子宫内膜息肉（EPs）是导致不孕症乃至反复种植失败常见的子宫内膜病变之一^[1]，据统计，EPs在不孕症患者中的发病率约为32%^[2]，在反复种植失败患者中发生率为16.7%^[3]。目前手术治疗是EPs的主要治疗方法^[4]，而术后复发率仍在2.5%~43.6%^[5]，预防EPs复发对于合并EPs的不孕症患者来说，是影响成功妊娠的关键因素。中医学具有辨证施治、整体调节的独特优势，在西医基础上结合中医药治疗可更好地改善不孕合并EPs患者妊娠结局、防止息肉的复发。夏天教授在长期临床实践中将不孕症合并EPs病机归于脾肾阳虚，湿浊内蕴，临床以温阳化浊方加减治疗。本研究旨在评估温阳化浊方对不孕症合并EPs患者在宫腔镜下行子宫内膜息肉电切术（TCRP）后的活产率、持续妊娠率、早期流产率、EPs复发率以及月经改善情况等方面的影响，以探讨该方剂在治疗不孕症合并EPs时的有效性和安全性。

1 研究设计与方法 1.1 一般资料

回顾性分析在2018年7月—2020年4月于天津中医药大学第一附属医院生殖医学科就诊的不孕症合并EPs并行TCRP术的患者为研究对象，共纳入109例，术后服用温阳化浊方为试验组，共71例，未服用温阳化浊方为对照组共38例。本研究经天津中医药大学第一附属医院医学伦理委员会批准（No.TYLL2020[K]字002）。

1.2 诊断标准 1.2.1 西医诊断标准

不孕症诊断标准^[6]：指夫妻双方未采取避孕措施，在有规律性生活的前提下，连续12个月以上而没有获得临床妊娠。EPs诊断标准：1）超声检查提示宫腔单发或者多发不规则高回声团块。2）宫腔镜检查观察到EPs。3）宫腔镜下获取组织样本并进行病理学检查，确定是否存在EPs。符合上述3项标准之一，并根据伴有或不伴有异常子宫出血、腹痛、阴道流液及不孕等临床症状综合诊断^[4]。EPs复发的诊断标准^[7-8]：1）经超声检查发现宫腔团块。2）经过宫腔镜检查，发现患者存在EPs，并经过病理学结果的确诊。符合上述标准之一，伴有或不伴有术后症状缓解后再次出现者诊断EPs复发，且术后至EPs复发之前至少1次影像学评估为阴性。

1.2.2 中医脾肾阳虚、湿浊内蕴证型的诊断标准^[9-11]

主证：1）婚久不孕。2）经期延后，月经或量少，或色黯，或夹有黏液，或伴有痛经。3）带下量多、色白，质稀。4）腰膝酸软，性欲减退。5）畏寒肢冷，脘腹痞闷，大便黏腻或溏泻。次证：1）小腹隐痛不适，喜温喜按。2）头重如裹或头晕耳鸣，夜尿频多。3）周身困重，食少纳呆。舌淡，胖大有齿痕，苔薄白或白腻，脉沉缓无力。具备主症2项+次症2项，结合舌脉即可辨证。

1.3 纳入标准

1）年龄22~45岁。2）符合不孕症及EPs的诊断标准。3）无宫腔镜手术禁忌证。4）月经规律（25~35 d一行）。5）3个月内无激素用药史。6）男方精液检查正常。7）对本研究知情，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

1）排除女方由EPs以外其他因素导致的不孕。2）合并有心血管、肝、肾等严重疾病无法手术者。3）精神病患者，无法配合手术者。4）对本研究方药中已知药物存在过敏。

1.5 TCRP术操作方法

两组患者完成术前相关实验室及影像学检查后，均于月经干净后的3~7 d不同房时接受TCRP治疗。术前禁食、水，手术前半小时肌肉注射80 mg间苯三酚注射液以软化宫颈。患者取膀胱截石位，静脉麻醉满意后消毒外阴、阴道、宫颈，铺洞巾，在B超引导下探宫腔深度，自4.5号扩宫棒逐号扩张宫颈至9号，自宫颈口缓慢置入宫腔镜（Olympus公司，日本）进入宫腔，仔细检查患者的宫颈情况、宫腔形态、子宫内膜厚度、颜色、弹性及腺体开口情况，检查输卵管的开口情况，并确定EPs的大小、数量和根部位置，然后使用双极电切环彻底切除其根蒂部分，同时将切除的息肉组织送交病理检查。术后若病理提示合并存在子宫内膜炎，则予患者口服2周左氧氟沙星（每次0.5 g，每日1次）及甲硝唑（每次0.4 g，每日2次）。

1.6 两组术后干预方法

试验组患者服用温阳化浊方^[12]，药物组成：生黄芪20 g，菟丝子30 g，鹿角霜20 g，肉苁蓉10 g，巴戟天10 g，茯苓15 g，麸炒白术10 g，麸炒苍术5 g，炒薏苡仁20 g，车前子（包煎）20 g，陈皮10 g，荷梗10 g，藿香（后下）10 g，黄柏5 g。临床辨证加减：若兼见胸胁、少腹胀痛，或情志郁闷不舒、善太息，或心烦易怒，或经前乳房胀痛等肝郁征象，酌加柴胡、香附、郁金、紫苏梗；兼见形体肥胖，舌苔白腻等痰湿征象，酌加法半夏、竹茹、苍术；兼见平素小腹或少腹刺痛、舌紫暗、脉涩血瘀征象，酌加桃仁、红花、赤芍。每日1剂，早、晚餐后半小时温服。其后每于经期第5天开始服药，连服20 d，连用3个月经周期，经期停药。

对照组患者于TCRP术后于每月排卵后2~3 d口服地屈孕酮，早晚各1次，每次10 mg，连服10 d，连用3个月经周期。

1.7 观察指标

1）主要指标：活产率。2）次要疗效指标：持续妊娠率、临床妊娠率、早期流产率及EPs复发率。3）术后月经症状改善情况。

1.8 统计学方法

所有统计分析均使用SPSS Statistics 21软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料用中位数（M）及四分位数间距（IQR）表示，组间比较使用秩和检验；计数资料用例数和百分比表示，组间比较采用χ²检验。

2 结果 2.1 两组患者一般资料比较

试验组71例，平均年龄为（31.21±3.43）岁，不孕年限[2（1，3）]年。其中单发息肉患者23例，多发息肉患者48例；原发性不孕患者49例，继发性不孕22例。对照组38例，平均年龄为（31.81±3.84）岁，不孕年限[3（2，4）]年。其中单发息肉患者16例，多发息肉患者22例；原发性不孕26例，继发性不孕患者12例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。具体见表 1。

2.2 两组患者术后1年内妊娠结局比较

术后1年内两组活产率、持续妊娠率以及息肉复发率比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；而两组临床妊娠率、早期流产率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。

2.3 两组患者月经症状改善情况比较

治疗前两组患者异常子宫出血情况总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，剔除临床妊娠患者后，对照组22例，试验组32例，其中，对照组子宫异常出血11例，试验组7例，两组患者异常子宫出血总发生率比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

2.4 安全性评价

两组患者术后均未见明显感染、出血等不良反应。试验组口服中药后出现腹部不适1例，腹泻1例，经对症处理后症状消失。

3 讨论

EPs是由子宫内膜腺体和间质过度生长而成，其表面被覆一层上皮并突出于周围子宫内膜，属于良性的增生性病变^[4]。在宫腔镜下EPs的形态多为椭圆形、舌型、柱状或不规则形状，多有明显蒂部，大小不一，单发或多发。EPs的颜色与子宫内膜相近，呈淡粉色或粉红色，当其较大、尖端坏死或充血时，其局部表面可呈深红色、紫色或紫暗色。

目前关于EPs的发病机制尚不明确，有学者认为内分泌失调是内膜异常增生形成病理实体的关键，研究证实，内分泌紊乱会导致子宫内膜中雌、孕激素受体的表达失衡，在长期雌激素刺激下，子宫内膜中的雌激素受体表达较丰富的部位会出现子宫内膜的过度增生^[13]；另外，宫腔微生物群紊乱亦可能导致EPs的发生^[14]。EPs作为一种宫腔占位性病变会机械性干扰精子输送以及受精卵着床发育。同时，EPs所在位置的内膜异常也是影响胚胎着床的重要因素。有研究表明^[15]，存在EPs的子宫内膜腺体和基质对孕激素的反应减弱，导致子宫内膜无法蜕膜化进而使胚胎种植失败；宫腔因EPs的存在而发生异常子宫出血时，则会出现其内环境发生炎症性改变，不利于精子的存活及受精；亦会出现受精卵无法着床或植入后发育不良等情况。因此，EPs不仅可导致女性不孕症的发生，亦可造成早期流产、复发性流产或反复种植失败。目前，宫腔镜检查是诊断EPs的金标准，而TCRP术可在镜检直视下直接准确切除息肉组织，因此TCRP术已成为临床治疗EPs的首选方式。不过TCRP术后仍有可能复发EPs。Paradisi研究表明在接受TCRP手术的患者中，EPs复发率高达43.6%^[16]。因此，如何降低EPs患者的复发率，改善妊娠结局是困扰国内外生殖专家的难题。

虽然在中医古籍中没有提及EPs这一概念，但根据其临床表现可归类为“不孕”“癥瘕”“崩漏”“月经过多”等范畴。夏天教授在多年临床中发现不孕症合并EPs的病机主要由于脾肾阳虚为本，痰浊壅滞胞宫为标，病机本虚标实，虚实夹杂。脾肾功能失调，导致体内水液积聚、气血运行不畅，火不暖土，土不制水，湿浊内生，久而生痰，痰浊下流胞门，占据血室而为息肉之状。故治疗多以温肾健脾、化湿蠲浊为主，温阳化浊方以生黄芪、鹿角霜为君，黄芪为补药之长，其性甘温，补气兼可通滞，以无形之阳兴有形之阴；鹿角霜温肾助阳而不滋腻；臣用肉苁蓉、巴戟天、菟丝子补肾助阳，调冲促孕；同时加用茯苓、炒白术、炒薏苡仁健运脾胃，脾胃健旺，气血生化有源；对于已经形成的痰浊，佐以苍术运脾以燥湿浊，车前子淡渗以利湿浊，陈皮温运以化痰浊，荷梗通宣以理郁浊，藿香芳香以蠲秽浊；最后，以黄柏为使，引诸药入肾经，同时其可清热燥湿坚阴，防诸药过于温燥。全方温肾助阳，健脾益气，化湿蠲浊，标本兼顾，从而有效改善不孕症合并EPs患者的妊娠结局。

本科既往的临床研究中发现温阳化浊方有利于改善反复种植失败患者子宫内膜形态及血流情况，提高临床妊娠率及持续妊娠率^[11]。动物实验进一步证实，温阳化浊方能上调高龄小鼠子宫子宫内膜容受性标志蛋白LIF、HOXA10的表达，同时能降低高龄小鼠外周血清及子宫组织炎性因子的含量^[17]。本研究结果亦发现，温阳化浊方组与对照组相比，活产率及持续妊娠率明显提高，这提示温阳化浊方能够显著改善不孕症合并EPs患者TCRP术后的妊娠结局。不孕症合并EPs部分患者临床上常表现为子宫不规则出血、月经过多、经期延长、经间期出血等，本研究结果证明，温阳化浊方组同对照组比较，明显改善了不孕症合并EPs患者的月经症状情况，起到了经调自孕的效果。目前，西医预防EPs复发的方法包括病灶切除、口服孕激素以及其他药物的使用等。地屈孕酮是一种具有良好生物利用度的立体异构体，为天然黄体酮的衍生物，可抑制子宫内膜增生，缓解异常子宫出血，减少EPs的复发。故对照组术后采用地屈孕酮治疗，在本次研究随访的过程中发现，在息肉复发率方面试验组显著低于对照组，这说明在手术去除EPs的基础上联合温阳化浊中药口服，有利于整体改善宫腔微环境，显著降低息肉的复发率，从而改善妊娠结局。

通过以上结果分析，温阳化浊方更有利于改善EPs患者TCRP术后的妊娠结局，降低EPs复发率，拓宽了EPs治疗的思路，并展现出整体治疗、改善患者整体健康状况等独特优势，值得临床推广。由于研究设计的限制，样本量较少，术后随访时间较短，可能会影响EPs复发率的监测结果。此外，温阳化浊方的靶向作用机制尚不明确。未来在临床中本团队将会进一步扩大样本量，进行更深层次的研究，以期为临床工作提供更有利的指导。