存活，研究发现足细胞中Pim1、p21（细胞周期依赖性激酶抑制剂）以及mTOR表达下调，提示高车前素通过调节Pim1/p21/mTOR通路诱导足细胞自噬，改善足细胞凋亡。大黄素^[43]属于蒽醌类化合物，从中药大黄根茎中提取而得，已被研究证实通过激活AMPK/mTOR信号通路，进而增强足细胞的自噬功能并减少足细胞凋亡，具有减少DKD大鼠蛋白尿和缓解肾纤维化的作用。

3.2.4 祛湿药

雷公藤多苷^[44]通过抑制mTOR/Twist1信号通路减轻DKD的足细胞EMT和凋亡。Twist1是一种具有螺旋-环-螺旋（bHLH）结构的转录因子，具有诱导上皮-间质转化，促进细胞迁移、侵袭等作用^[44]。雷公藤红素^[45]通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路促进足细胞自噬，改善肾小球基底膜增厚，从而保护DKD大鼠肾功能。雷公藤乙素^[46]抑制mTOR蛋白表达，从而上调足细胞自噬水平，减轻足细胞损伤。青钱柳对改善糖脂代谢紊乱具有良好作用，研究发现青钱柳三萜酸^[47]通过AMPK/mTOR途径促进自噬减少足细胞凋亡，发挥肾脏保护作用。白花丹素^[48]是药用植物白花丹根部的一种萘醌化合物，具有抗炎、抗氧化、调节脂代谢等作用，研究表明白花丹素通过抑制mTOR/p70S6K/4EBP1信号通路，激活自噬，抑制足细胞凋亡，进而减轻DKD大鼠肾脏损伤。

3.3 中药复方

中药种类繁多，通过辨证论治、合理选药、妥善配伍及酌定用量形成的中药复方在临床中得到广泛应用。目前已有大量研究致力于探讨中药复方如何靶向调控mTOR通路，以改善糖尿病肾病中足细胞自噬失衡的问题，从而为复方在临床上的良好疗效提供微观层面的证据支持。

3.3.1 益气养阴

石斛合剂^[49]（DMix）是福建中医药大学第二附属医院洪实教授研制，用于糖尿病及其并发症的长期临床治疗的制剂。DMix由石斛、黄芪、五味子、葛根、丹参、地黄、知母组成，它可以降低血糖和血脂水平，并缓解胰岛素抵抗。其体内外研究发现，DMix通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路激活足细胞自噬，改善了肾功能、减轻肾脏损伤。糖肾煎^[50]（生黄芪、太子参、生地黄、山药、山茱萸、茯苓、牡丹皮、五味子、赤芍、三七等）在临床上显著降低2型糖尿病肾病患者血糖、血脂水平及尿蛋白量，从而减轻患者的肾脏负担。基础研究发现糖肾煎通过mTOR/p70S6K通路调节足细胞自噬水平，显著改善糖尿病肾病大鼠肾功能。黄芪散微丸^[51]（黄芪10 g、葛根20 g、桑白皮10 g）具有益气健脾、滋阴清热、生津止渴、三消并治，标本兼顾之效。研究发现黄芪散微丸可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进足细胞自噬，进而发挥肾小球保护作用并延缓DKD进程。益肾颗粒^[52]（黄芪、太子参、生地黄、山萸肉、茯苓、泽泻、当归等）是中国中医科学院望京医院的院内制剂，具有益气养阴活血的作用，研究表明其可能通过上调长链非编码RNA（Lnc RNA）MALAT1表达，进而抑制mTOR信号通路，促进足细胞自噬，发挥肾功能保护作用。当归补血汤^[53]（黄芪、当归）具有益气养血化瘀的功效，研究表明当归补血汤通过抑制miR-21的表达，激活Akt/mTOR信号通路进而维持足细胞正常的自噬活性，改善肾功能指标及肾纤维化。益气解毒化瘀汤^[54]在临床上治疗DKD上具有稳定可靠的疗效，研究发现其通过激活AMPK同时抑制PI3K/Akt通路，进而抑制mTOR，增强足细胞自噬，发挥足细胞保护作用，并改善肾功能及减轻肾纤维化^[54]。芪地糖肾颗粒^[55]具有益气滋阴、补肾填精的作用，而且在临床上有效地减少DKD患者的蛋白尿，研究发现其通过调控AMPK/mTOR信号通路，促进足细胞自噬，发挥抗纤维化作用来防止DKD的进展。

3.3.2 活血化瘀

血塞通^[56]是由三七总皂苷组成的中药复方，具有活血祛瘀，通脉活络的功效，研究发现，血塞通通过调节miRNA 214-PTEN/Akt/mTOR途径改善足细胞凋亡。通络地龟汤^[57]（水蛭12 g、龟甲30 g、地黄20 g、黄芪20 g、当归30 g、泽泻10 g、大黄15 g、甘草6 g）通过抑制mTOR磷酸化来增加自噬以保护足细胞，抑制糖尿病肾病的进展，减少蛋白尿。丹蛭降糖胶囊^[58]（太子参、生地黄、牡丹皮、泽泻、菟丝子和水蛭，比例6∶5∶4∶4∶3∶3）具有益气活血之功，研究发现其抑制mTOR/S6K1信号通路上调足细胞自噬水平，改善DKD大鼠肾功能。黄芪三七方^[59]由黄芪、三七、当归、牛膝、昆布组成，研究表明在体内外均可抑制mTOR信号通路来上调足细胞自噬，进而减轻DKD肾脏炎症损伤。

3.3.3 解毒利水

糖肾宁方^[60]（黄芪、大黄、川芎、金樱子）在临床中广泛用于治疗DKD，具有温肾健脾、解毒利水的功效。体外研究表明，糖肾宁增强了足细胞nephrin的表达和自噬活性，并抑制了mTORC1及其下游相关信号（p70S6K、ULK1和4EBP1）的表达，从而促进足细胞自噬，减少足细胞损伤。解毒通络保肾方^[61]（黄芪、人参、山萸肉、大黄、绵萆薢、石韦、芡实、丹参、水蛭），研究发现解毒通络保肾方中有77种有效成分，该方通过PI3K/Akt/mTOR增强足细胞自噬减少细胞凋亡，有效治疗DKD蛋白尿，保护肾功能。金匮肾气汤^[62]（茯苓10 g，牡丹皮6 g，熟地黄10 g，山药10 g，泽泻10 g，酒萸肉6 g，桂枝6 g，附片3 g）是温补肾阳、化气行水的代表方，而DKD进展到肾功能衰竭的过程属阳气衰败，水湿瘀浊内聚，与之相对应，其研究表明金匮肾气汤通过AMPK/mTOR途径，促进足细胞自噬，保护足细胞，延缓糖尿病肾病的进展。

4 小结与展望

PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活是糖尿病肾病肾脏微炎症的一种自我保护机制之一，过度激活会导致继发性细胞功能障碍、细胞凋亡、细胞外基质沉积，最终导致肾脏纤维化^[63]。在这个过程中，多种信号通路之间的自我平衡失调以及这些信号通路下游的自我反馈调节机制的丧失是DKD发生和发展的重要原因。中药可抑制“高活性”信号通路（PI3K/Akt/mTOR、SMAD3/mTOR）的表达或激活，增加“缺陷”信号通路（AMPK/mTOR、PTEN）的表达或激活，使处于异常病理生理状态的细胞信号通路恢复平衡，从而达到治疗DKD的目的^[63]。

在上述中药单体及复方对DKD足细胞自噬的调节研究中，集中在益气养阴活血类，一方面提示在DKD早期以治本为主，强调“扶正”，同时侧面反映出中医药在DKD早期的对于肾功能的保护发挥重要作用，中医对糖尿病肾病的认识具有良好的科学性。但是当前研究仍存在许多局限，比如中药单体的研究用药剂量均大于临床剂量，临床药物运用的前提是其安全性和疗效性，而且基础研究中对高剂量中药是否产生毒性并未验证，应给予重视；尽管多数基础研究揭示了潜在的治疗机制，但仍缺乏足够的临床循证试验证据来支持这些发现。为了更准确地评估相关药物或治疗方法的作用靶点有效性，亟需开展相应的临床随机对照试验，以便为临床应用提供更为可靠和科学的依据。由于DKD发病机制复杂，糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、氧化应激、免疫炎症反应等常表现为交互协同作用，中医药在调控mTOR信号通路的同时也会影响其他与发病机制相关的通路，miRNA、LncRNA位于各信号通路上游发挥作用，是当前研究热点，但在中药干预糖尿病肾病足细胞自噬的机制研究中缺乏对其作用靶点全面、深入的探讨。再者中药成分复杂，各成分之间存在相互作用，其药理研究难度更大。补益药、活血药是当前糖尿病肾病中药研究的热门方向，未来也需继续对中医理论与DKD病理机制相对应，挖掘更多可能干预DKD信号通路失衡的中药，更加深入地研究中医药在防治糖尿病肾病的潜在机制，实现中药药理评价向创新药物研究转变，为临床防治糖尿病肾病进展提供新策略。