中药监管科学一词最早出现在2019—2021年实施的中国药品监管科学行动计划第一批重点项目“以中医临床为导向的中药安全评价研究”。围绕监管工作急需，突出问题导向，国家药品监督管理局在2021—2023年实施中国药品监管科学行动计划第二批重点项目“中药有效性安全性评价及全过程质量控制研究”，围绕加快构建中医药理论、人用经验、临床试验相结合的中药审评证据体系，开展中药疗效评价和中药安全性（毒性）数据库构建等研究，开发符合中药特点的审评审批新工具、新标准、新方法。由此可见，中药监管科学一词随着国家药品监管科学行动计划的实施而出现，其相关的新工具、新方法、新标准研究已经在中药监管实践中得以体现和实践^[1]。近年来，中国药品监管部门坚持以人民健康为中心，加快建立“科学、高效、权威”的现代化药品监管体系^[2]，发布了一系列重要文件，包括《国家药监局关于进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展若干措施的通知（国药监药注 〔2023〕1号）》^[3]《中药注册管理专门规定》^[4]等。

把药品监管科学研究引入中药监管领域，是药监部门主动适应中医药守正创新、科技发展、产业推动、健康需求、国际竞争新形势所采取的变革性措施^[1]。现有支持注册申请证据中的不确定性是监管决策时不可避免的问题^[5]，借助监管科学研究，进一步发展符合中药特点的新工具、新标准和新方法，并通过良好的临床研究设计和实施，可以减少监管决策时的不确定性。

基于监管科学理念以及中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系，通过研究技术标准，进一步激发中医眼科优势病种相关中药新药的研发活力。据不完全统计，2019—2023年已有2个糖尿病视网膜病变相关中药新药获批上市，4个年龄相关性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、非缺血型视网膜静脉阻塞等相关中药新药获批开展临床试验，4个干眼和糖尿病视网膜病变相关中药新药已与监管机构沟通人用经验或临床试验研究方案。

为进一步服务眼科相关中药新药的研发，以患者为中心，基于临床疗效，找准研发方向，通过中医药理论和人用经验探索发现可能的临床价值和疗效特点，将临床有效方转化为中药新药，本研究着重介绍中医眼科优势病种临床研究的相关技术考虑。

1 中医眼科优势病种

2010年国家中医药管理局提出了中医优势病种的具体定义^[6]。2012年国家中医药管理局公布了“第一批中医优势病种协作组组长单位”中明确中医眼科优势病种涉及青盲（视神经萎缩）、视谵昏渺（年龄相关性黄斑变性）、青风内障（原发性开角型青光眼）、消渴目病（糖尿病视网膜病变）、暴盲（视网膜静脉阻塞）、白涩症（干眼病）、瞳神紧小（虹膜睫状体炎）、近视病（近视）、聚星障病（病毒性角膜炎）、高风雀目病（视网膜色素变性）共10个疾病^[7]。2019年国家中医药管理局发布了95个中医优势病证的临床路径和诊疗方案，其中包括痿病（视神经脊髓炎）、风牵偏视（眼外肌麻痹）、视网膜分支动脉阻塞、视谵昏渺（年龄相关性黄斑变性—浆液性色素上皮脱离期）、血灌瞳神（玻璃体积血）共5个中医眼科病种^[8]。有研究认为中医治疗优势体现在于功能失调性病变、原因不明或病因病理复杂的疾病、病毒感染性病变以及疾病进入慢性期或缓解期等，中医眼科的优势病种体现在多发性的眼表疾病、难治性的眼底疾病等方面^[9-10]。国家卫生健康委制定的《“十四五”全国眼健康规划》^[11]提出：“眼健康是国民健康的重要组成部分，涉及全年龄段人群全生命期。包括盲在内的视觉损伤严重影响人民群众身心健康和生活质量，加重家庭和社会负担，是涉及民生福祉的公共卫生问题和社会问题。”因此，在中医药理论指导下，开展中医眼科优势病种的临床研究，体现患者获益以及中药治疗的优势和特点成为眼科中药新药研发急需解决的关键问题。

2 研究实践与启示 2.1 加强对中医药临床优势和特点的挖掘

在确定符合中医药特色的研发方向时，需要基于患者的临床需求、疗效获益等，在临床实践中挖掘最佳获益人群的特征以及能够充分体现患者临床获益的有效性评价指标和方法。如国家药品监督管理局药品审评中心基于中药用于糖尿病视网膜病变的临床实践，通过广泛调研，明确改善单一眼底表现，包括视网膜微血管瘤、点状出血、渗出、无灌注区和新生血管等且对视力无明显不利影响时，符合中医药治疗实际，具有临床价值。该研发方向已列入《糖尿病视网膜病变相关中药新药临床研发技术指导原则（试行）》^[12]。对于发生于眼睑、两眦、结膜和角膜的外障眼病，虽然其涉及的西医疾病较多，但症状不外乎痛、痒、干涩和异物感等。由于以上疾病对视力等的影响较为有限，且症状改善为重要临床治疗需求，因此可以考虑基于中医“异病同治”的理念进行研发。

《中药注册管理专门规定》^[4]明确中药复方制剂的主治可为中医证候（包括治疗中医学的病或者症状）、病证结合、现代疾病。中医眼科病名多根据临床症状表现命名，如突然视物不见称为“暴盲”；视物变形称为“视直如曲”；看东西变颜色称为“视瞻有色”；角膜混浊都称为“翳”等，一种中医病名可以对应多种西医疾病，单一的西医疾病在不同阶段也可能存在不同的中医病名。因此，如果以中医疾病作为研究对象，需要对病因、病位、病性、病理产物、病势等进行详细的总结归纳。

2.2 发挥中医药理论和中医临床实践在研发中的价值

中医眼科学是中医学的重要分支，历史悠久。远古时代已经对眼病有了初步认识，如河南安阳殷墟出土的甲骨文即有“疾目”的记载。形成的五轮八廓学说、玄府学说、引经学说等中医眼科理论以及治疗方药，丰富了中医眼科辨证体系。从注册申请看，眼科相关中药新药绝大部分为中药复方制剂，多来源于临床实践，体现了中医临床实践的应用成果。由于眼科疾病属于局部病变，整体辨证和局部辨证相结合，符合临床实际^[10,13]，因此，需要在临证圆机活法、用药轻灵的中医眼科理论指导下，挖掘中医核心病机、中医证候与视力、眼部症状、眼部的客观影像学检查、生化检查指标等的关联性，同步收集临床数据，为基于中西医结合的诊疗模式，明确中医药治疗优势和特点、指导进一步精准临床定位、丰富发展中医药的理法方药、明确获益人群特征等提供支持。对于视网膜色素变性，研究发现借助循证医学方法开展将局部病变和全身症状结合起来进行辨证的研究工作，可以使中医眼科辨证更加全面、确切，并逐渐制定出客观、规范的中医眼科辨证标准^[14]。有学者从蛋白质或代谢组等组学角度探究证的生物学基础，如年龄相关黄斑变性肝肾亏虚证的血浆蛋白组学、糖尿病视网膜病变（DR）阳虚患者与非阳虚患者的代谢组学差异；肝肾阴虚、湿热困脾证的干眼患者血浆代谢特征研究等^[15-17]。

在注册申请方面，目前已有中药新药基于收集的289例临床实践数据，开展了糖尿病视网膜患者临床症状、证候分布、治则治法和用药规律分析，对佐证处方的方证相应和探索获益人群特征具有一定的价值。此外，考虑到中药预防作用的研究周期往往较长，可能涉及基于真实世界数据的系列方剂的应用和研发。

2.3 基于临床疗效和研究目的选择适宜的评价工具和方法

疗效评价指标及方法应与临床优势和特点相适应。为了鼓励临床医生和申请人基于临床实践挖掘和验证中药特点，拓展中药新药的研发思路，申请人可基于中医临床实践，在中医临床实践中挖掘产品的有效性特点，确定主要疗效评价方法和标准，充分体现患者获益。

视力是视功能最重要的组成部分，对日常生活的影响最大，因此能否提高和稳定视力是所有眼科药物研发的重要关注点^[18]。临床实践中，通常采用国际标准视力表进行视力检查，该视力表相邻两行之间的级差是没有规律的，相差14%至100%，每行的字母数是不同的；每个字母对于各行的作用是不同的，因此无法用于统计分析，可用于初步发现疗效特点。而早期糖尿病视网膜病变治疗研究（ETDRS）视力表相邻两行之间的级差是相等的，比例约为4∶5；各行均为5个字母，每个字母的作用是相同的，其重复测量变异度低且能定量运算，可直接用于统计分析，因此ETDRS视力表是目前广泛认可的视力检查的金标准。不难发现，ETDRS视力表在人用经验研究中的应用是影响中药新药转化的关键问题，同时也是眼科临床研究质量需要关注的重要内容。

对于中医证候的评价，在目前尚缺乏公认的证候评价方法的情况下，可观察中医单项症状，包括全身和局部症状、体征的变化，建议评价改善或痊愈/消失情况。

对于客观检查与研究对象主观症状一致性存在差异时，需要特别关注对体现患者功能和感受的指标的评价，同时关注体征的变化。症状、症状群的疗效评价可根据研究目的，选择评价指标，包括国际通用或具有国内专家共识的患者报告结局（PRO）量表等。如干眼的临床研究，症状评价指标包括但不限于视物模糊、对光敏感、有沙质或砂砾感、眼部刺激、眼部疼痛或不适以及眼部瘙痒等，体征评价指标包括但不限于角膜染色、结膜染色、泪膜破裂时间减少和Schirmer试验（泪液分泌试验）评分降低（麻醉或不麻醉）等^[19]。

鼓励对现有评价方法进行改良或研发复合症状评价的工具，体现中医药特点。对于单一症状的改善，可采用视觉模拟量表（VAS）、数字评定量表（NRS）或李克特（Likert）量表等。亦可根据研究目的，采用专门且公认的评价方法。对于眼底表现，需合理选用眼底彩色照片、光学相干断层扫描血管成像（OCTA）、眼底荧光血管造影检查（FFA）等检查方法，基于可溯源的眼底彩色照片和眼底荧光血管造影的第三方评价结果，以定量测量（如数量、病变面积）为基础，采用适宜的统计方法进行定量分析，由于现阶段尚无公认的微血管瘤、点状出血数量的分级赋分评价工具，不建议采用对数量进行分类分级后赋分的方式进行统计分析。

对于能够体现中医药特点但缺乏公认评价工具和方法的研发方向，鼓励研发人员发挥主观能动性，开发适宜的评价指标和方法，并加强与监管机构的沟通。如研究中医证候诊断标准和疗效评价量表、黄斑拱环的血流密度变化等能否作为替代的主要疗效指标等。

对于未病先防作用的评价，疾病、重要并发症，如糖尿病黄斑水肿等发生情况是评价预防效果的常用指标。

2.4 重视临床研究的数据质量

临床研究结果用于支持注册申请证据时，数据质量可靠尤为重要。规范采集症状、视力和眼底信息、保证检查结果准确、可评价、可溯源是研究数据可评价性的重要前提。中医症状的术语（如视物昏花、目睛干涩等）需事先明确的定义。研究对象的信息收集需要满足有效性、安全性评价的需要，关注疾病病程、分型分期、严重程度、症状、前序和合并治疗、用法用量、起效时间、有效性评价方法和结果等。对于眼科检查，需关注检查环境、检查设备、检查范围和分析程序等的影响，特别关注治疗前后图像的可比性。

2.5 借鉴现代科学技术解决中药新药研发的问题

在中医眼科临床研究中，结合新技术、新工具，创新评价方法，将为中医药提供更直观的疗效证据。有学者^[20]提出探索建立基于中医药理学与分子生物学、新一代中医药技术装备的分子版治未病知识网络体系——中医精准健康管理系统的理论框架、技术方法与临床应用体系，客观描述和评价“病—证—症”之间及其与各种致病因素之间的复杂相互关系，实现传统中医治未病的客观化辨识、生物学大数据分析、精准化健康管理和干预，为建立具有中医药特色的中医精准健康管理体系提供全新的思路和解决方案。近年来，人工智能（AI）在医学领域的应用日益广泛^[21-22]。在中医药方面，目前AI技术主要应用于中医方药方证关联分析等^[23]。

在眼科临床诊疗中，眼底图像作为判断治疗效果的重要指标，既往的评价分析存在临床工作者主观性过强的问题，迫切需要客观且高精度的检查工具。AI技术可通过严格的算法识别眼底出血面积并计算，分析血管直径走行形态特征，提高临床疗效评估效率。有学者^[24]利用改进的GoogLeNet深度学习神经网络对4 907张后极照片进行了分级，准确率为96%，摄影训练集采用每只眼睛拍摄的4个45°视野彩色眼底照片，包括眼底镜上通常看不到的视网膜区域，可以预测预后。

需要注意的是，新技术、新方法应用的过程中，需基于中医整体观念的主体地位，坚守中医临床思维的底线，以助力挖掘中药的价值，精准获益人群和临床研究内容，破解中药疗效评价的难题。此外，亦面临一些挑战，如目前国内外没有制定规范的数据集，各筛查团队使用各自构建的数据集，可解释性和可靠性各不相同，且较少在临床实际应用，因此建立标准数据集推动中国AI发展仍是科研者不断研究的目标^[25]，需关注相关研究的伦理要求^[26]。

3 讨论

药品监管科学是围绕“监管工具、监管标准和监管方法的创新”而开展的一门具有特定内涵和外延的科学，体现了药品监管科学这门新兴科学所蕴含的强烈问题意识、执着的结果导向和鲜明的时代特征^[27]。如2018年以来缬沙坦、雷尼替丁、二甲双胍等药品中相继发现致癌性杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA），目前，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）认为人类每天摄入药品中含有96 ng以内的NDMA是安全的，但这个数据并非直接通过人体试验得出，而是通过小鼠和大鼠的研究进行估算，事实上，NDMA本身存在于某些水源和食物之中，按照这个标准指导药品监管，是否足以保障患者的生命健康安全，或是否过于严苛而导致大量召回药品的资源浪费，恐怕是目前科学无法回答的问题。但是，在有限时间内对创新的科学证据作出决策，是监管机构必须应对的挑战^[28]。

中药监管科学的战略重点就是研究建立健全符合中医药特点的中药安全、疗效评价方法和技术标准，加快构建中医药理论、人用经验与临床试验相结合的审评证据体系，客观评价中药安全性、有效性、质量和风险获益综合性能^[2]。

中医眼科优势病种的中药监管科学研究注重“政-产-学-研-用”协同创新。在广泛查阅文献和调研的基础上，与中西医眼科专家开展学术交流，充分了解临床诊疗实际以及中药的优势和特点，避免“照搬教科书、临床指南审评”的情况，制定合理的技术评价标准，把握好人民至上的监管立场和申请者最小负担原则的关系，及时满足人民用药需求。

中医眼科新药的研发需要聚焦中医临床实际，特别是从中医眼科优势病种的临床实际需求出发，根据中药新药的自身优势和特点，合理确定研发方向并设计人用经验研究和临床试验方案，关注中医药理论、人用经验和临床试验的有机整合，共同构成有效性评价的证据。

在眼科中药新药研发领域，中药监管科学尚有一些关键问题需进一步研究，如支持中药监管决策的新兴技术，眼科疾病非特异性全身症状的评价标准，应用人工智能量化分析眼科检查结果的可靠性等，需学术界、产业界和监管部门共同探讨，推动中药传承创新高质量发展。