高尿酸血症（HUA）是嘌呤代谢障碍导致的慢性代谢性疾病，近年来在全球范围内患病率不断增加，在中国45岁及以上居民中的总体患病率已达12.38%^[1]。HUA早期仅表现为血清尿酸（SUA）浓度增加，又称为无症状HUA，常与高血压、糖尿病等心血管危险因素伴发^[2]，在心肌损伤相关疾病的发生发展中扮演重要角色^[3-4]。急性冠脉综合征（ACS）是冠状动脉粥样硬化斑块糜烂或破裂引发的心肌急性缺血综合征，经皮冠状动脉介入（PCI）是其重要的再灌注方式，研究表明，HUA是ACS发生的独立危险因素，但HUA对ACS患者PCI预后的影响尚不清晰。

中医理论中，证型是重要的分类思维，是对病机共性进行的高度概括。ACS病因病机复杂，不同证型间通常存在显著的理化指标差异，其中痰瘀互结型与代谢异常性疾病高度相关，也是目前ACS常见证型。在痰瘀互结这一具体证型中，厘清HUA与ACS预后的关联性，有助于寻找新的治疗靶点，针对性地探讨中西医结合治疗方案，以进一步降低患者的心血管残余风险。

1 对象与方法 1.1 研究对象

课题组通过医院信息系统收集了2019年1月至2023年6月于天津中医药第二附属医院诊断为ACS并行PCI治疗的患者住院资料，本研究提取其中辨证为痰瘀互结型的45岁及以上患者数据进行分析。所有患者住院期间接受指南推荐的西医规范化治疗，包括双联抗血小板、强化降脂等，出院后通过电子通讯手段、门诊复查等形式进行长期随访。

本研究已获得天津中医药大学第二附属医院伦理委员会批准（伦理审查批件号：2022-024-01）。

1.2 诊断及辨证标准 1.2.1 ACS诊断标准及PCI治疗指征

参考《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南（2019）》^[5]和《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》^[6]。

1.2.2 痰瘀互结型辨证标准

参考《急性心肌梗死中医临床诊疗指南》^[7]和《不稳定型心绞痛中医诊疗专家共识》^[8]。

主症：剧烈胸痛或胸闷如窒；次症：肢体沉重，头昏目眩，脑胀，口中黏腻，咳嗽痰多，气短，食欲下降，恶心呕吐，腹胀，口唇紫暗；舌象：舌暗或有瘀斑瘀点，舌体胖大，有齿痕，舌苔腻，舌下静脉迂曲或怒张或色紫暗；脉象：脉涩或弦滑。同时具备以上主症、次症各1项，兼具舌脉者，可诊为痰瘀互结。

1.3 纳入标准

1）年龄≥45岁，性别不限；2）发病期间诊断为ACS并接受PCI治疗，包括冠状动脉支架置入和（或）经皮冠状动脉球囊扩张成形术；3）中医辨证属痰瘀互结型；4）未发作痛风性关节炎、痛风性肾病，并且入院前2周未服用降尿酸药品。

1.4 排除标准

1）PCI失败，未有效血运重建；2）血液疾病、恶性肿瘤等引起的继发性HUA；3）住院期间SUA检测次数＜2次；4）术后1年随访记录缺失或失访。

1.5 研究方法与分组

由2名经过培训的临床医师通过医院信息系统收集患者基线资料，包括性别、年龄、合并症（高血压、糖尿病、高脂血症）、吸烟史、诊断[ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）]、冠状动脉病变程度（单支病变、多支病变）、支架数（＞1支或≤ 1支）、院内用药（β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、中药汤剂^[9]），以及住院期间空腹SUA浓度，双人双录入，构建分析数据库。

参考《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识（2023年版）》^[10]，将非同日2次空腹SUA浓度＞420 μmol/L的患者定义为HUA组，其余患者为非HUA组。

1.6 研究终点 1.6.1 主要终点

术后1年内主要不良心脑血管事件（MACCE），系由心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中、新发或加重心力衰竭（HF）组成的复合终点事件。

1.6.2 次要终点

心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中、新发或加重HF。

1.7 统计学方法

采用SPSS 26及PS matching插件进行数据分析。通过倾向性评分匹配（PSM）排除混杂因素干扰，选择1∶2最邻近匹配法，卡钳值设置为0.1。PSM后样本量减少，假设检验可能存在偏差，故而选择计算标准化均数差异（SD）检验匹配效果，标准化均数差异绝对值（ASD）＜10%时说明各组间均衡性较好。

计数资料用例数（百分比）表示，采用卡方检验进行组间比较。以是否发生终点事件为状态变量，事件距PCI时间为时间变量，通过单因素Cox回归、绘制Kaplan-Meier生存曲线描述各组终点事件差异，通过多因素Cox回归校正协变量以明确HUA对终点事件发生风险的影响。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果 2.1 患者筛选流程及分组

2019年1月至2023年6月于天津中医药大学第二附属医院诊断为ACS并行PCI治疗患者904例，辨证属痰瘀互结型患者624例，依次排除其中年龄＜45岁患者43例、PCI操作失败患者2例、患痛风性关节炎或正在服用降尿酸药物患者11例、SUA检测次数＜2次患者10例，术后12月失访或不配合随访74例，最终纳入484例患者。根据住院期间SUA浓度，分为HUA组70例（14.46%），非HUA组414例（85.54%）。

2.2 基线资料比较

PSM前患者平均年龄（63.72±10.18）岁，74.59%为男性，25.41%为女性，15.71%同时患有高血压、糖尿病和高脂血症，HUA组与非HUA组SUA均值平均浓度分别为（490.75±64.43）μmol/L和（309.86±64.45）μmol/L。与非HUA组相比，HUA组男性患者比例更高，诊断为STEMI者更多（P＜0.05）。见表 1。

PSM过程中部分HUA组患者未能同时找到有效匹配的非HUA组患者，故匹配后HUA组68例（33.66%），非HUA组134例（66.34%），总计202例患者。PSM后HUA组与非HUA组SUA平均浓度分别为（488.02±59.37）μmol/L和（320.66±62.39）μmol/L，匹配后HUA组和非HUA组倾向值的重叠性较好，匹配效果理想（图 1），SD集中在0附近，提示不再存在系统差异（图 2），匹配前后均衡性明显改变，ASD均小于10%（图 3），提示两组间各协变量分布达到均衡。

2.3 终点事件 2.3.1 主要终点

中位随访12月，参与匹配的484例患者中，53例（10.95%）发生MACCE，分别为HUA组21.43%，非HUA组9.18%，差异有统计学意义[HR=2.57，95%CI（1.42，4.68），P < 0.05]。PSM后，两组MACCE发生率分别为HUA组22.06%，非HUA组10.45%，差异有统计学意义[HR=2.32，95%CI（1.12，4.82），P < 0.05]。见表 2和图 4。

多因素Cox回归校正表 1中所有协变量：较非HUA组，HUA组患者PCI后1年内MACCE发生风险增加139%，差异有统计学意义[HR=2.39，95%CI（1.13，5.07），P＜0.05]；将SUA均值作为连续变量，SUA浓度每升高1 μmol/L，PCI后1年内MACCE发生风险增加0.6%，差异有统计学意义[HR=1.006，95%CI（1.002，1.010），P＜0.05]。见表 3。

2.3.2 次要终点

PSM前、后HUA组心源性死亡、非致死性心肌梗死以及卒中发生率均高于非HUA组，但PSM后两组间上述3个次要终点发生风险差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。

PSM前、后HUA组新发或加重HF发生率均高于非HUA组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2和图 4。多因素Cox回归校正表 1中所有协变量后：较非HUA组，HUA组患者PCI后1年内新发或加重HF发生风险增加272%[HR=3.72，95%CI（1.11，12.48），P＜0.05]；将SUA均值作为连续变量，SUA浓度每升高1 μmol/L，PCI后12月新发或加重HF发生风险增加0.6%[HR=1.006，95%CI（1.000，1.012），P＜0.05]。

2.3.3 亚组分析

对性别、年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、当前吸烟、诊断以及病变程度进行亚组分析。上述协变量与SUA不存在交互作用（P＞0.05）。

与非HUA组相比，HUA组仅在≥65岁亚组[HR=4.07，95%CI（1.63，10.16），P＜0.05]、高血压亚组[HR=2.88，95%CI（1.25，6.65），P＜0.05]、糖尿病亚组[HR=3.62，95%CI（1.21，10.80），P＜0.05]、NSTE-ACS亚组[HR=5.06，95%CI（1.52，16.89），P＜0.05]、多支病变亚组[HR=3.41，95%CI（1.45，8.05），P＜0.05]新发或加重HF发生风险差异有统计学意义。见图 5。

3 讨论

随着临床证据不断积累，HUA对ACS预后的影响逐渐清晰^[11-13]。尽管尚不能证明HUA与ACS病情进展存在因果关系，但本研究表明，在痰瘀互结型ACS患者中，HUA与PCI术后12月内发生MACCE和新发或加重HF显著相关。HF是心功能受损最直观的表现，多种代谢性因素如血糖、血脂等升高均有可能诱发心肌损伤，过程中心肌组织逐渐被纤维化和瘢痕代替，心功能不断受损进而引发或加重HF。SUA升高在HF患者中普遍存在^[14]，与左室功能障碍独立相关^[15]，上海1项研究对无任何合并疾病的老年受试者进行了长达4年的随访，结果发现无症状HUA组充血性HF的发生风险是正常受试者的2.34倍，说明HUA或能作为一种潜在的生物标志物，用于预测HF进展^[16]。本研究中，HUA与心源性死亡、非致死性心梗、卒中的关联性并不显著，而荟萃分析表明，HUA与CHF患者全因死亡、心血管死亡以及死亡与心脏事件复合终点发生风险呈正相关^[17]，推测HUA可能通过介入HF发生发展从而引发更差的临床结局。

SUA是嘌呤代谢的终产物，黄嘌呤氧化酶（XOD）能促进次黄嘌呤和黄嘌呤转化为SUA，同时产生过活性氧和活性氮，适当的SUA浓度可发挥抗氧化等积极作用^[18]。随着XOD活性增加，SUA不断堆积，高浓度的活性氧会打破氧化还原稳态导致慢性炎症，细胞损伤等病理事件发生^[19]。SUA浓度升高是否单独参与心血管疾病发展尚存争议^[20]，但结合现有研究，推测HUA可能通过直接和间接两种途径干扰心血管功能：大量研究已证实HUA会对心血管结构和功能产生持续不利影响，潜在机制包括诱导血管内皮功能障碍^[21]，诱导心肌细胞凋亡、间质纤维化^[22]，促进激活动脉粥样硬化^[20]，诱导心肌细胞胰岛素抵抗^[23]等；另一方面，长期处于SUA升高状态下，主动脉与冠状动脉尿酸盐晶体不断沉积，也会促进局部慢性炎症微环境的发展，导致持续的炎症反应与心血管损伤^[24]。

近年来，药物治疗与PCI技术不断完善，极大降低了ACS患者病死率，但与之相反，术后不可逆心肌损伤、HF发生率正逐渐升高，因此，如何进一步降低心血管残余风险是当下研究的热点。降尿酸治疗作为临床实践中一个潜在治疗靶点正逐渐得到重视，研究表明，用于痛风和HUA治疗的别嘌醇、非布司他，在减轻缺血/再灌注期间心肌氧化损伤方面获益明显^[25-26]。遗憾的是，尽管越来越多的心血管研究关注了降尿酸疗法（包括促尿酸排泄药物、XOD抑制剂和尿酸酶）可能带来的临床获益，但使用降尿酸药物的安全性尚待临床验证^[27]。

中医认为，无症状HUA属于“潜病”阶段，虽无关节疼痛，但常表现出头身困重，食欲不振，大便黏腻等症状，属湿浊为害。湿邪内蕴，久蕴凝浊，湿浊相和，流行血脉，日久阻滞气机，生痰滞血，相互裹挟最终发展为痰瘀胶结难解，因此治疗策略不宜有所偏颇，应以“痰瘀同治”为主。国医大师张伯礼院士“湿浊痰饮类病”学术思想中即指出痰瘀互生为病重所归，应“兼顾合治，分消其势”，强调“化瘀当早”“祛浊需恒”，用药上主张“悉运枢机，用药不远温”“既成之瘀，必投活血队药治之”^[28]。温病学家王灿晖在辨治无症状HUA时，常在四妙散、三仁汤除湿化浊基础上，酌加一两味行气通络药以改善微循环，达到促进SUA代谢的目的^[29]。另有临床研究表明，标准药物联合由瓜蒌、桃仁、半夏、红花、萆薢等中药组成的化痰祛瘀方治疗4周可有效缓解痰瘀互结型稳定型心绞痛伴HUA患者心绞痛症状，减少硝酸甘油用量，降低SUA浓度^[30]，进一步佐证了痰瘀同治的可行性。

本研究针对性痰瘀互结这一单独证型进行分析，增强了研究对象间的同质性，研究结果更具现实意义。亚组分析中，HUA对PCI预后的预测价值受年龄、合并症、病变程度、病变类型的影响，在相关研究中，性别也是重要的影响因素^[31]，导致这种差异的原因有待通过更大样本量、更细致的分层研究进行解答。本研究为单中心研究，结果的外部有效性有待验证，笔者将进一步扩大样本量、延长随访时间，着力于多区域、多中心联动，以增强研究结果的外推性，同时深入分析HUA对不同人群预后的影响。

综上，笔者发现入院时合并无症状HUA与45岁及以上的痰瘀互结型ACS患者PCI预后不良相关，对新发或加重HF可能具有潜在预测价值。