2025, Vol. 42文章信息
- 张冠楠, 牛丕莲, 井瑞欣, 等.
- ZHANG Guannan, NIU Pilian, JING Ruixin, et al.
- 芦丁对TGF-β1诱导的心肌成纤维细胞纤维化的影响
- Effect of rutin on TGF-β1 induced fibrosis of cardiac fibroblasts
- 天津中医药, 2025, 42(1): 71-77
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 42(1): 71-77
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.01.14
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文章历史
- 收稿日期: 2024-09-20
2. 陕西植物研究所, 西安 710061
《中国心血管健康与疾病报告2022 》显示，中国心血管疾病（CVD）患病人数已达3.3亿，老龄化趋势会使得未来患病人数将持续增加，预估2030年65岁以上老年人CVD患病人数将由现在的1.9亿增加至2.4亿。目前，CVD在城乡居民疾病死亡构成比中占首位，远超恶性肿瘤和呼吸系统等疾病[1]。
组织纤维化是多数慢性和进行性疾病发展的共同途径，影响体内多个器官，如心脏、肺和肾脏等[2]。心肌纤维化（MF）是指在细胞外基质（ECM）中由于胶原纤维过量积聚、ECM合成和降解失衡、各类胶原比例失调、排列紊乱而导致的病理过程。MF是多种CVD的病理基础，与心肌收缩和舒张功能障碍、心律失常和过早死亡有关，严重影响心脏正常工作。心肌成纤维细胞（CFs）的增殖和活化影响ECM的平衡与稳定，在纤维化的发展中起着至关重要的作用[3]。MF具有发病快、机制复杂、病死率高等特点[4]。迄今为止，对于该疾病的治疗缺乏靶向性药物[5]。临床多用治疗高血压的药物来缓解MF的发生和发展，如卡托普利、氯沙坦和达格列净[6]等，但其毒副作用多，因此新的抗心脏纤维化药物亟待研究。
近年来具有广泛药理活性的天然中草药在防治MF方面有着潜在的临床研究价值，并成为研究的新思路。芦丁是一种黄酮类化合物[7]，大量存在于槐花、芦丁叶、西红柿、烟草叶和茶中[8-9]，药用价值多，有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗炎、抗过敏和抗肿瘤等作用[10-11]。本研究拟通过转化生长因子-β1（TGF-β1）构建MF细胞模型，探讨芦丁在MF中的作用及其机制，为芦丁在心血管类疾病的临床治疗中提供新的理论依据。
1 材料与方法 1.1 实验材料芦丁（货号：CAS：153-18-4，上海普优文生物科技有限公司）；DMEM培养基（货号：06-1055-57-1，VivaCell公司）；胰酶（货号：T1320-100，中国索莱宝公司）；全蛋白提取试剂盒（货号：KGP2100，中国南京凯基生物发展有限公司）；一抗：α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、Smad2/3、p-Smad2、p-Smad3（货号：AF1032、AF6367、AF8314、AF8315，Affinit公司）；PAGE凝胶快速制备试剂盒（中国，上海雅酶生物科技有限公司）；聚偏氟乙烯（PVDF）膜（美国，Millipore公司）；DAPI染色液（货号：SL111-01，北京赛文创新生物科技有限公司）；4% 多聚甲醛（货号：SL101-01，北京赛文创新生物科技有限公司）；HiScriptⅢ All-in-one RT SuperMix Perfect for Qpcr（货号：R333-01；南京诺唯赞生物科技股份有限公司）。
1.2 实验仪器恒温水浴锅（货号：HH-3A，金坛市精达仪器制造有限公司）；离心机（货号：75002401，美国Thermo公司）；酶标仪（货号：VLBLATGD2，美国GIO-RAD公司）；GE化学发光检测仪（货号：GE Amersham Imager600，美国GE公司）。
1.3 细胞水平检测芦丁抗MF活性 1.3.1 CFs培养取出CFs细胞，磷酸盐缓冲溶液（PBS）洗两次，加1.5 mL胰酶消化1 min，将细胞吹打混匀后吸到新的微型离心管中，1 000 r/min离心5 min（离心半径6 cm），弃上清，重悬，加入到含10 mL培养液的培养皿中，混匀。置于培养箱中培养48 h。
1.3.2 CFs形态学鉴定课题组前期实验已成功构建MF模型[12]，小鼠CFs培养48 h后通过倒置荧光显微镜观察细胞形态并进行拍照。
1.3.3 CCK-8检测芦丁作用后CFs细胞活力于对数生长期的CFs用胰蛋白酶消化，配制细胞悬液，每孔按5×104个接种到96孔板置于培养箱中培养贴壁。待细胞贴壁后分组处理：空白组（完全培养基）、对照组（培养液和细胞）、给药组（10 ng/mL TGF-β1+25、50、100、200、500 μg/mL芦丁和细胞），每组处理设6个重复，培养48 h。结束时每孔加入10 μL CCK-8工作液，在培养箱内继续孵育3 h，450 nm测定吸光度。
1.3.4 蛋白免疫印记法（Western blot）检测TGF-β1诱导后α-SMA、波形蛋白（Vim）、胶原蛋白Ⅰ（Collage Ⅰ）、胶原蛋白Ⅲ（Collage Ⅲ）、FN、TGF-β1/Smads信号通路蛋白的表达细胞按1×105接种到6孔板，培养24 h后，分组：对照组（完全培养基）、模型组（含10 ng/mL TGF-β1）、阳性对照组（10 ng/mL TGF-β1+10 μmol/L卡托普利）和给药组（10 ng/mL TGF-β1+200 μg/mL的芦丁）。培养48 h后取出裂解，提取总蛋白并进行BCA蛋白浓度定量后进行聚丙烯酰胺凝胶电泳，将其转移至PVDF膜上。5% 脱脂牛奶室温封闭1 h后孵育一抗：actin、Smad2/3、P-Smad2、P-Smad3、α-SMA、Vim、Collage Ⅰ、Collage Ⅲ、FN（注：抗体稀释比例为1∶1 500），4 ℃冰箱的摇床过夜孵育，第2天回收一抗，1×TBST洗3次（10 min/次），室温孵育对应二抗（抗兔或抗鼠，1∶10 000）1 h，TBST洗3次。发光液A、B等体积混合，于化学发光成像仪中显影。
1.3.5 免疫荧光检测α-平滑肌肌动蛋白的表达将细胞爬片放于6孔板中后按1×105个接种细胞，培养24 h后，按如下分组：对照组（完全培养基）、模型组（含10 ng/mL TGF-β1）、给药组（10 ng/mL TGF-β1+200 μg/mL的芦丁）培养后用PBS清洗3次，4% 的多聚甲醛室温固定20 min，PBS清洗，将细胞爬片取出后用擦水纸擦干，并在6孔板中画圈，加0.5%Trition-10通透15 min，5% BSA室温封闭1 h，一抗孵育过夜。隔天回收一抗，PBS清洗后室温孵育荧光二抗1 h，加入200 μL的DAPI静置10 min，将爬片取出吸干周围液体，加10 μL的抗荧光淬灭剂到载玻片后将爬片倒置于载玻片上，周围涂指甲油固定，用荧光显微镜进行拍照。
1.3.6 RT-qPCR检测Acta 2、Vim、FN、CoⅠ、MMP-2和MMP-9 mRNA表达水平通过实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）检测纤维化相关因子的表达量。CFs分组培养48 h后，使用TRIzol法提取CFs中总RNA，逆转录合成cDNA，逆转录条件为37 ℃、15 min，85 ℃、5 s。参照HiScriptⅢ All-in-one RT SuperMix Perfect for qPCR试剂盒说明书进行RT-qPCR检测。选用GADPH作为内参基因，引物由北京擎科生物科技股份有限公司合成，扩增引物序列见开放科学标识码（OSID）。扩增条件为：95 ℃预变性30 s；95 ℃变性10 s，60 ℃退火30 s，40个循环。计算2-△△Ct得出各组相对表达量。
1.4 统计学分析所有数据采用均数±标准差（x±s）表示，所有测量至少重复3次。符合正态分布的数据使用单因素方差分析（ANOVA），两两比较采用t检验；不符合正态分布的数据采用非参数检验。使用Excel和Graphpad Prism 9.5.0软件进行数据分析和绘图，P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 CFs形态学鉴定通过显微镜观察芦丁对TGF-β1诱导的CFs形态的影响，结果如图 1所示，正常CFs为梭形或不规则多边形（图 1A），TGF-β1诱导后CFs变得更加细长（图 1B），卡托普利和芦丁干预后，细胞形态有所缓解（图 1C、图 1D）。结果表明芦丁对TGF-β1诱导的CFs形态具有一定的缓解作用。
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| 注：图A，对照组细胞形态；图B，模型组细胞形态；图C，阳性对照组细胞形态；图D，药物组细胞形态。 图 1 药物对TGF-β1诱导CFs后细胞形态的影响（×200） Fig. 1 Effects of drugs on cell morphology of CFs induced by TGF-β1(×200) |
实验结果如图 2所示，CFs在不同浓度芦丁作用48 h后，CFs显著增殖（P＜0.05）。芦丁浓度为0~200 μg/mL，细胞活力随着芦丁浓度的增加逐渐增强，芦丁浓度为200 μg/mL时细胞活力最佳。芦丁浓度大于200 μg/mL后，细胞活力随着芦丁浓度的增加逐渐降低。
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| 图 2 不同浓度芦丁作用后的细胞活力 Fig. 2 Cell viability after the action of different concentrations of rutin |
为探究芦丁对TGF-β1诱导MF标志性蛋白表达的影响，进行了Western blot检测。结果如图 3所示：与对照组比较，模型组中Vim蛋白的表达显著上调（P＜0.05）；经200 μg/mL芦丁干预后，Vim蛋白表达显著降低（P < 0.05）。上述结果表明：TGF-β1诱导CFs后，成功激活了诱导MF标志性蛋白的表达，200 μg/mL芦丁抑制了标志性蛋白的激活从而改善了MF的发生。
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| 注：1，对照组；2，TGF-β1模型组；3，TGF-β1+卡托普利阳性对照组；4，TGF-β1+200 μg/mL芦丁给药组。与TGF-β1模型组比较，**P < 0.01；与对照组比较，##P < 0.01。 图 3 芦丁对TGF-β1诱导CFs后Vim蛋白表达的影响（x±s，n=3） Fig. 3 Effect of rutin on Vim protein expression after TGF-β1 induced CFs(x±s, n=3) |
结果如图 4所示，与对照组比较，模型组中CollageⅠ、Collage Ⅲ和FN蛋白的表达显著上调（P＜0.05），200 μg/mL芦丁干预后，CollageⅠ、Collage Ⅲ和FN蛋白的表达显著降低（P < 0.05）。上述结果表明：用TGF-β1诱导CFs后，成功激活CollageⅠ、Collage Ⅲ和FN蛋白的表达，200 μg/mL芦丁干预后抑制了CollageⅠ、Collage Ⅲ和FN蛋白的激活从而改善了MF的发生。
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| 注：1，对照组；2，TGF-β1模型组；3，TGF-β1+卡托普利阳性对照组；4，TGF-β1+200 μg/mL芦丁给药组。与TGF-β1模型组比较，**P < 0.01，***P < 0.001；与对照组比较，##P < 0.01。 图 4 芦丁对TGF-β1诱导CFs后Collage Ⅰ、Collage Ⅲ和FN蛋白表达的影响（x±s，n=3） Fig. 4 Effect of rutin on Collage Ⅰ, Collage Ⅲ, and FN protein expression after TGF-β1 induction of CFs(x±s, n=3) |
为探究芦丁对TGF-β1/Smad信号通路相关蛋白表达的影响，进行了Western blot检测。结果如图 5所示：与对照组比较，模型组中TGF-β1、Smad 2/3、p-Smad2和p-Smad3蛋白的表达显著上调（P＜0.05），200 μg/mL芦丁干预后，TGF-β1、Smad 2/3、p-Smad 2和p-Smad 3蛋白表达显著降低（P < 0.05）。上述结果表明：用TGF-β1诱导CFs后，成功激活TGF-β1/Smad信号通路，而200 μg/mL芦丁干预抑制了TGF-β1/Smad信号通路蛋白的激活从而改善了MF的发生。
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| 注：1，对照组；2，TGF-β1模型组；3，TGF-β1+卡托普利阳性对照组；4，TGF-β1+200 μg/mL芦丁给药组。与模型组比较，**P < 0.01，***P < 0.001；与对照组比较，#P < 0.05，##P < 0.01。 图 5 芦丁对TGF-β1诱导CFs后TGF-β/Smad信号通路蛋白表达的影响（x±s，n=3） Fig. 5 Effect of rutin on TGF-β/Smad signaling pathway protein in CFs induced by TGF-β1(x±s, n=3) |
为探究芦丁对α-SMA蛋白表达的影响，进行了Western blot检测。结果如图 6 A、图 6B所示：与对照组比较，模型组中α-SMA蛋白的表达显著上调（P＜0.05），200 μg/mL芦丁干预后，α-SMA蛋白表达显著降低（P < 0.05）。如图 6C所示为免疫荧光结果，与对照组相比，TGF-β1模型组中α-SMA绿色荧光强度显著增强；与模型组相比，阳性对照组α-SMA绿色荧光强度明显减弱；200 μg/mL芦丁组与模型组和阳性对照组相比，α-SMA绿色荧光强度明显减弱。实验结果表明200 μg/mL芦丁能抑制TGF-β1诱导的α-SMA表达。
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| 注：图A和B，芦丁对TGF-β1诱导CFs后α-SMA蛋白表达的影响（n=3，x±s）；图C，芦丁对TGF-β1诱导CFs后α-SMA蛋白表达影响的免疫荧光图（×400）；1，对照组；2，TGF-β1模型组；3，TGF-β1+卡托普利阳性对照组；4，TGF-β1+200 μg/mL芦丁给药组。与模型组比较，***P < 0.001；与对照组比较，###P < 0.001。 图 6 芦丁对TGF-β1诱导CFs后α-SMA蛋白表达的影响 Fig. 6 Effect ofrutin on α-SMA protein expression after TGF-β1 induced CFs |
如图 7为RT-qPCR结果，与对照组相比，TGF-β1诱导后，CFs的Acta 2、Vim、FN、ColⅠ1a1、MMP-2和MMP-9 mRNA水平显著增加（P < 0.05），经200 μg/mL芦丁干预后，Acta 2、Vim、FN、ColⅠ1a1、MMP-2和MMP-9 mRNA水平均显著减少（P < 0.05）。
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| 注：1，对照组；2，TGF-β1模型组；3，TGF-β1+卡托普利阳性对照组；4，TGF-β1+200 μg/mL芦丁给药组。与TGF-β1模型组比较，*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001；与对照组比较，#P < 0.05。 图 7 芦丁对TGF-β1诱导CFs后Acta 2、Vim、FN、ColⅠ1a1、MMP-2和MMP-9 mRNA表达的影响（x±s，n=3） Fig. 7 The effects of rutin on the expression of Acta 2, Vim, FN, Col Ⅰ 1a1, MMP-2 and MMP-9 mRNA in CFs induced by TGF-β1(x±s, n=3) |
MF是多种CVD终末期的关键病理变化，会导致不可逆的心力衰竭，严重影响患者的生活质量[13]。MF主要表现为CFs的过度增殖、分化以及心肌中ECM成分的大量积累[14]，ECM稳态的维持与纤维状胶原蛋白Collage Ⅰ、Collage Ⅲ、纤连蛋白（FN）、基质金属蛋白酶（MMP）、转化生长因子和炎症因子等表达有关[15-16]。在正常小鼠心脏中，CFs约占心脏细胞群的20%，是MF进展中的主要细胞类型[17]。CFs会分化为高度特化的合成和收缩性肌成纤维细胞[18]，同时会增加Collage Ⅰ、Collage Ⅲ和α-SMA（Acta 2基因）的表达[19]。Vim是由间充质细胞和一些造血细胞非特异性表达的Ⅲ型中间丝蛋白，是识别CFs最常用的标志物[5]。基质金属蛋白酶（MMP）在ECM的降解和合成过程中维持组织平衡[20]，MMP-2、MMP-9在纤维化细胞中高度表达，可作为鉴定早期MF的标志物。TGF-β1家族成员在多个器官中表达，在促进纤维化发病机制中发挥重要作用[21]。已有研究结果表明TGF-β1可诱导大鼠CFs中胶原蛋白的产生和分泌[22]。在本研究中，笔者结果说明TGF-β1能够促进CFs的增殖，同时也能刺激α-SMA、Vim、CollageⅠ、Collage Ⅲ、FN和TGF-β1/Smad信号通路相关蛋白的表达，证实了TGF-β1对CFs有促纤维化作用。
芦丁是植物中的天然产物，因其独特的活性被研究者们所青睐。有研究表明芦丁在体外和体内通过靶向Toll样受体4（TLR4）和P2X7受体信号通路减轻肝纤维化和炎症[23]，芦丁通过降低伤口愈合后期VEGF蛋白的表达来影响血管生成[24]，本研究用TGF-β1刺激CFs纤维化后，细胞形态发生变化；Vim、α-SMA、CollageⅠ、Collage Ⅲ、FN、TGF-β1/Smad细胞信号通路蛋白表达显著增加；CFs的Acta 2、Vim、FN、Col Ⅰ、MMP-2和MMP-9 mRNA质量浓度显著增加；α-SMA绿色荧光强度显著增强，证明TGF-β1能诱导CFs中ECM的沉积。200 μg/mL芦丁干预后，细胞形态有所恢复；Vim、α-SMA、CollageⅠ、Collage Ⅲ、FN、TGF-β1/Smad细胞信号通路蛋白表达显著降低；CFs的Acta 2、Vim、FN、ColⅠ1a1、MMP-2和MMP-9 mRNA浓度显著减少；α-SMA绿色荧光强度显著减弱，说明200 μg/mL芦丁能够抑制TGF-β1诱导的CFs活化。
TGF-β1可以结合并激活TGF-β1 I型和Ⅱ型受体，促进Smad2/3通路的磷酸化[25]，导致下游信号分子的激活并促进成纤维细胞增殖和细胞外胶原沉积。对MF的研究多集中于各种细胞信号通路，其中TGF-β1/Smad细胞信号通路是被研究最广泛的。已有研究发现黄豆苷元通过调节TGF-β1/Smad2/3信号通路来减少TGF-β1诱导的心脏成纤维细胞活化[26]；大黄素在体外减弱TGF-β1诱导的成纤维细胞活化和胶原积累，抑制几种经典（Smad2/3）和非经典（Erk1/2）TGF-β1信号通路的激活[27]等。在本研究中，用芦丁干预MF细胞模型后发现200 μg/mL芦丁可以通过抑制TGF-β1/Smad信号通路相关蛋白的表达，从而影响CollageⅠ、Collage Ⅲ、α-SMA、Vim及FN蛋白的合成，改善MF。
综上所述，芦丁对MF防治作用机制可能与抑制TGF-β1/Smad信号通路相关蛋白的表达，减少心肌胶原蛋白的合成，改善MF有关。该研究结果为芦丁在CVD的临床应用提供了实验基础和数据支持，也为芦丁作为新型治疗药物的开发提供参考。然而，芦丁减缓TGF-β1诱导的CFs纤维化是否可能还涉及其他分子机制，尚有待进一步探索。
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