膝关节骨性关节炎（KOA）是由多种因素引起的慢性膝关节退行性疾病，其主要的病理机制与关节组织结构的改变有关，如软骨退行性改变、软骨下骨硬化或囊性改变、关节间隙狭窄和增生、滑膜炎症、半月板损伤和关节周围韧带挛缩等^[1]。通常表现为反复发作的膝关节疼痛、肿胀、僵硬和运动功能受损^[2]。根据全球疾病负担研究的系统分析报告，全球超过3亿人因骨关节炎导致运动功能受损，其中75%的病例是由KOA引起的，是导致老年患者疼痛和残疾的重要疾病之一^[3]。中医很早就认识到KOA是横跨筋骨两个系统间的疾病，有“筋骨并重”“筋柔骨正”一整套涵盖病因病机治法的理论体系，深刻总结了筋骨间关系和相应治则治法。

通常观念认为定期适当锻炼可以有效缓解KOA病情进展^[4]，这可能是因为骨骼肌在运动刺激下会分泌的一种与抗衰老有关的因子^[5]——鸢尾素（Irisin）。近年来，人们对其在肌骨代谢和维持软骨稳态方面的作用开展大量研究^[6]。至今已被证实能够改善软骨机械支持功能，促进成骨细胞分化和增殖，提高骨密度和质量。同时还促进软骨细胞增殖，抑制软骨细胞凋亡，减少炎症因子分泌，增加软骨外基质的稳定性。这些发现为治疗KOA提供了新的研究视角^[7]。

“筋骨并重”思想起源于《黄帝内经》，是伤科疾病的主要治疗原则。《黄帝内经》认为筋紧密附着于骨骼，为其提供支持和力量，使骨骼能协同运动；骨则提供筋舒张收缩的附着点，两者共同完成肢体的协调运动。筋骨病当注重筋骨同治，而非肌病治肌、骨病医骨。

笔者将梳理总结鸢尾素调控KOA肌肉和软骨代谢的途径，并以此为突破点，通过分析KOA发展过程，从分子水平上阐明“筋骨并重”理论治疗KOA的作用机制，为“筋骨并重”理论提供西医的支持。

1 “筋骨并重”思想及中医对KOA的认识

KOA属中医“痹证”“骨痹”“筋痹”“骨痿”“筋痿”等范畴，是一种“筋”“骨”并病的疾病。《素问·长刺节论篇》曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”膝痹者，因感受风、寒、湿、热之邪，经络痹阻，气血运行不畅，导致下肢肌肉、筋骨、关节酸痛、麻木、重着，或膝关节肿胀、变形，活动障碍，甚者内舍五脏为主要表现的病疾。

有关“筋骨并重”的思想最早出自《素问·生气通天论篇》“谨和五味，骨正筋柔，气血以流，腠理以密。如是则骨气以精，谨道如法，长有天命”。“骨正”代表骨性结构遵循其正常生理构造，未发生损害破坏，骨正而不曲，“筋柔”则指肌肉韧带等软组织柔而不软、刚而不僵，处于正常的肌张力、肌力范畴。气血失和、筋骨失衡是KOA发病的主要原因，凡治疗筋骨疾病，应当“筋骨并重”“筋骨合治”，最终达到“筋柔骨正”的生理状态。

2 西医对KOA的认识 2.1 软骨损伤是KOA的核心特征

KOA的主要病理机制为急性损伤或慢性劳损导致软组织受累、下肢力线改变引起的肌肉紧张、滑膜炎症、关节间隙狭窄等症候群。这些变化最终会导致软骨受损，引起膝关节疼痛和畸形。因此通常认为KOA核心特征之一是软骨损伤。所以保护软骨组织，促进软骨细胞增殖是治疗KOA关键。在KOA的早中期阶段，软骨就开始发生变化，包括软骨细胞数量和功能改变，软骨组织异常合成和降解。这使得软骨失去正常结构和力学特性，变得更加脆弱易损。软骨细胞功能异常还会导致软骨基质中关键蛋白降解，进一步加速软骨退化^[8]。随着KOA进一步发展，软骨退化变得更加明显，软骨细胞减少，破坏性酶活性增加，导致软骨基质进一步破坏和降解^[9]。这使得软骨变得薄弱、不规则，甚至可能完全消失。软骨退化还会导致关节骨头直接接触，引起剧烈疼痛、炎症和关节损害。尽管有报道指出经过保守治疗后，软骨细胞呈现一定程度的恢复，但对于治疗为何作用于肌肉却引起软骨再生，尚无明确解释。为了阐明肌肉—软骨间的分子机制，需要借助鸢尾素作为一个中间桥梁进行深入研究。

2.2 筋骨间相互作用是“筋骨并重”思想的具体体现

KOA通常进展缓慢，往往直到疼痛出现才能被察觉。大多数情况下，此时已伴有下肢肌力下降。这种肌肉无力不仅通过增加关节负荷、降低关节稳定性加剧了KOA的严重程度，还导致炎性疼痛和肌肉神经活化的改变。因此，患者多采取保护性姿势，倾向于过度久坐的生活方式以减少痛苦，但这往往更进一步加重肌肉无力^[10]。大量研究已经证明，下肢肌肉力量下降与KOA影像学检查中出现软骨损伤增加的概率相关^[11-14]。此外，自觉膝关节不稳或膝痛发生频率较高的患者常表现出更严重的肌肉无力，并伴有更高的跌倒风险^[15-16]。有趣的是，即使在KOA的早期阶段或没有膝关节疼痛的情况下，依然能观察到股四头肌肌力下降，这意味着下肢肌肉无力可能是KOA关节损伤和疼痛进展的主要风险因素^[17-19]。Wang等^[20]研究发现KOA患者大腿内侧肌群的横截面积与减轻膝关节疼痛和重构膝关节平台有相关性，肌群横截面积越大，患者疼痛越轻，膝关节平台恢复越乐观，提示提高股四头肌肌力在管理膝关节疼痛、减缓KOA进展、提高疾病预后中非常重要。此外，有证据表明，晚期KOA患者的膝关节功能下降与股四头肌中发生的分子变化有关^[21]。膝关节软骨表面并无神经血管，并不会产生疼痛，但是软骨磨损后导致软骨下骨暴露、骨髓病变则会引起骨骼肌产生炎症标志物，如单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、p65 NF-kB、信号转导和转录激活因子3（STAT-3），常常通过直接刺激感受器、降低痛阈等方式导致疼痛，致使膝关节功能改变、步行速度减慢甚至严重的膝关节畸形。炎症关节性肌肉抑制（AMI）是导致KOA加重的另一个因素。AMI常见于疼痛、炎症、关节滞留和关节松弛的情况，来自KOA关节的异常改变，使得传入神经兴奋，导致肌肉内的运动神经元池活化失败，从而致使股四头肌力量下降。除了股四头肌肌肉无力外，其髋部关节肌肉力量也发生了变化。虽然目前尚不清楚肌肉无力是在KOA发病之前出现还是作为疾病的后果出现，但是这些研究强调了加强关节肌肉力量锻炼在KOA软骨保护中的潜在益处。

总之，KOA病程中肌骨之间的关系是复杂而多方面的。肌肉无力、僵硬等问题不仅是KOA的结果，也是疾病进展的一个促进因素。因此，坚持“筋骨并重”“筋柔骨正”的治疗思路在管理KOA中起到至关重要的作用。

3 鸢尾素和“筋骨并重”的相关性

鸢尾素是一种由骨骼肌释放到血液中的肽激素，被称为肌肉分泌因子，最先于2012年由Bostr?觟m等在《Nature》杂志上发表的一项研究中被发现，其在调节能量代谢、促进白色脂肪向褐色脂肪的转化过程中起着重要作用。它起源于膜蛋白（FNDC5）的剪切产物，具有112个氨基酸残基^[22]。鸢尾素的释放受到肌肉收缩和寒冷暴露的刺激，通过激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ共激活因子1α（PGC-1α）来触发^[23-24]。褐色脂肪具有更高的线粒体含量和能量消耗，能够产生热能，从而有助于维持体温和调节能量代谢。鸢尾素通过诱导白色脂肪转化为褐色脂肪，增加线粒体因子表达促进线粒体含量和氧耗^[25]。因此有研究以此为切入点，最终发现鸢尾素有助于维持肝葡萄糖代谢平衡，促进肝糖原合成，抑制肝葡萄糖生成，以维持血糖稳态的作用^[26-27]。此外，鸢尾素还与神经系统、心血管系统有关，有助于改善认知、学习和记忆以及降低癌症和心血管疾病风险的作用^{[23, 28-29]}。作为一种肌肉分泌物，鸢尾素在人体多个系统尤其是肌骨系统中有重要的作用等待去挖掘研究。

3.1 鸢尾素对“筋”的影响

《杂病源流犀烛》指出“筋也者，所以束节络骨，绊肉弸皮，为一身之关纽，利全体之运动者也。”古人认为“筋”分布于整个人体，其作用是连接相关的关节并控制关节运动，具有生物力学的功能。区别于现代解剖学简单定义的筋膜、肌腱，中医的筋系指肌肉、肌腱、神经、血管、骨膜甚至神经组织等一切软组织。鸢尾素作为一种运动诱导的肌肉因子，其以一种自分泌方式在肌肉中发挥重要作用^[30]。已经证明，鸢尾素可以改善不同动物模型中的肌肉消耗，具有增强卫星细胞激活、减少蛋白降解、组织纤维化和坏死，改善肌膜稳定性的强大效果^[31]。在神经保护方面，Islam等^[32]证明了长期锻炼可以通过PGC-1α-FNDC5轴在大脑中增加脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，BDNF是一种神经生长因子，可以增强神经元的存活和迁移^[33]，对神经元的生存和功能维护至关重要。因此，鸢尾素通过增加BDNF的表达从而提供神经保护作用。除此以外，研究发现鸢尾素通过促进自噬，降低氧化应激，抑制血管平滑肌细胞焦亡，从而保护血管^[34]。鸢尾素作为一种多功能的肌源分子，在肌肉、肌腱、神经、血管等不同层面与“筋”产生千丝万缕的联系，发挥着积极的生物学效应，维持机体之筋的正常功能。

3.2 鸢尾素对骨的影响

骨为人一身之主干。《素问·脉要精微论》曰：“骨者髓之府，不能久立，行则振掉，骨将惫矣。”可见古人认为骨是支撑躯体和保卫内脏的总支架，若骨骼发生疾患，则筋无所附，骨折筋损。自2012年鸢尾素被发现以来，其对骨的作用已得到多项临床研究与动物实验验证。Colaianni等^[35]首次对腓骨进行了分析，进行了为期4周的实验，每周注射100 μg/kg鸢尾素，经过4周的治疗后，观察到皮质骨密度显著增加了7%，但髓质骨并没有发生变化。在皮质骨中，与促进成骨相关的骨蛋白mRNA增加，同时抑制骨形成的硬化蛋白（SOST）减少。在另一个实验中，将骨髓基质细胞与100 ng/mL鸢尾素一起培养，观察到多个成骨细胞分化标志物的增加，这暗示鸢尾素可能直接与骨细胞互动，从而促进骨的形成^[36-37]。除了直接作用以外，鸢尾素还通过增强骨质量、骨密度以及减缓骨质流失速度等途径促进骨组织的形成和修复，维持骨稳态的相对平衡^[38]。

长期以来，阐释“筋骨并重”治疗筋骨病使之“筋柔骨正”的作用机制往往从恢复生物力线，缓解肌紧张最终间接治疗骨病着眼，对于“筋柔”为何可使“骨正”尚缺乏分子机制上的解释。从鸢尾素的产生可知，其源于肌肉，同时作用于肌肉骨骼，提示其可能是连接“筋柔”与“骨正”之间的桥梁，具有深层次探明“筋骨并重”作用机制的潜能。

4 鸢尾素治疗KOA的分子机制 4.1 促进骨骼肌再生是减缓KOA进程的重要途径

作为一种肌肉分泌因子，鸢尾素主要通过骨骼肌收缩，经AMPK-PGC-1α-FNDC5轴生成。多项研究显示，外源性鸢尾素可以减缓骨骼肌的流失和萎缩。在肌肉组织中，可以看到其能够增加线粒体因子的表达，进而增加肌肉细胞中线粒体的数量和功能。这导致肌肉细胞的氧耗增加，提高了肌肉的氧化代谢能力和耐力^[39]。Colaianni等^[40]发现，鸢尾素可以预防下肢无力导致的肌肉质量下降和肌肉Ⅱ型肌球蛋白表达的降低，而高质量的下肢肌肉可以有效减缓KOA疾病进程。众所周知，肌肉生长抑制素是肌肉质量的负向调节因子，研究发现，经外源性鸢尾素处理的肌细胞可激活Akt和ERK，通过IGF-1/Akt/m TOR通路上调信号传导，拮抗肌肉生长抑制素的抑制作用，促进肌肉细胞增生肥大^[41]，以此维持下肢肌细胞质量与数量，保持正常生物力线，减缓KOA患者软骨细胞磨损。此外，体外研究发现FNDC5基因表达和鸢尾素浓度与C2C12肌管分化过程呈正相关；外源性鸢尾素能激活ERK1/2通路，通过增加IGF-1/PGC1α4浓度和拮抗肌肉生长抑制素，促进人类初代骨骼肌细胞的生长和肥大^[42]。

总之，鸢尾素主要通过Ca²⁺-AMPK-PGC-1α-FNDC5途径合成于肌肉组织中。它以内分泌方式激活下游的ERK1/2等信号通路，通过增强肌肉耐力、拮抗肌肉生长抑制素和增加IGF-1/PGC1α4浓度的方式在肌肉生长和分化中起促进作用，达到提高KOA患者下肢肌力，减缓KOA进展的目的。

4.2 减轻KOA炎症反应是治疗KOA的中心环节

鸢尾素浓度与KOA炎症程度存在负相关关系。具体而言，软骨退化变性、异常软骨下骨代谢和滑膜炎症是KOA主要病理生理学特点，并且也是多种KOA药物和疗法的主要靶标。KOA炎症过程是导致软骨细胞死亡和细胞外基质破坏的主要原因^[43]。早期的研究调查了鸢尾素浓度与KOA的关系，结果发现随着KOA炎性反应程度增加，血清和滑液中的鸢尾素浓度下降^[44-45]。鸢尾素浓度越低，C-反应蛋白浓度越高，Kellgren-Lawrence分级也越高，证明了鸢尾素与骨关节炎的负相关关系的存在^[46]。进一步的试验研究发现，注射外源性鸢尾素对人体关节炎软骨细胞具有积极影响。鸢尾素可以减少炎症介质白介素-1（IL-1）和白介素-6（IL-6）的产生，阻断软骨细胞凋亡，降低金属蛋白酶MMP-1和MMP-13表达，保护软骨细胞的细胞外基质，促进软骨细胞增殖^[7]。在相关的形态学研究中发现，高浓度的鸢尾素通过抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路，降低炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，发挥了抗炎作用，从而保护软骨细胞免受细胞凋亡的影响^[47]。鸢尾素浓度与KOA程度呈负相关。其通过减少炎症介质的产生、保护软骨细胞和抑制炎症因子的表达来发挥抗炎作用，这为开发新药提供了方向和依据。

4.3 保护软骨细胞是延缓KOA发作的关键要素

KOA所带来的慢性炎症、生物力学失衡和机体衰老等一系列会增加IL-1、IL-6和TNF-α等炎症因子产生，并加剧氧化应激，从而扰乱基因的表观遗传途径，抑制软骨细胞活性和软骨内稳态^[48]。因此，调控软骨细胞增殖与凋亡，维持骨关节炎微环境中的软骨稳态，是控制KOA病程进展的关键要素。研究人员发现，当给予体外培养的人类KOA软骨细胞外源性鸢尾素后，Ⅱ型胶原的水平显著上升，同时软骨钙化标志物X型胶原的表达降低。这可能是鸢尾素抑制了p38、Akt、JNK和NFκB的活化，刺激软骨细胞增殖，并阻止其分解代谢，进而减轻骨关节炎相关软骨退变^[49]。该研究首次揭示了鸢尾素可直接作用于软骨细胞，通过调节细胞代谢和减轻软骨退变。此外，通过对内侧半月板不稳的小鼠进行鸢尾素关节腔注射后发现，其软骨磨损、滑膜炎症以及受伤腿的步态得到改善，这可能是由于鸢尾素能够阻断由IL-1β引起的Atg4和Atg12等自噬标志物以及p62的丧失，增强软骨细胞膜电位和线粒体生成，抑制软骨细胞的凋亡，延缓了KOA的发生^[50]。当前研究认为软骨细胞的合成代谢物和降解代谢物之间的代谢失衡会导致软骨分解和破坏，这是软骨细胞死亡和细胞外基质恶化以致最终KOA发生的重要因素^[51]。研究人员以此为方向，验证了高表达的鸢尾素可以激活信号分子Sirt3，对软骨细胞线粒体起到保护作用从而阻断凋亡，减少代谢失衡引起的软骨氧化损伤。鸢尾素具有调节软骨细胞的代谢、凋亡、炎症和氧化应激等方面的功能，直接或间接地保护软骨健康，减缓骨关节炎的发展。

5 小结与展望

鸢尾素在治疗KOA中扮演着重要的角色。它通过促进骨骼肌的增生和抑制炎症反应，使肌肉组织柔而不软、刚而不僵；同时，它还通过保护软骨细胞来维持关节力线的平衡分布，达到“筋柔骨正”“筋强骨坚”的生理状态。笔者前期研究发现，将“筋骨并重”的治疗理念贯穿于治疗全程能有效改善膝关节功能，延缓病情快速恶化，达到“筋柔骨正”的理想状态^[52]。

肾主骨、肝主筋，“筋柔骨正”也是肝肾功能相互影响、精血相互转化的具体体现。因此探究肌骨因子鸢尾素在筋骨病中的作用，不光对骨伤科疾病有指导意义，对今后阐明“肝肾同源”理论也打开了新思路。然而关于鸢尾素“筋骨并重”的治疗思想目前尚未得到大量临床验证，其与软骨之间的作用机制仍需要进一步的探索，在临床治疗中的应用潜力有待深入挖掘，亟待成为一种评估KOA的灵敏指标和治疗手段。