目前，糖尿病已经成为全世界最严重且最常见的慢性疾病之一，易引起各种并发症，影响患者生活质量，降低平均寿命，严重者甚至可危及生命^[1]。糖尿病肾脏疾病（DKD）又称糖尿病肾小球硬化症，是由糖尿病所致的慢性肾脏疾病（CKD）之一，主要因慢性高血糖对肾脏的影响而导致肾脏的特殊病理结构和功能改变，疾病临床诊断依赖尿白蛋白及肾小球滤过率，其治疗强调以调节血糖、调节血压为基础的综合干预^[2]。根据国际糖尿病联盟（IDF）2017年最新发表数据和流行病学统计显示：2017年中糖尿病总人数达到1.144亿，预计到2030年，世界范围内的糖尿病患者将达到3.66亿，而DKD患者将超过1亿^[3-5]。目前中国超过20%的糖尿病患者合并DKD，DKD已成为终末期肾脏疾病和CKD的主要原因^[6-8]。

DKD致病机制较复杂，目前普遍认为该疾病是由糖脂代谢、炎症、细胞凋亡等问题所引发^[9]。西药治疗主要采取控制血糖、调节血脂、控制血压、改善微循环等基础性措施，以减缓DKD的发展进程，但一些药物容易导致血钾、血肌酐升高等不良反应，不适合长期服用^[10]。中医药作为DKD的补充替代疗法得到了广泛关注，目前中医药在临床广泛应用于DKD的防治，也有一定数量的中医药/中西医结合防治DKD的随机对照试验（RCT）研究发表^[11-12]，但尚缺乏对相关证据全貌的系统分析总结，研究的科学性、规范性、方法学质量也有待评估。本研究旨在全面系统地收集、分析与评价中成药治疗DKD的临床证据，从而为后续临床研究的开展以及相关研究提供参考。

1 资料与方法 1.1 资料来源

本研究纳入文献基于中医药循证研究证据库系统（EVDS）下的智能化中成药临床证据数据库（AICED-CPM）的收录，并补充检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、维普（VIP）、万方（Wanfang Data）、PubMed、Web of Science、EMbase数据库，检索时间为建库至2022年12月31日。检索使用主题词和自由词结合的方式进行。中文检索词包括“糖尿病肾病”“糖尿病性肾病”“糖尿病肾脏病”“糖尿病肾脏疾病”“消渴”“中成药”“随机对照试验”等。英文检索词包括“Nephropathies，Diabetic”“Diabetic Kidney Disease”“Diabetic Glomerulosclerosis”“Intracapillary Glomerulosclerosis”“traditional Chinese medicine”“Chinese patent medicine”“traditional Chinese medicine injection”“Clinical Trial”“Randomized Controlled Trial”等。

1.2 纳入标准

研究类型为随机对照试验（RCT）。研究对象为DKD确诊患者，不限具体DKD分期类型。干预方案包括：中成药、中成药+其他干预等；对照方案包括：中成药、其他干预、中成药+其他干预、空白对照或安慰剂等。干预和对照方案中“中成药”剂型不限，“其他干预”需保持一致，其他干预包括中药制剂（各类院内制剂、中药汤剂等）、西药、常规治疗（常规降糖、降血压等西医内科治疗）、其他疗法、安慰剂、空白对照。

1.3 排除标准

重复发表的研究；无法获得全文或数据不全的研究；会议论文；学位论文；干预措施以中药汤剂、穴位贴敷、针灸、院内制剂等疗法为主的研究。

1.4 文献筛选与资料提取

基于EVDS^[13]已收录的主题文献，由系统导出相关结构化数据并按所需条目进行梳理。补充检索的数据库文献由2位研究者使用NoteExpress软件独立阅读，按照预先设定的纳排标准对文献进行筛选，如遇分歧则与第3位研究者共同讨论决定。以研究对象（participants）、干预措施（interventions）、对照措施（comparisons）、结局指标（outcomes）和研究类（study design）5个方面为原则提取信息。优先参考《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[7-8]并补充参考《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》对^[14]DKD分期进行统计和分析。

1.5 纳入文献质量评价

采用Cochrane推荐的偏倚风险评估工具（ROB）^[15]评估文献的方法学质量，包括随机方法、分配隐藏、研究者和受试者盲法、结果评价盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚共计7个部分。按低风险、中风险、高风险三级标准进行风险评估。

2 结果 2.1 文献量

根据纳入、排除标准，经筛选共纳入中成药治疗DKD文献2 086篇（中文2 078篇/英文8篇）。纳入的研究发表于1997—2022年，历年发文量均有变化，2008年起发文量明显上升，于2016年达到最高，2017年开始回落，中成药治疗DKD历年发文量分析见图 1。

2.2 文献分布

纳入的2 086篇RCT以第一作者工作单位为该文献发布地域，共涉及31个省、自治区和直辖市。其中，河南省、广东省及河北省发文量居全国前3位，分别占中成药治疗DKD的RCT总发文量13.30%、8.91%和7.51%（不包括8篇英文文献）。中成药治疗DKD的RCT地域分布见图 2。从研究规模来看，单中心研究共2 056项，占比98.56%；多中心研究共30项，占比1.44%。

2.3 纳入患者情况

符合标准的2 086篇RCT中，纳入患者情况＜100例的有1 557篇（74.64%），100~199例的有485篇（23.25%），200~299例的有32篇（1.53%），300~499例的有8篇（0.38%），≥500例的有4篇（0.19%）。纳入患者情况≥200例的44篇RCT（2.11%）涉及25种中成药，黄葵胶囊发文量和纳入患者总量最多（8篇，1 846例）。纳入患者情况≥200例的RCT涉及中成药、研究数量及总体情况见表 1。

2.4 疾病分期

优先参考《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[7-8]并补充参考《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》^[14]，纳入的2 086篇RCT中，纳入受试者为DKD单一分期的RCT共1 232篇（59.06%），纳入受试者为DKD多个分期的RCT共216篇（10.36%），分期不明638篇（30.59%）。

纳入受试者为DKD单一分期的RCT中，受试者为DKD Ⅲ期的RCT 1 003篇、Ⅳ期197篇、Ⅴ期32篇。治疗DKD Ⅲ期共涉及111种中成药，其中使用黄芪注射液为主要治疗药物的RCT数量最多，共103篇，其次为百令胶囊，共99篇；治疗DKD Ⅳ期共涉及59种中成药，其中黄葵胶囊为主要治疗药物的RCT数量最多，共28篇，其次为雷公藤多苷片，共23篇；治疗DKD Ⅴ期共涉及8种中成药，使用尿毒清颗粒为主要治疗药物的RCT数量最多，共6篇。治疗DKD单一分期的中成药RCT发文量前5位文献统计见表 2。

2.5 干预/对照措施 2.5.1 药品使用情况

纳入的2 086篇RCT涉及中成药160种，其中口服药物122种（76.25%），注射剂38种（23.75%）。黄芪注射液应用最广泛（230篇），其次为黄葵胶囊（167篇）、百令胶囊（156篇）等。RCT数量排名前10位的中成药包括：黄芪注射液、黄葵胶囊、百令胶囊、金水宝胶囊、肾炎康复片、雷公藤多苷片、丹参注射液、银杏达莫注射液、丹红注射液、肾康注射液，详见表 3。

2.5.2 干预/对照措施组合方式

2 086篇RCT共涉及78种干预/对照措施组合方式，其中，中成药+西药+常规治疗vs. 西药+常规治疗应用最多（778篇，37.30%），其次为中成药+常规治疗vs. 常规治疗（665篇，31.88%）；涉及多臂研究的RCT共37篇（1.77%），2种及以上中成药联用的RCT 213篇（10.21%），涉及中成药不同品种比较140篇（6.71%）、中成药不同剂量比较5篇（0.24%）。中成药治疗DKD的干预/对照措施前10位文献统计见表 4。

对照设计方面，涉及空白对照的RCT共31篇，其中加载设计29篇，对比设计2篇；安慰剂对照19篇，其中加载设计18篇，对比设计1篇；药物/疗法对照2 037篇，其中加载设计2 001篇，对比设计31篇，加载/对比设计5篇。普遍以中西药联用的疗效观察为研究目的。

2.6 疗程

2 086篇RCT中，5篇RCT（0.24%）疗程≤7 d，250篇（11.99%）疗程为8~14 d，717篇（34.37%）疗程为15~30 d，821篇（39.36%）疗程为31~90 d，206篇（9.88%）疗程 > 90 d，72篇RCT（3.45%）未报告疗程，15篇（0.72%）为非具体时间的时间段性疗程。中成药治疗DKD的疗程分布见图 3。

2.7 结局指标 2.7.1 核心指标域分类

参照《中医药临床试验核心指标集研制技术标准》^[16-17]，将纳入的2 086篇中成药治疗DKD的RCT评价指标按“7类核心指标域”进行分析并统计应用频次，理化检测指标共349种（87.03%）/11 817次、症状/体征指标27种（6.73%）/ 1 394次、中医症状/证候指标9种（2.24%）/432次、远期预后指标7种（1.75%）/10次、生活质量指标4种（1.00%）/50次、经济学评估指标3种（0.75%）/8次。

2.7.2 计数指标

临床疗效（总有效率）应用最多（826次，44.31%），其次为不良反应（741次，39.75%）、中医证候疗效（103次，5.53%）、中医症状改善率（97次，5.20%）。中成药治疗DKD的计数指标分类及应用见表 5。

2.7.3 计量指标

计量指标共381种，可分为生化指标、血糖指标、血液流变学指标、体征指标、血管内皮功能指标等26大类。381种指标中血清肌酐（Scr）应用最多为1 034次，其次为血尿素氮（BUN）978次、尿蛋白定量（UPQ）806次，中成药治疗DKD的计量指标分类及应用见表 6。

2.8 方法学质量评价

根据Cochrane风险偏倚评估工具评价文献的方法学质量，包括随机方法、分配隐藏、研究者和受试者盲法、结果评价盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚共计7个部分。

根据中英文发表情况进行比较分析，英文RCT的方法学质量较高，集中体现在随机方法（英文RCT低风险率为62.50%，中文RCT为27.05%）、分配隐藏（英文RCT低风险率为25.00%，中文RCT为0.19%）、研究者和受试者盲法（英文RCT低风险率为25.00%，中文RCT为0.05%）、结果评价盲法（英文RCT低风险率为87.50%，中文RCT为52.98%）、其他偏倚（英文RCT低风险率为62.50%，中文RCT为0%）5个部分。结果数据完整性和选择性报告研究结果分别有98.32%和94.58%的低风险率，质量较高；86.05%的研究存在“其他偏倚”的问题，其中1 796篇文章未报告资金来源，2 080篇文章未报告试验注册情况。纳入的2 086篇RCT中正确应用随机+双盲的研究仅19篇（中文13篇/英文6篇），总体而言，高质量RCT占比较低。方法学质量评估情况见图 4。

2.9 知情同意与伦理审批

纳入的2 086篇RCT中，644篇RCT报告了知情同意，占全部研究数量的30.87%；334篇报告了伦理审批，占全部研究数量的16.01%；6篇RCT报告了试验注册、4篇RCT报告了样本量估算。

3 讨论

基于对已发表的中成药治疗DKD的RCT的统计与分析，发现：1）药品选择和使用方面，2 086篇文献中涉及口服、注射中成药160种，体现出中成药在治疗DKD临床应用较为广泛，具有一定特色。特别是口服中成药种类较多，可选择性较大。2）纳入患者疾病分期方面，DKD Ⅲ期的临床关注度相对较高；但多数文章存在对于其纳入的受试者未做作具体分期、分期标准不统一的情况，增加了研究结果出现偏倚的可能性；部分研究纳入受试者为DKD多个分期，不利于研究和观察中成药对具体DKD单种分期进展阶段的治疗效果。3）干预/对照措施组合方面，安慰剂、空白对照研究设计数量少。间接对照和以中西药联用的疗效观察为研究目的RCT较多，但设计以多种中成药为对照措施的干预/对照措施组合方式可能会掩盖目标中成药的效果，不利于体现中成药价值。4）评价指标方面，计量指标中，“血清肌酐”为首要管控指标，应用率最高，其次为“血尿素氮”“尿蛋白定量”，符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[7-8]中对于DKD筛查和疾病分期指标的应用。计数指标多以临床疗效（有效率）和临床症状作为主要结局指标，测量时难免带有一定的主观性，导致偏倚的可能性较大；各研究间指标的选择差异大，绝大多数指标应用率不足50%；体现中医特色的证候类指标报告较少。5）分析已发表的中成药治疗DKD的RCT的方法学质量、知情同意与伦理审批等关键环节的执行，发现相关RCT仍以单中心、小样本探索性研究为主，方法学的薄弱环节集中体现在随机方法、研究者和受试者盲法、结果评价盲法、其他偏倚4个部分，多数文章对具体描述随机方法的意识有所欠缺，未重视分配隐藏、研究者和受试者盲法的实施与描述。试验注册、伦理审批、知情同意、样本量估算4个关键环节存在常见性缺失。产出文献的证据质量偏低，难以为后续研究提供有效的证据支持。

中成药治疗DKD研究数量较多，涉及品种广泛，但大样本、高质量RCT不多。为切实推动相关临床研究高效开展，避免研究资源浪费，提出以下建议：1）明确纳入受试者疾病分期标准，应以研究设计实施近年内发布的证据指数较高指南为基础，如《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[7-8]，设计精准的纳排标准，降低因纳入受试者疾病情况不明而出现的试验结果偏倚情况。2）重视核心指标集的研究及应用，提高同类临床研究的结果分析与比较，提高临床试验设计、实施、报告的水平，基于循证中医药学理论，提升方案设计质量^[18]。3）加强临床研究方法学设计，对试验注册和样本量估算环节予以重视，在研究设计中提升安慰剂、空白对照等方法的使用，注意试验报告规范性，提高中医药临床研究的报告质量和透明度。

综上，本研究对目前已发表的中成药治疗DKD相关RCT临床证据进行了系统收集归纳、分析与评价。中成药治疗DKD总体上具有较好的疗效。并根据已有问题提出建议，为后续相关临床研究开展、指南更新、政策制定等提供参考，推动临床证据质量的改善与提升。