帕金森病患病人数众多，病因多种多样，病理改变复杂，其精神症状常表现为抑郁和（或）焦虑、幻觉和妄想、冲动强迫行为和认知减退等，此类非运动症状往往早于运动症状发生，对患者生活质量影响甚至超过了运动症状，且易被忽视。帕金森病抑郁作为最常见的精神症状，在帕金森病患者中的患病率达到了20%~50%^[1-2]。然而，仅有20%~25% 的患者得到治疗^[3]。帕金森病抑郁患者情绪低落、兴趣减退、睡眠障碍、自我价值感下降、消极思维甚至带来自杀念头或行为，危害巨大。

帕金森病抑郁的治疗复杂，目前中西医尚缺乏根治的办法。近年来，应用中医经典理论结合现代医学进展治疗帕金森病抑郁的临床研究逐步深入，已有证据表明中西医结合治疗帕金森病抑郁有良好的协同作用。寻求中医经典理论与西医机制的契合点，可以优势互补，提高疗效，更能利用西医学机制“说明白，讲清楚”中医优势，促进中西协同。

1 帕金森病抑郁的中医基本病机及其与肝脏相关的西医机制 1.1 肝郁气滞是帕金森病抑郁发病的中医基本病机

中医将帕金森病抑郁归为“颤病”与“郁病”之合病，目前中医尚缺乏对该病的统一诊疗规范。历代中医典籍虽然无帕金森病抑郁的确切记载，但对颤病、郁病的认识较早，《黄帝内经》《金匮要略》中的“脏燥”“郁证”“百合病”中均有抑郁病情相似的描述。《黄帝内经》记载：“诸风掉眩，皆属于肝。”郁病最早见于《素问》的描述有“木郁达之”。明代赵献可在《医贯· 郁病论》中认为五郁之根本在于木郁。《类证治裁》谓：“风依于木，木郁则化风，肝风震动也。” 《证治汇补》也说：“郁证虽多，皆因气不周流，法当顺气为先。”可见本病与肝密切相关，笔者认为帕金森病抑郁的病机主要为肝血亏虚，肝脉失养，肝失疏泄，风动成颤，滞而成郁。肝郁气滞是帕金森病抑郁发病基本病机。病机特点为本虚标实，肝阴虚、气血不足为病之本，属虚；肝火、肝风、肝瘀、气滞等病理因素为病之标，属实。其中抑郁症归属中医“郁病”范畴。因肝调畅情志，郁病大多责之于肝，肝气郁结为主因。中医“郁病”内涵颇丰，证型较多，比西医“抑郁”涵盖的范围要广，并非单一“肝郁”，而帕金森病抑郁属于“郁病”的一个主要证型，与“郁病”其他证型如“心失所养”“痰气郁结”不同，帕金森病抑郁发生在帕金森病基础上，帕金森病患者，多久病年老，肝血渐耗，疏泄不及，肝气郁结，气滞而血瘀，筋脉失养，由此加重“颤病”，且疾病发展中大多伴随进一步病理产物的生成，如血积成瘀、湿聚成痰，瘀血、痰浊将进一步恶化“颤病”，故往往“郁病”与“颤病”相互影响，恶性循环。

因此，治疗帕金森病抑郁的“郁病”证型与其他“郁病”证型不同，建议明辨标本虚实，积极从肝论治，以行肝气、化肝郁、补肝血为主。故《帕金森病（颤拘病）中医临床诊疗专家共识》指出帕金森病抑郁按中医“郁病”论治，以疏肝理气为总则^[4]。

1.2 帕金森病抑郁发病与肝脏相关的西医机制

帕金森病主要特征是多巴胺能神经元进行性丧失，而线粒体功能障碍30多年来一直被认为是多巴胺能神经元丢失的重要机制^[5]。线粒体自噬障碍是线粒体功能障碍重要表现形式，帕金森病抑郁发病的重要机制之一就是线粒体自噬障碍，它是指选择性包裹和降解细胞内受损的线粒体过程的障碍。异常线粒体的清除依靠自噬，其过程为先被“标志”，随后被吞噬泡所包围，最终与溶酶体融合而降解。多种帕金森病相关基因编码的蛋白如同源性磷酸酶-张力蛋白诱导的激酶1（PINK1）、Parkin等调控、诱导线粒体自噬发生以维持线粒体网络稳态。如果线粒体自噬障碍，结果是过度蓄积的结构紊乱线粒体产生危险水平的活性氧（ROS），引发氧化应激、毒物毒害以至于杀死多巴胺能神经元。

肝细胞内的线粒体很丰富，遍布于细胞质内。肝脏线粒体为肝细胞的物质代谢提供了能量，同时还广泛参与了肝细胞损伤、凋亡的过程。肝脏线粒体自噬不但可以清除存在于肝脏中功能受损的线粒体，还能维护正常肝脏脂质代谢功能的运行^[6]。线粒体作为细胞内能量生成的主要场所，对细胞生长、增殖、分化、细胞信号转导和细胞凋亡等一系列的细胞生理活动具有十分重要的调控作用，是肝细胞、神经细胞等细胞的所有生命活动的基础。一项动物实验表明，肝脏线粒体嵴组织蛋白MIC19调控核苷酸代谢促进能量消耗和运动，未来的工作将进一步阐明连接肝脏线粒体和大脑的信号通路^[7]。只有维持线粒体自噬正常，才能维持线粒体功能，才能避免帕金森病、脂肪性肝病等疾病的发生。这部分肝脏相关的西医机制是帕金森病抑郁发病的重要原因之一。

此外，本病是由脑部病变所导致，脑的能耗巨大，占全身供给量的20%~25%，而包括肝脏在内的多处细胞线粒体调控着脑的能量供给。这也反映了肝细胞与神经细胞通过线粒体密切相关。

1.3 帕金森病抑郁的中医肝郁病机与西医线粒体机制通过中西医“肝脏观”相契合

西医中帕金森病抑郁通过线粒体机制与肝脏密切相关，而中医学亦认为帕金森病抑郁为肝郁气结，由“肝”所生。中医之“肝”与西医之“肝”虽相互迥异而又相互契合。中西医“肝脏观”迥异之处在于中医“肝”的生理、病理涵盖面大于西医的“肝”。中医藏象理论认为肝主要生理功能是主疏泄、藏血，中医的“肝”是一个系统。而西医的“肝”作为人体中最大的消化腺，是体内代谢的主要器官，具有合成、贮存、分解、排泄、解毒和分泌等多种功能。

更重要的是，中西医“肝脏观”又相互契合，尤其在帕金森病抑郁领域。中医“颤证”伴有“郁病”病位在肝，病机为肝郁，西医肝细胞与神经细胞内在紧密关联，反映了中西医“肝脏观”契合之处。西医肝细胞与神经细胞的内在联系类似于中医“诸风掉眩，皆属于肝”的理论。西医肝脏线粒体功能与中医“肝”亦较为类似，中医“肝气”“肝血”理论与肝脏线粒体在属性和功能上基本一致。线粒体通过三羧酸循环和氧化磷酸化、氧化三大营养物（水谷精微）生成ATP（气）随后供各处利用，如同肝之疏泄功能，助脾运化，助胃受纳，随后升清降浊，濡养全身。因此，线粒体功能（肝之疏泄）是“土疏泄，苍气达”（《素问· 五常政大论》）。中西医“肝脏观”契合点亦可以从线粒体对血液（肝血）影响方面体现。已知含铁血红素的合成主要在线粒体中进行，其合成过程为利用甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe²⁺为原料。合成的起始和终末阶段均在线粒体内进行，而中间阶段在胞浆内进行。起始时甘氨酸和琥珀酰CoA受线粒体δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）合成酶作用生成ALA在线粒体之内，终末则胆色素原、尿卟啉原Ⅲ合粪卟啉原Ⅲ，返回线粒体之中，如此血归于线粒体，类似于中医肝之藏血。血红素生物合成的调节受多方面影响，如重金属可抑制亚铁螯合酶活性，减少血红素合成，于帕金森病患者则如同中医之肝血亏虚，血虚失养筋脉拘挛，血不养肝，疏泄失职，以至抑郁。故曰：“肝血不足，则为筋挛……”（《质疑录》）。由此可见，帕金森病抑郁的中医肝郁病机与西医学线粒体机制通过中西医“肝脏观”相契合，反映了中西医的殊途同归。

2 中西医协同治疗帕金森病抑郁共同治“肝”契合点之理论 2.1 肝郁与肝脏线粒体自噬障碍

“肝郁”是一个中医病理概念，既是致病因素也是病理状态。肝郁类似于肝脏线粒体自噬障碍。一些因素如帕金森病相关基因的突变能够干扰线粒体吞噬功能导致线粒体缺陷和神经毒性^[8]，这些帕金森病相关基因，如PINK1和Parkin发生基因突变时，线粒体自噬途径被抑制，受损线粒体在细胞中发生聚集，导致活性氧产生过多和线粒体功能障碍，最终导致帕金森病的发生^[9]。这种代谢途径的阻断如同中医之肝郁，肝失疏泄，肝气郁结，对人体危害很多，如同影响全身气、血、津、液的运行，还可累及其他脏腑从而形成气郁、血郁、湿郁、痰郁、火郁等，出现帕金森病抑郁复杂的临床表现，正如《丹溪心法》所提六郁之说。帕金森病抑郁症病位在肝，肝郁作为抑郁症核心病机，贯穿于疾病的始终^[10]。肝郁与线粒体自噬障碍相当，分别是帕金森病抑郁症发生发展的中西医主要因素，同样体现出中西医“肝脏观”之间的相互联系与契合。

2.2 疏肝解郁的治则与改善肝脏功能

肝藏血，喜条达而恶抑郁，若肝血亏虚，或情志所伤等，致肝郁失疏，气机失调，血脉失和，则诸症蜂起。治须疏肝解郁，包含“祛瘀”和“生新”两个层面。祛瘀即祛除瘀滞如气郁血瘀等，疏畅气血，令其调达，达到“血以畅为和”的目的；生新则是促肝养血以生新血，人有所濡养，气有所依附，正如仲景所言“五脏通畅，人即安和”。这两个方面也是相互影响的，瘀血祛则新血生，则肝郁得解，肝血得养。类似于肝脏线粒体“自我清除”，维持内在的稳态，清除异常线粒体即为“祛瘀”，再合成新线粒体等同于“生新”，这两个层面是改善肝脏功能的途径相当于疏肝解郁。因此，中医的疏肝解郁法与维持线粒体功能，改善肝脏功能相一致。治肝正是本病中西医精准契合点，具有中西医理论依据。

3 中西医协同治疗帕金森病抑郁共同治“肝”契合点之临床应用

中西医紧密协同治疗帕金森病抑郁在认识上具有统一性，因此具有一致的目标性，需要共同治“肝”。本团队近年来一直从事中西医治疗帕金森病抑郁的临床研究，观察到中西医共同治“肝”对帕金森病抑郁患者具有改善作用，可明显缓解患者情绪，提高生活质量。

3.1 帕金森病抑郁中医治“肝”

中医以调肝为基本治疗原则，不仅可以“未病先防”，如预防肝气横逆乘脾等，也可以“既病防变”防止其他郁证、血虚等，不仅可以改善郁证的症状，还能改善“颤证”的症状达到防治结合，标本同治之效。

3.1.1 调护气血，养肝防郁

《素问· 刺热篇》说：“病虽未发，见赤色刺之，名曰治未病。”中医《黄帝内经》的“治未病”包括未病先防，既病防变两方面。帕金森病抑郁的治疗这两方面都包括，帕金森病未出现抑郁或病情轻微之时，须治未病。临证之时，调护气血，未病先防，方为“上工”，饮食合理，情绪稳定，以免肝气郁结的情况。首先中医情志干预，采用言语开导以情移性。其次，太极拳等进行适当的运动以舒缓肝气，亦可中医外治如针刺、艾灸三阴交、太冲等穴。

3.1.2 调畅气机，养血祛郁

肝藏血，主疏泄，喜条达，恶抑郁，体阴而用阳。老年患者多肝血不足，肝体失养，失于疏泄，气机失调，郁而不伸，则情志不畅，肝气郁滞。临床可见，心慌乏力，肢体麻木，舌淡体胖，脉弦无力等，治宜调畅气机，养血疏肝，予八珍逍遥散即逍遥散合八珍汤而成。以逍遥疏其郁，以八珍益其虚，郁祛则虚得补，虚愈则郁自伸。正如《证治汇补· 郁证》云：“郁证虽多，皆因气不周流，法当顺气为先。”

3.1.3 行气理气，疏肝解郁

多是由于情志不遂，往往会引起肝郁气滞。多见中青年因外界压力所致，可见胸胁不适，少腹作痛，胃脘胀满，失眠，舌质淡红，苔薄白，脉弦。如《医学统旨》：“治怒火伤肝，左胁作痛……”治宜疏肝解郁、理气和胃，予柴胡疏肝散，或配以化痰、和胃等方法。《谦斋医学讲稿》：“本方即四逆散加川芎、香附和血理气，治疗胁痛，寒热往来，专以疏肝为目的。用柴胡、枳壳、香附理气为主，白芍、川芎和血为佐，再用甘草以缓之。系疏肝的正法，可谓善于运用古方。”笔者临床观察到采用疏肝中药治疗帕金森病抑郁患者，结果显示患者中医证候评分较治疗前降低，治疗效果优于常规西药治疗患者。有报道应用补肾疏肝方（钩藤、生地黄、熟地黄、制何首乌各15 g，柴胡10 g，白芍、川芎各5 g）能够显著改善肝肾不足型帕金森病伴发轻中度抑郁障碍患者精神、运动、日常生活等症状，抗抑郁效果明显，临床疗效佳^[11]。其补肾疏肝方中制何首乌、柴胡等含有白藜芦醇、槲皮素等有效成分。机制可能为白藜芦醇通过激活PINK1/Parkin激活线粒体自噬，保护缺血再灌注损伤^[12]。槲皮素可通过调控PINK1/Parkin通路蛋白表达，激活线粒体自噬 ^[13]。因此笔者推测，此类疏肝中药及相应机制可能是激活肝脏线粒体自噬而调控线粒体稳态，改善脑神经元功能来治疗帕金森病抑郁，从而发挥“疏肝解郁”的功效，从机制层面“说明白，讲清楚”了中医药优势，因此具有实践有效性，需要进一步观察筛选有效药物并证实。

3.2 帕金森病抑郁西医治“肝”

临床应用保肝药谷胱甘肽治疗帕金森病抑郁有效。谷胱甘肽片《中华人民共和国药典2020年版》类别为肝病辅助用药。谷胱甘肽治疗多种肝病如《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》还原型谷胱甘肽为推荐治疗药物之一。有报道实施还原型谷胱甘肽治疗帕金森病，能够对脂质体膜过氧化进行有效抑制，减少神经细胞的损伤，临床症状得以改善，心理状态保持在稳定状态，很大程度上提高了患者的治疗水平^[14]。还有研究在抗帕金森病药物常规治疗基础上加用还原型谷胱甘肽治疗，认为还原型谷胱甘肽在帕金森病的临床治疗中具有一定的辅助效果，可提高患者的抗氧化能力，值得临床推广应用^[15]。其机制在一项动物研究中显示为还原型谷胱甘肽能减轻帕金森病模型大鼠黑质区氧化应激损伤，并对线粒体呼吸链及细胞形态具有一定保护作用^[16]。笔者在临床中也观察到谷胱甘肽的类似疗效，正在开展进一步研究。应用西医保肝药治疗帕金森病抑郁有效显示了中西医治肝的契合点。

需要注意的是，前面的论述是分别从中西医探讨，但是在临床实践当中是使用调肝中医治疗与保肝类西药同步开展，且中西医尽早协同介入，同时结合适当的针灸和锻炼可以有效地改善相关症状，显著提高患者的生存质量。例如患者自临床诊断帕金森病抑郁起予还原型谷胱甘肽600 mg，溶于250 mL生理盐水，静脉滴注，2次/日，联合针刺太冲等，每日1次，笔者初步观察到中西医共同“治肝”具有增效减毒和神经保护作用，可望使西医抗帕金森病药物剂量增加及延长联合用药的时程，从而延缓疾病的进展。多中心对照研究正在开展当中，希望证实后临床推广。

4 总结与展望

深入了解肝脏线粒体在帕金森病抑郁中的作用机制，为其治疗提供了更多潜在的靶点，具有很高的研究价值。中医药对帕金森病抑郁的肝脏线粒体自噬有较好的调控，应当探索如何在辨证论治的基础上运用中医药控制自噬水平。未来需要更广泛探究，仍有大量问题尚未完全阐明。例如，谷胱甘肽联合中医调肝治疗对轻、中、重度帕金森病抑郁疗效尚缺乏分层分析，各类人群个体化、精准化的联合治疗研究数量较少。中西医共同“治肝”对近年来受到较多质疑的抗抑郁药起到了减毒作用，其效应机制有待进一步澄清。中西药促进肝脏线粒体自噬，基因作用位点有哪些？这些都需要大量研究。所以，虽然不能把中西医绝对融合，笔者仍然希望有更精准中西医契合点实现优势互补，指导帕金森病临床治疗。

综上所述，帕金森病抑郁治肝的中西医契合点为中西医相互融合提供思路，已应用于临床。西医维持肝脏线粒体功能以保肝，中医则疏肝解郁，两者相互契合。中西医治疗帕金森病抑郁共同“治肝”，须谨扣病机，辨证施治，标本兼顾。张伯礼院士^[17]强调，中西医结合的优势要在实践中用数据彰显，中西医结合是未来医学发展的方向，中西医结合的道路越走越宽广是医学界共同的期许。合理运用帕金森病抑郁治肝的中西医契合点，明确其机制，“说明白，讲清楚”中医药优势，为帕金森病抑郁临床治疗开辟中西医协同新的思路，符合上述期许。