孤独症谱系障碍（ASD）是一种异质性的神经发育障碍，症状出现在发育早期，表现为社交和互动障碍、感觉异常、重复行为和不同程度的智力障碍^[1]。ASD的全球负担继续增加，年龄标准化发病率每年以0.06%左右的速度上升，其中以高收入地区的ASD负担最重，特别是高收入北美、高收入亚太和西欧^[2]。中国儿童ASD患病率的首次国家评估为0.70%（95%CI：0.64%~0.74%），相当于每143名儿童中就有1人确诊^[3]。目前ASD的常规治疗包括行为干预、非典型抗精神病药物、药物遗传学个性化精准医疗等^[4]，但这些治疗方法也着不良反应大，长期疗效不确定，成本高昂的劣势^[5]。ASD的治疗仍面临着挑战，独具特色的中医药疗法应随着研究的开展提高国际认可度。

根据ASD的临床表现，在中医学上可纳入“五迟五软”“童昏”“胎弱”“语迟”等范畴。中医药干预手段对ASD患儿在改善行为、语言、认知等方面有着比较好的疗效^[6]，随着中医药治疗ASD的临床随机对照试验（RCTs）增多，在临床试验设计中采用的结局指标也种类众多，缺乏公认、统一的结局指标，未形成统一的核心结局指标集（COS），且没有普及具备中医药特色的结局指标，给中医药治疗ASD的疗效评价带来挑战，限制了研究结论的推广。本文通过检索中医药治疗ASD的RCTs，提取和分析相关结局指标选用情况，构建中医药治疗ASD的结局指标域，分析存在的问题并提出相应建议，旨在为中医药治疗ASD的临床试验设计选择合理的评价指标提供借鉴，为构建中医药治疗ASD的COS提供参考。

1 资料与方法 1.1 纳入标准

1）明确诊断为ASD；2）研究类型为RCT；3）干预组措施为中医药疗法联合其他药物或常规治疗方案，对照组不作限制；4）语种限中文和英文。

1.2 排除标准

1）未找到全文；2）会议论文、未报告结局指标、结局指标数据报告不清、重复发表的文献。

1.3 文献来源

计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Database）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、维普中文期刊服务平台（VIP）、PubMed、Web of Science、Embase、The Cochrane Library数据库，检索时间为2018年1月1日至2023年12月31日。

中文检索词包括“孤独症谱系障碍、自闭症谱系障碍”和“中药汤剂、中医药、中成药、针灸、针刺、艾灸、电针、温针灸、火针、耳针、头针、耳穴埋豆、穴位注射、穴位贴敷、刮痧、拔罐、中药足浴、推拿、气功、八段锦、导引、五禽戏、太极拳、熏蒸”。

英文检索词词包括“Autism Spectrum Disorder，ASD”OR“Chinese medicine decoction，Chinese medi-

cine，proprietary Chinese patent medicine，acupuncture，electric acupuncture，warm acupuncture，fire acu-

puncture，ear acupuncture，head needle，needle，ear point buried beans，acupoint injection，acupoint application，scraping，cupping，Chinese medicine foot bath，massage，Qigong，Baduanjin，guidance，Wuqinxi，TaiChi，fumigation”。

1.4 文献筛选与资料提取

采用Note Express 3.9.0对纳入的文献题录进行去重，再通过阅读题目和摘要对文献进行初筛，排除动物实验、个案报道、非RCT等不符合纳入标准的文献，阅读全文进行复筛。由2名研究者独立对文献进行筛选并提取数据后交叉核对，收集文献的基本特征，包括第一作者、题目、发表时间、性别、年龄、干预措施、病程、结局指标、中医证型、主要与次要结局、中医西医诊断标准、疗效评价标准等，将文献的基本特征等录入Excel 2016中建立数据资料表。

1.5 偏倚风险评估

使用Cochrane偏倚风险评估工具^[7]评价纳入文献的偏倚风险，评价内容包括随机序列的产生方法、分配隐藏、是否对研究者和受试者施盲，是否对结局进行盲法评价、结果数据的完整性、选择性报告、其他偏倚。以低风险、不明风险、高风险对文献进行质量评价。2名研究者独立完成评价后进行交叉核对，若遇意见分歧，则互相讨论或与第3名研究者协商解决。

1.6 结局指标分类与数据分析

根据整理出的结局指标选用分类方法，依据《中医药临床试验核心指标集研制技术规范》^[8]的功能属性分类归纳出中医药治疗ASD的指标域：临床有效率、中医病证、症状/体征、理化检测与检查、生活质量、远期预后、经济学评估和安全性事件。

数据分析：1）对中医药治疗ASD的RCTs的中西医诊断标准和疗效标准进行统计分析；2）根据结局指标的不同类型进行分类整理，记录结局指标的出现频次，分析总结结局指标的应用特点；3）对结局指标进行分类并构建中医药治疗ASD的指标域。

2 结果 2.1 文献筛选流程及结果

共检索到相关文献1 100篇，查重排除后得到604篇，阅读标题及摘要初筛319篇，阅读全文复筛86篇，最终纳入文献72篇，包括中文文献71篇，英文文献2篇。文献筛选流程见图 1。

2.2 偏倚风险评价

依据Corhrane偏倚风险工具对所纳入的72篇文献^[9-80]进行偏倚风险评估。

1）随机序列生成：54篇文献随机方式评价为低偏倚风险，9篇未提及随机方式，偏倚风险评价为不清楚；9篇文献在随机序列的产生中存在非随机的因素描述，列为高偏倚风险。

2）分配隐藏：3篇文献分配隐藏评价为低偏倚风险，69篇偏倚风险评价为不清楚。

3）对患者、试验人员实施盲法：72篇偏倚风险评价为不清楚。

4）对结局评估者实施盲法：72篇偏倚风险评价为不清楚。

5）结局数据的完整性：61篇评为低偏倚风险；11篇因存在数据脱落且未具体描述影响评为高偏倚风险。

6）选择性报告：1篇文献不良反应结局指标报告缺失，评为高偏倚风险，71篇评价为低风险。

7）其他偏倚：其余试验缺乏评估偏倚风险的具体信息或提供相关信息不全，偏倚风险均评价为不清楚，具体评价结果如图 2所示。

2.3 文献分析 2.3.1 样本量

72项研究总样本量为5 207例，单项研究样本量最大的为169例^[54]，最小的为18例^[24]，平均样本量为72例。除去男女人数不详的文献，共纳入男性患者3 291例，女性患者1 635例，纳入文献的基本特征见开放科学标识码（OSID）。

2.3.2 干预类型

纳入的72篇RCTs文献中，干预类型包括中药汤剂、针刺、推拿、贴敷，中医传统功法等中医药治疗方式。其中针刺为最主要的干预措施，单纯针刺（含头针、体针、电针、穴位注射、揿针、激光针灸等）共有49篇。干预手段为单纯头针有25篇；干预手段包含中药汤剂共有7篇，使用的方剂分别为引火汤加味^[21]、柴胡加龙骨牡蛎汤^[61]、悦脾汤加减^[68]、归脾汤加减^[69]，自拟方剂3篇^{[28, 44, 48]}；单纯推拿干预3篇^{[31, 42, 70]}，推拿联合其他治疗方法6篇^{[11-12, 16, 49-50, 66]}；穴位贴敷2篇^{[54, 75]}，其他多种中医药疗法联合3篇^{[7, 15, 46]}；中医传统功法五禽戏^[17]和太极拳^[24]各1篇。

2.3.3 治疗周期

治疗周期最长的为10个月^[20]，最短的为30 d^[34]。疗程≤2个月的有15项研究，疗程在2~4个月的33项研究，疗程≥4个月的研究有24项。其中疗程应用最多的是以3个月为时间节点，共有19项（26.4%）研究，其次是以6个月为评价时间节点，共15项（20.8%）研究。

2.3.4 中医辨证分型

纳入的文献中共有12篇区分了ASD的中医辨证分型，共涉及心肝火旺证11项，肾精亏虚证10项，痰蒙心窍证5项，心脾两虚证4项，肝郁气滞证4项，脾肾亏虚证1项，痰浊内生证1项，脾虚湿滞1项，肺卫不固1项，阴虚火旺2项，瘀阻脑络1项。

2.4 诊断标准的应用

纳入的72项RCTs中，64项明确报告了ASD的西医诊断标准（表 1），占88.8%，其中西医诊断应用最多的是2013年美国精神病学会（APA）制定的《精神障碍诊断与统计手册第5版（DSM-5）》，有43篇（66.2%）文献；17篇RCTs明确报告了中医诊断标准（表 2），占23.1%，其中使用最多的中医诊断标准参考了《中医病证诊断疗效判定标准》，共4篇文献。

2.5 疗效标准的应用现状

在全部纳入的72篇RCTs研究中，有41项（57.0%）进行了疗效评价，将对原始研究中的表述干预手段是否有效的结局指标同类合并后进行统一的规范表述：将“疗效比较”“疗效判定”“治疗成效”“疾病改善情况”“临床症状改善情况”“临床疗效”等统一规范为“临床有效率”。临床有效率的测量工具共有13种，有6种疗效测量工具为2种评价方式合并，有2种疗效测量工具为3种评价方式合并，有7种疗效测量工具单独使用1种评价方式，其中孤独症行为量表评分（ABC）+儿童孤独症评定量表评分（CARS）两个量表合并作为疗效测量工具的频次居首位，有10篇文献，其次以临床症状作为疗效标准有7篇文献。纳入RCTs研究临床有效率设计要素情况表 3。

2.6 结局指标分析 2.6.1 中医药治疗ASD的指标域

纳入研究一共涉及54个结局指标，整理归类入指标域：临床有效率1项；中医病证类1项；症状/体征类共有35项，子分类细化为精神与行为量表6项、肢体行为能力4项、日常生活能力15项、智力指标4项、心理睡眠指标6项、其他并发症指标6项；理化检测类13项，生活质量类3项，安全性事件类1项，远期预后和经济学评估未采用相关结局指标，最终得到的指标域见图 3。

2.6.2 结局指标频次分析

在纳入研究的72篇RCTs中，单项RCT报告指标最少有1个，最多达8个，所有54个结局指标共应用259次，平均每项RCT报告指标的数量为3.60个，仅使用过1次的指标有35（64.81%）个。其中结局指标应用最多的是CARS，共计50次，其次是ABC共报道了45次，临床有效率指标共报道了41次。共有5项研究报道了中医症状积分，症状/体征类指标所有研究均有报道，理化检测指标有8项研究报道，生活质量指标有4项研究报道，共有11项研究报道了不良反应，远期预后和经济学评估指标无研究报道。频数排名前10的结局指标见表 4。

3 讨论

中医药治疗ASD患儿在改善行为、语言、认知等方面获得了较好的效果，众多RCTs为中医药治疗ASD的临床效果提供了证据支持。但是ASD有别于其他病患，患儿不愿表达或表述不清，这对把握病情、根据反馈调整治疗方案、评价疗效都带来了一定挑战，所以在临床试验设计的过程中更应该持科学和严谨的态度。本研究通过挖掘国内外中英文数据库，对近5年中医药治疗ASD的RCTs进行分析，重点审视了结局指标的应用情况。随着中医药治疗ASD的临床研究发文逐渐增多，仍然存在以下不足。

3.1 RCT方法学设计的不足及建议 3.1.1 忽视主观结局指标的盲法测量

本研究72项RCTs中，均未有试验提到盲法设置。盲法是临床试验和许多科学研究中常用的一个重要设计元素，其目的是减少因主观偏见带来的实验结果偏差，确保研究结果的客观性和可靠性^[81]。如结局指标使用次数最多的CARS评分，其中便包含家长配合的主观评价条目，忽略盲法设置可能会导致主观偏见的介入，影响结果的真实性和客观性。

3.1.2 随机方法未能明确报告

所有纳入研究有9篇未能报告随机序列产生方法，9篇文献在随机序列的产生中存在非随机的因素描述。RCTs是评估医疗干预措施效果的“金标准”^[82]。不报告随机化过程或者随机化过程设置不合理可能会限制研究结果的外部有效性，即研究结果的适用性可能受到限制。这无疑也增加了研究偏倚风险，影响了研究质量。

3.1.3 中医诊断标准与证型使用的缺失

纳入研究中有64项明确报告了ASD的西医诊断标准，仅17篇RCTs明确报告了中医诊断标准，与西医诊断广泛采用公认的DSM-5不同，中医诊断标准的参考来源多达12个，且使用频次呈现离散分布，这体现了研究者对中医的诊断标准的认识和信任度较低，ASD研究的中医诊断标准暂未形成领域内公认的统一意见。

3.1.4 指标测量时点不统一

纳入的研究治疗周期从30 d到10个月不等，结局指标评价时点不集中，同一个结局指标的测评时点选择较为随意，如ABC在不同的RCTs中有4周、8周、12周、24周、16周、2个月、4个月、5个月、6个月、8个月等多个不同的测量节点，这直接导致数据之间就缺乏直接可比性，这会使得汇总分析或者跨研究的比较变得困难。

3.2 结局指标评价工具的不足 3.2.1 结局指标数量、选择的差异性大

在临床研究中，结局指标差异会直接影响疗效结果的评价。本次研究发现，最少的研究仅以临床疗效作为单一结局指标，而最多的研究使用8个结局指标。ASD的疾病特色决定了与其症状密切相关，每项研究都采用了症状体征指标，涵盖了语言、智力、运动、社交、摄食、听觉、睡眠、行为等多个方面，以ASD命名的评价量表有6个，分别是CARS、ABC、孤独症治疗评估量表（ATEC）、孤独症儿童心理教育量表第3版（PEP-3）、克氏孤独症行为量表（CABS）、ASD评定量表（ASRS），但在量表的选择上具备主观随意性。所有文献中所涉及的结局指标有54个，但其中仅使用一次的结局指标高达35个（64.81%），这提示目前结局指标的选择缺乏统一的参考标准，指标的选取具有显著的离散性与随意性。

3.2.2 疗效指标设计要素多，忽视不良结局指标

41项（57.0%）RCTs进行了疗效评价，总有效率的测量工具共有13种，疗效测量工具含有1~3项不等的设计要素，疗效判定使用ABC+CARS两个量表最多，但都是出自研究者的主观设计，缺乏统一公认的疗效测量工具。本次研究中报告了安全性事件的文献有11篇，且提及的不良反应/事件信息均较简单。从纳入研究的干预手段上看，针刺作为治疗ASD主要的中医药疗法，但本质上属于侵入性治疗手段，患儿的适应性和配合度可能会对安全性事件发生与否造成影响，但因为大多数RCTs忽略了不良反应的报告，直接导致针刺对患儿的安全性评估缺乏可靠的证据支持，影响针刺治疗ASD的国际影响力和认可度。

3.2.3 中医药特色指标不足

纳入研究的72篇文献仅有5篇文献报告了中医病证类结局指标，33个疗效测量工具中仅1个中医证候积分来评估中医疗效，这说明了中医药疗效类指标在指标域中体现不足。而中医证候积分的使用也多是用来评估ASD并发症，如便秘等肠胃道症状。中医药治疗ASD试验设计的重点在于反映中医药疗效，但如果缺乏能够反映中医疗效特色的指标，便难以展现中医药独特优势。丰富中医药临床试验设计，这不仅可以帮助解决中医药因作用机制复杂、直观证据稀缺以及潜在利益冲突而国际认可度不高、共识不足的问题，还能提升中医临床研究的质量和研究结果的公认度。

3.3 结局指标评价工具改进建议

中医虽然拥有独特的理论框架和深厚的实践经验积累，但是临床疗效的推广需要以科学的数据形式来呈现。中医药治疗ASD存在方法学的不足，这会导致其疗效评价存在争议，给ASD领域的中医药传承和发展带来瓶颈。

3.3.1 结局指标遴选建议

在设计中医药治疗ASD的临床试验时，结局指标的选取应基于各个指标的功能特性进行合理搭配，既包括广泛认可的通用指标，也要重视中医证候指标。在《中医儿科临床诊疗指南·孤独症谱系障碍》^[83]中推荐的评价量表有孤独症行为量表（ABC）和克氏孤独症行为量表（CABS），推荐诊断量表为孤独症评定量表（CARS）。结合本研究使用频次最多的CARS和ABC量表评分，可参考指南设置客观性强、重复性高、公认度广的量表评分作为主要结局指标。结局指标的个数不宜过多或过少，过多则会增加数据收集和分析的难度，可能导致资源的浪费，分散反映疗效的关键信息，而结局指标过少，可能会忽略一些重要的潜在变量，这可能会影响研究的有效性和可靠性，可结合本研究的指标平均数（3.6个）设置合理的主次结局指标个数。同时，安全性和经济学评估也不可忽视。中医治疗的整体观和复杂性决定了其疗效评价应具有多维性，所以选择结局指标时要注意指标角度的全面性，这有助于凸显中医药的独特优势，并进一步打造科学的ASD综合评价体系。

3.3.2 测评量表的改进思考

本研究中CARS是应用最广泛的ASD评定量表，为提高其敏感性和特异性，建议做出如下改进：1）更新量表内容：设计与ASD密切相关具有更高特异性的评估项目，减少与其他心理障碍症状（如注意力缺陷多动障碍、社交焦虑症等）的重叠，例如根据DSM-5增加对社交互动能力的评估，如社交互动中情绪共享、共享兴趣和社交发起能力。2）细化评分标准：CARS的每个项目包含一个行为描述和4个评分等级（1~4分），可以通过加入更具体的描述，更加详细地评分，来减少评分者主观判断带来的偏差，也便于盲法实施。例如关于非语言交流的项目，可以加入具体的眼神互动、手势比划、面部表情等进行具体赋分，从而提高评分的精确性。3）建立多模态评估体系，结合视频评估、观察、家长/教师报告和标准化测试，以获得全面的评估结果。

CARS的敏感性被认为是可接受的，但其特异性不可接受，这表明CARS应与其他验证工具一起使用^[84]。单一量表的适用性可能有限，研究者在临床试验方案的设计当中，应结合本土文化对行为表现的标准和期望，参考本研究选用多种类别结局指标，引入多维评估工具，结合中医药治疗的特色，推荐采用中医症状积分评估治疗对中医证候的改善程度、采用不良反应和经济学评估来突出中医药手段可能具备的安全和经济优势。

3.3.3 开展中医药治疗ASD核心指标集研究

COS是在特定临床研究领域，通过多方面协商确定的一组重要且相关的结局变量^[85]。它包括诊断、评估、干预、疗效评价等方面的一系列指标，诊断指标应包括患者临床表现、行为特征、神经系统检查结果等，用于确定患者是否患有ASD；评估指标应包括患者症状的严重程度、发展水平、行为特点、社交互动和语言能力等，用于监测患者的病情进展和治疗效果；干预措施应包括中药、针灸、推拿等中医药治疗方法，以及康复训练、教育干预等其他治疗方法，用于改善患者的症状和功能；疗效评价指标应包括患者症状改善情况、社交互动和语言能力提高程度、日常生活自理能力改善情况等，用于评估中医药治疗ASD的疗效。此外，中医药治疗ASD的COS还需要考虑患者的个体差异、年龄、病情严重程度等因素，以及治疗过程中的安全性、耐受性和依从性等指标。这些指标将有助于提高中医药在ASD治疗中的有效性和科学性，可以统一不同研究中的结局变量，从而使研究结果具有更高的可比性和解释性。这有助于研究者更好地理解不同干预措施的效果，并可以进行跨研究的数据汇总和分析。此外，COS还可以减少研究报告中的选择性报道和偏差，提高临床决策的科学性。

4 研究局限性

该研究在时间跨度方面设下了严格的限制，并采用了严格的纳排标准，这导致分析结果在时间和适用范围上受到了一定的限制。因缺乏其他相似研究文献作为对照，无法对不同研究类型采用的指标进行比较，造成了研究结果及其解释和推论存在一定的局限性。尽管本研究通过提取和分析已发表文献中的数据，探讨了结局指标的测定时机与重要性排序，但由于缺乏对疾病进展的详细阐述，故而未能对确定测定时机和对指标进行分级提供更坚实的依据，同时缺乏与同期西医临床研究结局指标选择的对比情况，未来希望对此进行更深入的研究和分析，以弥补当前研究的不足。

综上所述，中医药治疗ASD的RCTs结局指标应用现状在临床研究中存在着试验设计方法学的不足，结局指标数量、选择的差异性大、疗效指标设计要素多，忽视不良结局指标、中医药特色指标不足等问题。研究者在遴选结局指标时，应对各种量表和临床疗效参考标准的质量及其适用性进行合理评估，注重中医病证特点、远期疗效、经济及安全性事件的数据收集，注意指标角度的全面性，这有助于凸显中医药的独特优势并选用权威可靠工具，提高中医临床研究品质和成果公信力，为临床提供更优质的循证支持，助力构建中医药治疗ASD的RCTs核心指标集。