膝骨关节炎（KOA）是常见的退行性骨关节病，其临床表现主要为关节疼痛、僵硬和畸形，晚期可导致关节功能丧失，具有高致残率，严重影响患者的生活质量。截至2017年，中国约有6 200万KOA患者^[1]，其中8.5%的KOA患者具有明显的临床症状^[2]。多项指南推荐从基础治疗、药物治疗到手术治疗KOA的阶梯化策略^[3-4]，但目前仍无一种有效的根治方法，故早期预防并干预其进展是影响治疗效果的关键。

中医将KOA归属于“痹症”“膝痹”范畴，或因年事渐高或劳作日久，致肝肾亏虚、气血不足，或因风寒湿邪痹阻筋脉，筋骨失养而发病。中药外用在改善早、中期KOA患者的临床症状方面具有独特优势，不仅能避免一些口服药物的不良反应，还能避免肝脏的首过效应，是一种安全、有效的治疗方法。近年来，随着中药制剂技术的改进和发展，中药外用制剂在KOA治疗中的应用越来越广泛。笔者通过对常用的传统和现代中药外用制剂进行归纳和总结，分析其在KOA治疗中的应用优势与不足，并展望今后潜在的研究方向，以期为外用中药制剂在KOA乃至伤科中的应用提供更多的参考和借鉴。

1 传统中药外用制剂在KOA治疗中的应用 1.1 黑膏药

膏药属于传统中药剂型（汤、散、丸、膏、丹）之一，分为白膏药和黑膏药两种。前者是由食用植物油与宫粉为基质炼制，后者由中药饮片、食用植物油与铅丹炼制而成，是一种历史悠久的外用中药制剂，具有活血化瘀，消肿止痛的功效，广泛用于软组织损伤、颈腰膝关节疼痛等各种痛症^[5]。居洪涛等^[6]选择103例KOA患者随机分为上山虎黑膏药组和双氯芬酸钠肠溶片治疗组，结果发现外用上山虎黑膏药组在改善视觉模拟评分（VAS）、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分方面优于对照组，且未出现明显不良反应，安全性良好。多中心随机对照试验（RCT）结果显示，传统黑膏药（祖师麻）在改善KOA患者膝关节功能方面较吲哚美辛巴布膏更优，但在缓解关节疼痛方面两者未见明显差异^[7]。此外，祖师麻膏药贴敷组出现红斑、水肿和瘙痒等不良反应的发生率更高，临床应用需谨慎。

动物实验研究发现狗皮膏药（来源于2020版《国家药典》一部，由生川乌80 g，羌活20 g，青风藤30 g，小茼香20 g，生草乌40 g，独活20 g，威灵仙30 g，高良姜9 g，官桂10 g等29味中药组成）治疗寒凝血瘀型KOA家兔能够促使膝周血管管径及血流速度不同程度增加，证实该药能够促进腠理开阖，达到活血通络作用以更好地发挥药效^[8]。Li等^[9]制备寒凝血瘀型兔KOA模型，分析在不同温度下，狗皮膏药中肉桂醛、丁香酚等有效成分的释放情况，并进行药效学评价。结果发现狗皮膏具有良好的缓释作用，在基质温度较高时能显著改善膝关节滑膜组织的炎性反应。然而，传统黑膏药基质中仍然会存在铅含量超标风险，若处理未尽可能会对皮肤产生刺激，连续外用则会产生肾毒性，造成肾小管损伤。因此，今后应寻求膏体基质优化工艺，使其在保留黑膏药疗效的同时最大限度降低毒性。

1.2 散剂

中药散剂是一种将中药原料干燥、粉碎并与辅料混匀制成的粉状剂型，内服外用均可，具有制备简便、药材利用度高、使用方便、成本低廉等特点。散剂外用常用于外科疾病当中，可起到敛疮生肌、止血止痛等作用，为中国最古老的外用中药剂型之一。有学者应用活血散精简方（活血散原方去除有毒的川乌、草乌以及部分功效重复的药味）治疗30例KOA患者，将中药打粉并与温开水、粉剂混匀，调和至糊状后外敷于患膝，结果发现治疗2周后患者VAS评分、WOMAC评分、中医证候积分等均较治疗前明显改善，且未见严重不良反应发生，疗效确切，安全性高^[10]。李成林等^[11]应用解毒消肿、祛风通络止痛中药（通城虎、山香、虎杖、肿节风、铁皮石斛、络石藤、伸筋藤等）打磨成粉，加入少量30°医用乙醇与食醋搅拌呈团状，加热后敷于KOA患者膝关节局部，5 d为1个疗程，治疗5个疗程后总有效率达到95%，高于复方南星止痛膏外贴组，但有多数患者出现不同程度的过敏反应，药物安全性有待进一步研究。目前，中药外用散剂仍存在制备方法单一、原药材质量不一等局限。基于此，中国中医药信息学会外治分会制定了《中药散剂临床外用技术规范（草案）》，从外用散剂的用药前评估、制备与保存、给药方法和剂量、用药后评估与不良反应监测等方面规范了外用中药散剂的临床应用，这为提高外用散剂的临床疗效提供了理论指导^[12]。

1.3 搽剂

中药搽剂系指揉搽或涂搽在皮肤表面的外用制剂，药液挥发后可逐渐释放有效成分，通过透皮吸收发挥药效。外用搽剂操作便捷、安全有效。骨友灵搽剂是临床治疗KOA较为常见的外用中药，由红花、延胡索、鸡血藤、川乌、威灵仙、续断、何首乌等中药组成，具有活血化瘀，消肿止痛之功效。临床RCT结果显示，骨友灵搽剂组在改善KOA患者膝关节疼痛和功能方面显著优于口服双氯芬酸钠对照组，同时降低关节液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与前列腺素E2（PGE2）炎性因子的水平，这意味着骨友灵搽剂能够通过降低关节炎性反应以缓解疼痛^[13]。元七骨痛酊来源于重庆医科大学附属第一医院院内制剂，是一种用于治疗筋脉瘀滞型KOA的外用中药。一项RCT纳入200例筋脉瘀滞型KOA患者，使用元七骨痛酊与骨友灵搽剂分别治疗2周。结果发现元七骨痛酊组的中医证候积分较对照组明显下降，总有效率得到显著提高，两组患者均未发生明显不良反应^[14]。需注意的是搽剂制备时应避免使用有毒、有刺激性的药物，严格规范搽剂的贮藏条件，以防变质；临床应用时包裹药物的绒布或其他柔软敷料应保持洁净，以免影响疗效。

1.4 酊剂

酊剂是将药物浸泡于乙醇或其他溶液中，经浸提或溶解制成的澄清液体制剂。中药酊剂外用可通过涂擦、外敷、离子导入等多种方法应用，易于临床推广。有学者使用痛必灵酊配合中频药物导入仪治疗早中期KOA患者，疗程2周。结果显示痛必灵酊观察组患者的WOMAC指数较口服布洛芬片组更低，临床总有效率高于对照组^[15]。林燕云等^[16]使用临床效验方中药骨刺灵酊剂（药物组成为鸡血藤15 g、伸筋草30 g，川乌头、草乌头、红花、骨碎补、川牛膝、黄柏、苍术、萆薢、黄柏、土鳖虫、地龙、自然铜各10 g，乳香、没药各9 g，水提醇沉法制备）治疗单侧KOA患者，结果发现离子导入联合骨刺灵酊剂治疗2周后能够明显改善膝关节疼痛和僵直程度，且未报道发生不良反应，表明中药离子导入法联合中药酊剂具备较高的可靠性及安全性。由于中药酊剂制备的特殊性，临床使用时应询问患者是否存在酒精或药物成分过敏，若无法确定，建议初次使用某种酊剂时，先于手腕处测试皮肤过敏情况。此外，目前亟待对中药外用酊剂的制备方法、用药剂量及治疗疗程等进行标准化和规范化研究，以使其更加合理、安全、有效地用于临床治疗。

2 中药现代外用制剂在KOA治疗中的应用 2.1 橡胶贴膏剂

橡胶贴膏剂是指药物与橡胶等基质混合后，进行干燥、涂布从而制成的一种外用剂型，具有较强的黏附性，在改善患者颈腰痛、关节痛等方面具有良好的疗效，代表药物为麝香壮骨膏、通络祛痛膏、透骨灵橡胶膏等。戴雪梅等^[17]为了探究蒙药外用制剂透骨灵橡胶膏治疗KOA的有效性，收集60例患者随机分为3组，即透骨灵橡胶膏组、天和骨通贴膏组和口服盐酸氨基葡萄糖组，疗程4周。结果发现3组在缓解疼痛方面均较治疗前明显改善，组间比较无明显统计学差异，但透骨灵橡胶膏组在改善膝关节僵硬和功能方面优于其他两组，且炎性因子TNF-α水平较治疗前显著降低，这表明透骨灵橡胶膏具有抗炎、抗氧化、止痛等作用。考虑到目前仍缺乏与通络祛痛膏相关的高质量的临床证据支持，Xu等^[18]正在进行1项多中心、双盲、平行对照的RCT，计划招募2 000例KOA患者，以探究通络祛痛膏有效性和安全性，以期为临床合理应用提供可靠证据。此外，由于天然橡胶存在一定的皮肤刺激性，故应用合成橡胶或研制多聚合薄膜等新型背衬材料将会是橡胶贴膏剂发展的潜在方向^[19]。

2.2 凝胶贴膏剂

凝胶贴膏剂又名巴布膏剂（简称巴布剂），多采用聚丙烯酸钠、聚维酮等亲水性高分子材料作为基质，将其与药物混匀后，涂布于背衬材料上。与传统黑膏药、橡胶贴膏剂相比，凝胶贴膏剂载药量大，皮肤生物相容性高，致敏性和刺激性小，透皮性能好，药效持久，使用方便，是中药现代外用制剂的研究热点之一^[20]。侯文斌等^[21]选取18只健康新西兰兔分为3组（空白组、模型组和南星骨痛凝胶贴膏组），观察南星骨痛凝胶贴膏对KOA模型兔关节形态及血清炎性因子水平表达的影响，结果显示其能够保护关节软骨，延缓KOA模型兔膝关节的退变速度，机制研究发现这可能与抑制白细胞介素-1（IL-1）、TNF-α及基质金属蛋白酶-13（MMP-13）等炎症因子的表达下调相关。许曼珊等^[22]使用中药豨莶草30 g，马齿苋30 g，汉防己30 g，黄连15 g，生大黄30 g，延胡索30 g，威灵仙30 g，冰片10 g熬制浸膏，加入油溶性成分搅拌后涂布于衬料上制成秦氏消痹凝胶贴膏，治疗湿热痹阻型KOA患者，每日贴敷3 h，连续治疗2周。结果显示其能有效缓解患膝疼痛，改善关节活动度。然而，目前中国获批治疗KOA的凝胶贴膏多为化学药物凝胶贴膏，如氟比洛芬凝胶贴膏等，而中药凝胶贴膏的发展尚处于起步阶段，鲜有成熟的上市商品，市场规模较小，因此，推动中成药凝胶贴膏的自主研发将会在今后获得更大的市场发展空间。

2.3 乳膏剂

乳膏剂是将乳剂型基质添加入原料药物中充分混合制成的半固体制剂。与软膏剂相比，乳膏剂使用的基质有一定的亲水性和亲油性，对皮肤刺激性较小，具有润滑皮肤和局部治疗作用，在皮肤科疾病的治疗方面应用较多，近年来也逐渐用于KOA、类风湿关节炎等疾病。田丰玮等^[23]选择54只成年健康新西兰兔分为正常对照组，模型组，扶他林软膏组，艾叶油乳膏剂高、中、低剂量组，观察艾叶油乳膏剂对兔KOA模型关节冲洗液中炎性因子水平的影响。结果显示高剂量艾叶油乳膏剂组TNF-α、PGE2含量较模型组更低，表明其能改善膝关节的病理微环境，起到保护软骨的作用，但该研究未能明确改善软骨退变的具体机制或途径。此外，与模型组相比，小剂量组在3种炎性细胞因子水平方面均无明显差异，提示可能存在剂量依赖关系^[24]。Xing等^[25]使用川芎、牛膝、鸡血藤、没药、乳香等中药与石蜡油、凡士林混合制成乳膏，临床研究发现中药乳膏联合推拿治疗在改善全膝置换术后关节疼痛和肿胀方面作用显著。尽管临床应用乳膏剂疗效确切，仍存在皮肤红肿、瘙痒、水泡等不良反应，严重者可出现胃肠道反应。故在临床使用时应了解乳膏剂的适用范围和禁忌，严格规范其给药剂量和疗程等，如给药厚度以1 mm为佳，用药期间保持患处皮肤清洁，勿接触肥皂或刺激性物品等^[26]。

2.4 涂膜剂

涂膜剂是一种应用现代制备工艺制成的经皮给药制剂，能够维持恒定、持久、可控的血药浓度，且制备相对简单。雪山金罗汉止痛涂膜剂（国药准字Z20010095，批号101201）是临床常用的外用药，由锁阳、藏红花、冰片、五灵脂、麝香等中药组成，功专活血化瘀，通络止痛，广泛用于软组织挫伤、踝关节扭伤、骨关节炎、类风湿关节炎等疾病的治疗^[27]。1项多中心RCT探究了雪山金罗汉止痛涂膜剂与骨质宁搽剂（国药准字Z20055534，批号101109）治疗瘀血阻络证KOA的疗效差异，治疗2周后结果显示两组均能明显改善患者临床症状，均未发生不良反应，安全性良好^[28]。何羿婷等^[29]选择30例KOA患者使用复方雷公藤涂膜剂治疗2周，结果在疼痛和功能改善方面较治疗前更优，且无明显不良反应。然而，该方中含有聚乙烯醇，若去除不净，则可导致乳化现象，故有待建立质量控制方法。周密等^[30]通过正交实验筛选优化了复方雷公藤处方工艺，结果发现当复方雷公藤涂膜剂制备处方为1.5%雷公藤浸膏粉、4%丙二醇、5%聚乙烯醇-124以及30%无水乙醇最优，其12 h平均累积透过率为73.09%，平均累积透过量为55.19 μg/cm²，提示此处方制备的复方雷公藤涂膜剂成膜时间短、质量优，渗透性良好。不同外用中药制剂的应用优势与局限见表 1。

3 中药外用制剂在KOA治疗中的潜在研究方向 3.1 提升透皮性能

外用制剂以经皮传递药效为主要方式，皮肤角质层因其存在固有屏障，导致某些有效成分透皮性能不良，吸收率较低。因此，近年来微针、电致孔、超声导入等物理促渗技术成为研究热点。有研究从中药青风藤中提取出单体生物碱青藤碱，应用电致孔透皮给药技术治疗老年KOA患者，其原理是通过产生瞬间脉冲电场从而调整皮肤角质双分子层的结构排列，使脂质双分子层形成可逆、短暂及亲水性的通道，促使药效直接到达病痛部位。临床研究显示，与口服布洛芬及盐酸氨基葡萄糖相比，青藤碱电致孔透皮给药在降低膝关节滑膜液中TNF-α、PGE2水平方面更具优势，在VAS及WOMAC评分改善方面亦优于对照组^[34]。此外，添加透皮促渗剂也是一种方便、快速、安全的解决方式，往往能直接组方入药。杨楠等^[35]使用石氏伤科经验方三色散制成凝胶贴膏剂，并在其基质处方中加入促渗剂（加薄荷脑36 g），结果显示与三色散凝胶贴膏剂组相比，加入促渗剂的三色散凝胶贴膏剂可进一步减轻KOA大鼠炎性细胞的浸润、滑膜纤维化，下调IL-1β的蛋白表达，提示加入促渗剂的三色散凝胶贴膏剂的抗炎效果更好。但在应用促渗剂时需注意控制促渗剂的用量，过低或过高浓度的促渗剂均可能影响药物透过角质层，影响透皮吸收性能。

3.2 降低致敏性与刺激性

某些外用中药含有毒性、刺激性成分，如天南星、甘遂等，使用时会增强皮肤刺激性。目前多通过炮制、改变剂型、合理配伍等方法降低皮肤刺激性及过敏性。有学者采用现代超微粉碎技术将经验方肿痛消中延胡索、当归、川芎、赤芍、大黄、冰片等中药粉碎、提取并浓缩，制成对皮肤刺激性更小的巴布剂，临床研究证实与肿痛消传统膏剂相比，肿痛消巴布剂对缓解KOA患者疼痛，改善屈伸不利等症状更具优势，使用安全且无不良反应^[36]。此外，在使用微针促渗时，可能导致皮肤局部形成孔洞，在增强皮肤渗透率的同时也增大了皮肤刺激性，这也是许多经皮透皮制剂有待解决的难点问题。因此，评估透皮制剂的安全性是极为重要的。

3.3 创新给药方式

由于经皮给药的药物有效成分在关节内环境中生物相容性低，作用不持久，使得药效大幅降低。因此，探索合适的载体，开发安全、长效的新型递药系统至关重要。有研究以牛血清白蛋白为载体，搭载马钱子碱制备了可用于关节腔注射的白蛋白纳米粒，结果显示与单纯马钱子碱溶液剂比较，马钱子碱纳米粒在KOA大鼠关节腔内具有缓慢释放作用，显著延长了药物有效成分的滞留时间，且生物相容性更高，提示安全性良好^[37]。近年来，水凝胶、纳米粒、脂质体、微球等载体已被广泛用于药物治疗KOA的基础研究中^[38-40]。然而当前的研究多局限于体外细胞或动物实验，尚无法用于临床，关于载体搭载中药有效成分治疗KOA的文献研究更是鲜有报道。但随着载体材料及搭载药物的不断优化，对其应用与KOA治疗中的前景依然值得期待。

4 小结与展望

中药外用剂型首次提出于西周《周礼·天官》，迄今已有4 000余年发展历史。中药传统外用制剂治疗KOA的常用剂型包括黑膏药、散剂、洗剂、酊剂、搽剂等。与传统外用制剂相比，以凝胶贴膏剂为代表的中药现代外用制剂具有载药量大，皮肤生物相容性高，致敏性和刺激性低，透皮及缓释性能好，使用方便等优势，已逐渐应用于KOA的治疗中，但由于制备方法不一，尚有待建立统一、标准、规范化的制备优化工艺，寻求质量控制方法。近年来，随着现代制剂技术的发展及新型给药途径和方式的出现，使得外用中药制剂治疗KOA的疗效更为突出，使用更加方便，用药更为安全。今后还可根据KOA患者体质、证候特征、临床分期等制定个性化、规范化的临床应用方案，不断完善中药外治理论，若配合针灸、内服中药及其他现代医疗方式进行综合治疗，将会有更广阔的应用价值和前景。