抑郁症是一种常见的精神疾病，以持续的情绪低落、反应缓慢、兴趣缺乏、睡眠障碍为特征，并伴有认知、行为和社会功能障碍^[1]，严重影响人们的心理健康和生活质量^[2]。流行病学调查显示，中国抑郁障碍的年患病率约为3.6%，终生患病率约为6.8%^[3-4]。目前，临床上治疗抑郁症仍以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等西药为主，虽然这些药物的不良反应较之前有所减少，但仍存在起效慢、停药后易复发等问题^[5-6]。中医药治疗抑郁症具有疗效稳定、副作用较少，以及依赖性低等优势，挖掘中医药治疗抑郁症的临床经验方并探讨其作用机制具有重要意义^[7]。

中医将抑郁症归为“郁证”“梅核气”等范畴，心肾不交证是其常见中医证型^[8]。交泰丸是治疗心肾不交型失眠及抑郁的临床常用方，源自韩懋《韩氏医通》，由黄连和肉桂按10∶1的比例配比而成，方中黄连清降心火以下交肾水；肉桂温升肾水以上济心火，两药一寒一热，共奏交通心肾，调神定志之功。课题组前期研究发现交泰丸治疗抑郁症心肾不交证临床疗效显著^[9]，其机制与炎症因子、环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷酸（cGMP）信号通路有关^[10-11]。环氧合酶2（COX2）是介导炎症反应的关键酶，可以催化花生四烯酸生成前列腺素E2（PGE2），PGE2与其受体结合可调控cAMP的生成，在抑郁症的病理生理中扮演重要角色^[12-13]。本研究旨在观察交泰丸治疗抑郁症心肾不交证患者的中医证候疗效，并探讨其及对COX2/PGE2信号通路的影响。

1 资料与方法 1.1 临床资料

收集2021年10月—2022年10月，就诊于天津中医药大学第一附属医院、天津中医药大学第二附属医院、天津市人民医院、天津市第一中心医院4家医院的抑郁症心肾不交证患者。西医诊断标准：参照《美国精神疾病诊断标准》第5版（DSM-Ⅴ）中抑郁症的诊断标准。中医诊断标准：参照中华中医药学会发布的《中医内科常见疾病诊疗指南西医疾病部分》（标准号：ZYYXH/T133 2008）中“抑郁症”章节中心肾不交证的辨证标准。

纳入标准：1）符合抑郁症西医诊断标准；2）符合中医心肾不交证辨证标准；3）年龄18~65岁；4）PHQ-9抑郁筛查量表评分≥5分且＜15分；5）GAD-7焦虑症筛查量表≤9分；6）签署知情同意书。

排除标准：1）继发于其他精神疾病或躯体疾病的抑郁发作及伴严重精神病性症状者，如双相障碍、难治性抑郁；2）明显焦虑；3）过敏体质或既往对研究药物过敏者；4）有自杀倾向者；5）颅内脑血管病、神经变性疾病、颅内肿瘤及高血压、糖尿病等导致脑内血管分布或血流异常的全身性疾患；6）合并其他各系统严重疾病，以及严重心、肝、肾功能不全者；7）青光眼及癫痫患者；8）同时服用抗生素、益生菌及其他肠道微生态制剂者；9）近两周内出现明显腹泻、便秘，或行胃肠镜检查者；10）妊娠或哺乳或拟妊娠者，育龄妇女尿妊娠试验阳性者；11）已经或在30 d内将参加其他药物观察研究的患者；12）研究者认为存在不适合参加该试验的其他情况。

脱落标准：1）试验过程中，患者病情加重，或罹患其他疾病，采取有效治疗措施，影响疗效和安全性判断者；2）试验过程中，受试者依从性差，不再接受用药及检测或自动中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物者；3）试验过程中，由于个人原因自行退出者。根据SAS 9.4产生的随机数字进行区组随机化分组，区组数24、区组长度6，将抑郁症患者随机分为3组。

健康人纳入标准：1）年龄18~65岁；2）对入组检查者进行筛查，排除躯体性疾病包括：排除已经明确被诊断患有各种疾病（按照ICD-10）的居民；既往无慢性肠道疾病；物理检查，如测血压、身高、体质量、观察步态、外型；询问既往病史、家族史、女性经带胎产史；医院体检排查（排除已患病但居民自己尚未发现），利用心肺听诊、查体、心电图、X-线片（胸、腹、颈椎等）、B超（肝胆脾肾）、实验室血液生化检查等（血糖、血脂、肝功能、肝炎标志物）、必要行CT、冠状动脉造影；女性妇科专项检查。

本研究获得天津中医药大学伦理委员会批准（TJUTCM-EC20210006）。

1.2 方法 1.2.1 治疗方案

交泰丸组患者给予交泰丸配方颗粒剂治疗，交泰丸联合西药组患者在同剂量交泰丸配方颗粒剂基础上给予SSRIs类药物治疗，西药对照组患者给予SSRIs类药物治疗，3组疗程均为8周。健康人组不给药。

1.2.2 治疗用药

交泰丸配方颗粒剂：每两小格含黄连生药15 g、肉桂生药1.5 g，由四川绿色药业有限公司提供，口服，每次一小格，每日2次，开水冲服；西药对照药：SSRIs类药物，包括草酸艾司西酞普兰（口服，10 mg/次，每日1次）、氢溴酸艾司西酞普兰（口服，20 mg/次，每日1次）、舍曲林（口服，50 mg/次，每日1次）、氟伏沙明（口服，100 mg/次，每日1次）。

1.3 观察指标

依据患者治疗前和治疗4、8周后的中医证候评价量表评分减分率评价心肾不交证中医证候临床疗效。减分率=[（治疗前总计分和-治疗后总计分和）/治疗前总计分和]×100%。临床痊愈：证候积分减少≥95%；显效：70%≤证候积分减少＜95%；有效：30%≤证候积分减少＜70%；无效：证候积分减少＜30%。总有效率为临床痊愈率、显效率、有效率之和。

1.4 受试者COX2、PGE2、EP3水平检测

采集抑郁症患者0周、8周和健康人的空腹静脉血4 mL于EDTA管中，以4 ℃，3 000 r/min离心15 min，离心半径17 cm，分离出血浆。采用酶联免疫法检测血浆COX2、PGE2、EP3水平，试剂盒购自武汉基因美生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.5 受试者COX2、EP3 mRNA水平检测

采集抑郁症患者0周、8周和健康人的空腹静脉血2 mL于EDTA管中，加入6 mL的血液RNA稳定剂。采用RT-PCR法检测COX2、EP3 mRNA水平。RNA提取：采用RNA prep Pure血液总RNA提取试剂盒并配合RNA稳定剂说明书中的优化流程进行RNA提取，测定RNA浓度。逆转录合成cDNA：按照反转录试剂盒说明书进行操作，合成cDNA。cDNA扩增：应用BIO-RAD实时荧光定量PCR仪分析测定COX2、EP3 mRNA表达。反应以GAPDH作为内参，引物序列见表 1。其他操作按试剂盒说明书进行。

1.6 统计学方法

采用SPSS 25.0进行数据统计分析。计数资料以例数和构成比表示，组间比较采用卡方检验。计量资料用均数±标准差（x ± s）表示，符合正态分布的组间比较采用方差分析，组内前后比较采用配对t检验；不符合正态分布的组间比较采用独立样本秩和检验，组内前后比较采用配对秩和检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 基线资料

共收集抑郁症心肾不交证患者144例，因未完成访视脱落24例，实际纳入120例，脱落率20%。其中交泰丸组40例，交泰丸联合西药组40例，西药对照组40例。结果显示，各组间基线资料比较均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。见表 2。

2.2 中医证候量表积分比较

治疗前，3组患者中医证候量表积分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，3组患者中医证候量表积分较治疗前均明显下降（P＜0.01）。同时点比较中，治疗8周后，交泰丸联合西药组评分明显低于西药对照组评分，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

2.3 中医证候量表积分有效率比较

治疗8周后，交泰丸组、交泰丸联合西药组和西药对照组的中医证候量表积分有效率分别为85.00%、90.00%和67.50%，经统计学分析，3组患者治疗8周后中医证候量表积分总有效率明显高于治疗4周后（P＜0.01）；治疗8周后，交泰丸联合西药组中医证候量表积分总有效率明显高于西药对照组（P＜0.05）。见表 4。

2.4 交泰丸对抑郁症心肾不交证患者COX2、PGE2、EP3的影响

治疗前，3组患者COX2、EP3的表达水平明显高于健康人组，差异均具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；治疗后，3组患者COX2、EP3的表达水平均有不同程度降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表 5。

2.5 交泰丸对抑郁症心肾不交证患者COX2、EP3 mRNA的影响

治疗前，3组患者EP3 mRNA的表达水平均明显高于健康人组，差异均具有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，3组患者EP3 mRNA的表达水平均有不同程度降低（P＜0.01）。治疗后，交泰丸联合西药组患者COX2 mRNA的表达水平较治疗前明显降低（P＜0.05）。见表 6。

3 讨论

中医学认为情志活动与脏腑功能密切相关，心肾功能在协调精神活动方面具有重要作用。心主藏神，肾主藏精，心与肾两脏的关系源于阴阳水火升降理论。心居于胸中，五行属火；肾居于腹中，五行属水，心肾的正常功能状态被称作心肾相交，水火既济。心肾功能失司，影响心（脑）神活动，则易出现情志异常表现。病理状态下，由于情志不畅，或怒郁伤肝导致肝气郁结，日久化火，累及于心，致使心火亢上，耗伐肾水，表现为精神涣散、烦躁不安、失眠、健忘，甚至精神失常等症状。因此，中医学认为心肾不交是抑郁症的主要病因病机。

交泰丸是临床治疗“心肾不交证”的常用方剂，黄连和肉桂两药合用，体现了中医“以清为补，以升为降”的思想，适用于心肾不交、怔忡不寐之症，可以起到快速抗抑郁作用。中医证候量表在临床实践中可以量化评估中医药在缓解症状和改善体征方面的治疗效果，已逐渐成为中医临床疗效评价中广泛应用的一种关键结局指标^[14]。该研究结果表明，交泰丸治疗可以降低抑郁症心肾不交证患者中医证候量表积分；在中医证候量表积分有效率方面，治疗8周后，交泰丸联合西药组总有效率明显高于西药对照组，说明交泰丸可以缓解患者抑郁状态，改善中医症状体征，且交泰丸联合西药治疗效果优于单独使用西药治疗。

研究显示，COX2抑制剂具有明显的神经保护作用，是抗抑郁治疗的重要靶点，抑制COX2活性或降低其在大脑中的表达可明显改善抑郁行为^[15]。COX2可以促进炎症因子PGE2的产生^[16-17]，PGE2通过与不同的PGE2受体（EP1、EP2、EP3等）结合，调控cAMP生成等途径，参与调节小胶质细胞和星形胶质细胞的脑源性神经营养因子（BDNF）释放，介导大脑的神经毒性或保护作用^[12-13]。研究表明EP3与认知及情感失调类精神疾病关系密切，敲除EP3基因能减轻神经元炎性损伤，从而缓解认知障碍，提高学习记忆能力^[18]。该研究结果显示，抑郁症患者血浆COX2、EP3及EP3 mRNA表达水平升高明显，血浆PGE2和COX2 mRNA表达水平有所改善，提示交泰丸抗抑郁作用可能与COX2/PGE2信号通路有关。

综上，交泰丸治疗可明显降低抑郁症心肾不交证患者中医证候量表积分，缓解抑郁状态，改善中医症状体征，以交泰丸联合西药组疗效最优，COX2/PGE2信号通路可能是交泰丸抗抑郁的潜在作用机制。