中医药的高质量发展，临床评价是其关键环节之一。2019年，中国科协发布了20项重大科学问题和工程技术难题，中医药临床疗效评价创新方法与技术入选其中，可见其在中医药发展中的重要性。古籍文献显示中医对中医临床疗效评价方法早已进行了初步探索，即根据治疗前后患者的证候变化或根据治疗后的病机变化进行疗效判断，充分体现了中医辨证论治的特点^[1]。当前，以症状、体征结合实验室指标判定疗效的模式在中医临床疗效评价中较为常见。这种评价方法脱离了中医辨证论治的思维方式，仅仅是中医、西医两种理论指导下的简单拼接。同时，在评价过程中疾病的中医疗效与中医证候分类的相关性也未受到重视，以致西医辨病、中医辨证为主的现代病证结合的诊疗模式未能实现充分融合，具有自身特色、规范的中医药临床疗效评价理论和方法体系亟待建立。本研究通过梳理中医药临床疗效评价指标及方法的研究现状，探讨如何将中医特色有效地融入临床评价，提出中医临床疗效评价指标的选择思路，以期为中医药临床评价研究提供启示。

1 中医临床疗效评价指标分类

评价指标是临床评价方法中的重要内容。评价指标选择准确，则评价结果更具临床价值。

当前的临床研究中，中医药临床评价指标大致分为以下几类。

1.1 证候积分评价指标

中医证候积分评价指标是根据尼莫地平公式进行等级划分，是中医证候定性指标的一种半定量化方法，多参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[2]，采用各证型中所有主症、次症的固定分值相加的方法得出结果，通过治疗前后的分值变化来判定临床治疗效果，广泛应用于目前的中医临床研究。有研究者检索中医药治疗急性缺血性脑卒中的随机对照试验研究，发现1/3以上的研究均采用了中医证候积分评价指标^[3]。冠心病稳定型心绞痛、中风等心脑血管常见疾病也多采用相应的中医证候积分评价量表进行中医临床治疗效果评价^[4]。

该方法在临床运用较为简便，能够有效反映患者的个体化特征，但治疗前后的积分变化对于证候疗效的评价未经过科学、规范地处理，导致其可信度较低^[5]。且疾病的发生、发展存在着多种因果通道，每条因果通道都可能含有一种或多种致病因素，多种病因又可导致机体不同脏腑的功能失调。随着疾病、证候的演变或兼夹，各指标的占比是不断变化的。这种明显的变化和差异是目前的证候积分法所不能解决的^[6]。此外，碎片化的定量指标无法充分反映中医整体观，难以契合中医辨证论治细致、多变的特点^[7]。

1.2 终点指标

终点指标是指对患者影响最大，患者最为重视的临床事件，往往不受主观因素影响，被称为临床疗效的“硬指标”。通常以其死亡、治愈、复发等重要结局比率作为评价指标，与研究目的及临床治疗效果直接相关^[8]。如Tromp等^[9]在对11个亚洲地区的6 480例心力衰竭患者进行前瞻性队列研究中，将1年内患者的再住院和死亡作为终点指标评价，分析多发病对慢性心力衰竭患者重点结局的影响情况，发现消瘦型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的终点事件发生率最高，提示临床治疗中对此类患者应重点干预。

但由于缺乏公认的指导原则，其临床疗效评价容易受到部分终点指标发生率低，干预措施复杂，人力、物力、财力等因素的影响，从而使临床数据产生偏倚^[10]。因此在终点指标的选择上，首先要体现中医药治疗特色，其次要选择临床认可程度高、切实反映临床疗效、客观性强，同时具有时效性、敏感性和可重复性的指标^[11]。故而临床上常选择多个终点指标形成联合终点，以全面评价临床疗效。如一项中医慢性心力衰竭的巢式病例对照研究选择以死亡和心力衰竭再入院作为联合终点，在确定了疗效评价指标的同时，也为巢式病例对照研究的分组提供了依据^[12]。

1.3 替代指标

替代指标是指可代替重要临床结局终点指标的实验室生物学指标及与症状、功能评价相关的指标，具有客观、定量、可重复、易获取的优点，广泛应用于中医药临床研究中。如任丽丽等^[13]在慢性心力衰竭的中医临床评价中选取美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级作为主要替代指标。N末端B型脑钠肽前体、左室射血分数、血红蛋白作为次要代替指标。在美国开展的复方丹参滴丸Ⅲ期临床试验选取布鲁斯平板运动试验条件下的最大运动耐受时间为主要临床疗效观察指标，以硝酸甘油使用量和心绞痛发作次数作为次要观察指标，从而有效证实了中医药的疗效^[14]。

然而，目前替代指标的使用没有统一的规范，甚至存在滥用、误用的情况，若使用不规范或应用未经充分验证的替代指标，会对临床疗效评价产生错误判断。在对于老年人长期服用钙和维生素D的研究中显示，骨密度这一替代指标并无明显改善，却显著降低了骨折的发生率，提示对临床结局有效的干预措施不一定对替代指标产生影响^[15]。故而应考虑构建综合的替代指标体系，并结合中医临床实际与中医药特点，经充分验证和实践后再纳入中医临床疗效评价指标中。

1.4 患者报告结局

患者报告结局（PRO）是指患者直接报告的、不经医生或他人解释的健康或疾病状况以及治疗感受等方面的信息^[16]。PRO主要包括两项内容，分别为患者报告的症状性指标和与健康相关的生存质量，是从患者视角评估自身日常功能变化及健康结局，不仅可以了解临床试验中患者相关体验，也可以作为研究质量的方法评估被广泛应用于临床研究中^[17]。相对于其他指标而言，PRO评估可获得患者的直观数据，明确患者更为关注、更为需要及更为重要的问题，从而确保患者获益。PRO强调重视患者的个体感受，这与中医临床诊疗的理念不谋而合，在临床研究中具有补充解释临床结果，实时监测患者健康状况的作用，有助于疾病早期筛查及精准管理及疾病预后^[18]。

目前，中国在PRO应用方面引进并汉化国际上成熟的PRO量表，如癌症患者生命质量测定量表体系（EORTC QLQ-C30）^[19]、糖尿病患者生命质量量表（DQOL）^[20]、六维健康调查简表第二版（SF-6Dv2）^[21]等；同时积极研制本土化量表，如癌症患者^[22]及慢性病患者^[23]的生命体征系列测定量表和具有中医药特色的PRO测量工具^[24]。然而，由于受到文化、价值观和其他因素的影响，PRO评估时数据采集的标准化和规范化、PRO数据的统计分析以及PRO数据结果与其他指标数据的整合等方面的问题仍需完善。

上述4类中医临床疗效评价指标在临床研究中均有不同程度的应用。中医药临床疗效评价过程中，如何选择合适的指标类型、整合发挥各类指标的优势，对挖掘中医药临床治疗特点、确定中医药临床定位，具有至关重要的作用。

2 中医药临床疗效评价新理念 2.1 “以患者为中心”

“以患者为中心”是新近提出的一种临床疗效评价理念，强调以人为本，主要内容包括患者的生活质量、机体功能状况及其满意度^[25]。其核心思想是在个性化医疗前景下，让患者参与临床实践全过程^[26]。与既往“以疾病为中心”的医学模式相比，此方法更加符合当今“以患者为中心”的生物－心理－社会医学模式的要求^[27]。现阶段已在医药研究、临床医疗及护理、互联网医疗、医院管理乃至卫生决策等领域开展了部分实践^[28-31]。

开展中医药临床疗效评价时应适当加入患者体验数据（PED），即所有由患者端（不仅限于患者本人）提供的有关患者对疾病和相关治疗的经验、需求、观点和偏好等信息^[32]。同时重视患者在临床治疗过程中的体验，在合规且可行的范围内提高患者对临床治疗的参与度与便利度，减轻患者的负担。将“以患者为中心”的理念引入中医药临床疗效评价，符合个体化的诊疗思想^[33]的同时，应关注为改善患者体验而引入的新方法、新技术所可能带来的风险，如使用数字化技术产生的个人信息泄露^[34]，远程访视收集的数据和多来源数据的真实性、可靠性和完整性^[35]，以及针对患者该如何参与临床研究的各个阶段缺乏可操作性强的标准^[36]。

2.2 核心指标集

核心指标集（COS）是健康或卫生保健特定领域中临床试验必须报告的、最少的、最重要的指标集合，即业界公认的临床结局、结局指标及其测量方法和测量时间点等的最小集合^[37]。COS研究的最初目的在于通过建立在不同利益相关群体之间的共识，构建特定疾病或健康领域中各类的临床研究都能够报告的最小结局指标集合，使同类临床研究不因未报告关键结局指标而被排除在系统评价之外，或是临床研究中只设计了对于干预措施有效的评价指标，导致无法对结果进行比较整合。

近年来中国中医药核心指标集（COS-TCM）逐步发展。COS-TCM路径已形成^[38]，且在实践中不断完善，为COS-TCM研究提供方法学保障。中国临床试验核心指标集研究中心成立，并建立了专业化数据平台^[39]。核心指标集研制规范经相关学者介绍并推广^[40]，并制定了中医药临床试验核心指标集研制技术规范^[41]。目前已有近100项COS-TCM研究在COMET数据库及中医药循证研究平台注册^[42]，涉及的疾病领域不仅包括心脏与循环系统、神经疾病与癌症^[43]。此外，COS在循证中医药原始研究、二次研究及转化研究领域均具有较好的应用价值及前景^[42]。将COS理念引入中医临床评价，对明确中医药临床研究结果的价值、提升中医药临床评价具有重要意义。已有研究者进行了积极尝试，将COS概念与模糊综合评价相结合构建了中医临床疗效模糊综合评价方法^[44]，并探索将该方法用于冠心病心绞痛中药品种筛选^[45]。

2.3 真实世界研究

真实世界研究（RWS）是指通过真实临床、社区或家庭环境中获得的各种数据，以评价某种治疗措施对患者健康的影响^[46]。真实世界数据（RWD）的来源一般包括电子健康档案数据^[47]、医保数据、产品与疾病登记处的数据等，具有真实性和客观性，还包含了全面的多样化、个体化、动态化信息以及明确的临床意义，与目前中医药随机对照研究相比，更符合中医药临床实践特点^[48]，因此受到中国研究者的广泛关注。

近年来在中国临床试验注册中心网站注册的RWS研究逐年递增，研究机构高达269所，研究疾病以肿瘤、心脑血管疾病及消化系统疾病居多^[49]。目前，RWS研究已应用于中药上市后再评价、中西药相互作用评价、中医药作用规律研究、中医证候疗效标准评定、非药物疗法临床评价、中医药治未病等多个研究领域，弥补了传统临床试验的不足^[50]。在数据透明化、研究过程规范化等方面，中医药RWS还需开展一系列工作。应用RWS开展中医药临床疗效评价对进一步评估中医药安全性与有效性，促进中医药的发展，具有重要意义^[51]。

3 构建中医临床评价指标体系所需考虑的问题 3.1 “证”的动态变化

中医辨证论治是一个医患互动，以患者状态为导向的动态变化的过程^[52]，不同患者或同一患者在同一疾病的不同阶段都会表现出不同的“证”的变化，可以存在单独证自身的演变、单独证间的传变与转化、单独证与复杂证之间的传变、复合证之间的转化等，反映了在病程中不同时间点机体对不同病理变化的整体反映状态，所以，在中医临床评价中该如何把握“证”的动态性^[53]。如果按照证候积分评价方法来判断，疾病治疗前后分值可能变化不大，提示疾病疗效不明显，但就临床观察而言，病情的总体趋势应该是减轻的。因此，有必要对评价指标进行动态调整以综合反映整个病程的变化趋势。

3.2 个体化差异

每个患者的“个体差异”以及地域、气候、饮食等不同导致的患者间差异使得临床医师在群体化研究中难以把握各个环节的变化，也就无法形成个体化疗效水平的综合判断，从而进一步得出能够重复验证的临床数据^[54]。临床研究中发现，基因的多态性会使得不同患者对同一药物的代谢产生不同程度的影响，从而影响药效发挥或引发毒副作用^[55]，因此，不仅要通过个体化差异来调整个体临床用药方案，也要进一步对患者的临床疗效进行个体化评价，为药物的临床使用方案提供更为确切的证据。

3.3 临床疾病与干预机制的复杂性

在现阶段的评价指标中，难以对某一个中医临床治疗措施作出针对性判断。这受到多方面复杂干预机制的影响^[56]，例如：1）中医药对于单病种的治疗疗程较西药长，而且多病种的治疗需要长期的辨证论治才能体现出疗效，这就对临床试验患者的长期随访以及长期的指标评价提出要求。2）中药成分的多样性使得中医药具有多靶点干预、多效应输出的特点，并且除此之外还有其他各种处理因素的综合作用。因此，如何针对性地进行中医临床疗效评价也是需要考虑的问题。

3.4 指标选择的合理性

选择评价指标的原则是公认性、先进性与可行性^[57]，要与研究内容相协调，符合疾病特点，充分体现各个干预方式的优势并与疾病流行病学特点相适应，配合指标特点进行选择，终点指标观察时间长，对患者影响大，更适合回顾性研究，和干预方式无不良反应、临床疗效较为肯定的研究。替代指标使用时应注意与中医临床真实世界的终点事件的相关性，并且基于其客观性、敏感性、性价比的特点进行选择^[58]。患者报告结局大多以量表作为测量工具，制定过程中应充分考虑到不同语言及文化环境下量表的可行性以及使用过程中的规范性与权威性。

在结合以上中医特色和指标特点进行临床疗效评价的同时，还应该规范中医特色临床疗效评价的使用。从诊断标准来看，不同权威机构所提出的诊断标准存在差异，例如针对糖尿病肾病的诊断标准，在国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》中分为7种证候，而在世界中医药协会联合糖尿病专业委员会发布的《糖尿病肾脏病分期辨证规范与疗效评定方案及其研究》中划分为3期，根据证素评价的方法进行判定^[59]，这会对采用不同诊断标准的同一疾病的临床评价产生影响。从疗效判定标准来看，临床医生在进行临床疗效评价时会受到主观性和随意性的影响，使得临床疗效评价出现偏颇^[60]。因此，可以考虑统一评价标准、证候标准、权重界定、等级划分、评价指标和测量时点等的界限，以期降低偏倚风险，进而提供更好的临床证据。

4 讨论

构建具有中医特色的临床疗效评价方法是一个长期、复杂而艰巨的任务。不同于西医临床上所采用的客观理化指标评价方法，中医临床评价是在以整体观和辨证论治为主导的思维模式下，辨病与辨证相结合的临床评价方式^[61]。辨证论治作为中医诊疗思想的精髓，其实践过程包括辨证、论治与反馈调整3个阶段，是以医生为主导、医患互动、以疗效为导向，证治效紧密相关的整体、动态、个体化、复杂的干预过程。因此，个体化的整体疗效评价才能反映中医药特色。虽然目前中医临床疗效评价已取得一定的成果，但为了更好地发挥中医药特色，仍需要多学科、多领域专家的不懈努力与合作。

中医临床疗效评价在引进和有机融合国际通用的疾病诊断标准和临床疗效评价标准，促进中医临床研究与国际接轨的同时，中医临床疗效评价指标及方法的选择也要与研究内容相统一，充分体现中医药干预方式的特色与疾病流行病学特点，不仅基于疾病的复杂性与中医干预的多样性综合建立多个评价指标，也要针对人群状态特征进行判断，规范评价指标使用的同时搭建具有中医辨证思维、多维度的“病”“证”“症”的临床疗效评价体系，并且在临床工作的指导下进行反复验证。在临床医疗工作中，通过完善患者的证候分类与诊断标准，建立规范化的中医电子病历系统，更全面地获得患者的诊疗信息数据，为中医临床个体特色医疗、中医临床研究和中医临床疗效评价指标及方法的建立提供更多的证据。