2020年全球癌症新增1 930万例，原发性肝癌排名第6位，约906 000例，死亡约83万例，在所有癌症中排名第3位，肝细胞癌（HCC）占其中的75%~85%，居高不下的肝癌发病率和病死率严重威胁人体健康^[1]。中医认为，肝既为“将军之官”，调摄诸脏，是全身代谢的中心，又属“万病之贼”，肝若疏泄不畅，气机阻滞，往往易致全身脏腑功能的失调。现代研究发现，肝生理功能和人体生物节律间有着显著的对应关系，是中医“天人相应”理念的具象化，而中医时间医学正是一门强调以“节律”指导生命活动的学科，因此以时间医学调整肝癌治疗有着坚实的理论基础。该研究旨在探讨生物节律变化对肝癌及肝癌高危患者的影响，强调中医时间医学在生物节律调节上的突出作用，以期为预防肝癌发生，延缓病程恶化，优化临床传统诊疗方案提供新思路。

1 中医时间医学

《素问·宝命全形论》中曰：“人以天地生，四时之法成。”人循四季变化，春生夏长，秋收冬藏；以时辰为线，旦夕昼夜，寤寐承接，则精、气、神三者皆俱。阴阳体现了时间的动态变化，而变化带来了规律的生命活动，中医时间医学就是以“天人相应”为核心，从整体上研究自然时间节律与人体周期性生命活动间对应关系，从而指导疾病预防、诊断、治疗和预后的学科。《灵枢·营卫生会》言：“夜半为阴陇，夜半后而为阴衰，平旦阴尽而阳受气矣，日中为阳陇，日西而阳衰，日入阳尽而阴受气矣。”阴阳消长是时间节律变化最直接的体现，也是中医指导疾病治疗的关键，中医时间医学则是两者之间的重要桥梁，子午流注，灵龟八法等理论的发展正是时间节律与临床诊疗的高效结合^[2]。研究发现，在时间医学指导下，通过对针灸的治疗时间、经穴选择以及进针手法进行适当调整，能够有效提高临床针刺效果^[3]。同样，在高血压治疗中采用子午流注纳甲法结合择时用药，对维持血压节律稳定性和减少靶器官受损也表现出积极作用^[4]，此外，中医时间医学在痛经、冠心病、哮喘和癌症等疾病治疗中均有着重要的指导意义^[5-7]。中医时间医学以“天人相应”为核心，以阴阳变化为基础，研究疾病发生发展中的节律特点，“以时察势”“以时论治”，最终指导疾病治疗。

2 肝癌的发生与中医时间医学的相关性

肝癌属中医“肝积”“癥瘕”“肥气”“臌胀”“癖黄”和“癌”的范畴，以胁痛、乏力、腹水、黄疸和腹内积块为主要临床表现。国医大师周仲英认为肝癌为本虚标实之证，正气亏虚为诱发基础，癌毒侵袭为必要条件，与肝脾肾三脏功能失调密切相关^[8]。随着研究的深入，生物节律在肝癌发生发展中的潜在作用越发凸显，紊乱的节律破坏了正常脏腑的气血流转，既是引邪入体，助邪搏结之因，又为癌毒恶化之果^[9]。

《素问·脏气法时论》言“肝病者，平旦慧，下晡甚，夜半静”“病在肝，愈在夏，夏不愈，甚于秋，秋不死，持于冬，起于春，禁当风”，肝病的发展和预后均体现了显著的时相性。“五脏应四时，各有受之”，肝的节律特性本质上源于“天气”的变化。肝为刚脏，体阴而用阳，阳者，性生发主疏泄，阴者，体柔而主藏血，疏泄和藏血功能在四季变换中呈现一阴一阳的协同变化。春，肝所主令时，“谓之发陈”，展生发之性，助万物于冬后复苏，以疏泄调达气机为主，藏血之力则偏弱，若此时气机不能顺春气而生发便易致阳气内郁；夏，心阳最旺之时，“谓之蕃秀”，以木生火，助心阳行气血运转，疏泄之力更强，若此时气滞气虚无力载血，则血运不畅，淤血内生，易致邪毒积聚；秋，“谓之荣平”，燥邪为盛，人体气血液津呈内敛状态，藏血强而疏泄弱，若此时生发太过，则易伤津耗气，燥而化火，劫伤肝阴；冬，“谓之闭藏”，以封藏为主，藏血之力最盛，以助肾藏精纳气，静待春来再次生发。“肝应春”，于春，肝发挥主导作用，余时段则位于从属，应时而变，协助或抑制他藏。肝血充盈，则肝气得以化生，肝气疏泄有度则血运流畅不至淤堵，两者在“发”“秀”“平”“藏”四季变化中相互协调，相互制约，维持动态平衡。此外，肝者，谋虑出焉，亦主情志，四时阴阳变化所产生的情绪波动会进一步影响疾病的发展预后。《素问·生气通天论》中谈到：“苍天之气清净，则志意治，虽有贼邪，弗能害也。”“天气”，四季六淫各有偏盛，五脏所主之情志亦随其波动，“忧恐悲喜怒不得以其次”，则易变生疾病。肝调畅情志，喜调达而恶抑郁，若七情过度，气机不得疏泄，实邪内生，“毒”“浊”于有形之处积聚，逐结成块，日久则会蕴发癌肿。

肝与其他脏腑器官间的联系，同样凸显了其在节律调节中的重要性。《灵枢·邪气脏腑病形》言：“十二经脉，三百六十五络，其血气皆上于面而走空窍。其精阳气上走于目而为睛。”“目为神之牖”，为五脏六腑之精，是感受昼夜变化最直接的通道；“肝者，罢极之本”，在体合筋，其华在爪，筋脉得养则关节枢利，是劳作之基础；肝调胆汁分泌，助脾升清，协胃降浊，影响“后天”脾胃运化；肝肾“先天”同源，疏泄男子精液女子月经，女子更以肝为先天，反映月经周期中经络脏腑活动的“3、5、7”奇数律至今仍是妇科疾病诊治的重要依据^[10]。肝藏血，血舍魂，肝血充则寐深，肝阳生则魂精，魂有所舍，寐自能安。作息、劳作、饮食、生长发育，无不受时间节律影响，而又无不受肝调节，这也使得肝相较于其他脏腑有着更显著的节律特性。不管是从肝的生理特性，还是脏腑间功能调节，均体现了肝以“将军”之名，运筹帷幄，统摄机体生物节律。

3 生物节律对肝癌发展的影响

《素问·上古天真论》言“饮食有节，起居有常，不妄作劳，故能形与神俱，而尽终其天年，度百岁而去”，作息、饮食是生物节律最直接的体现，也是完成一切生命活动的前提，鉴于肝与生物节律间的强相关性，研究发现两者节律变化对肝生理功能有着重要影响。

3.1 作息节律

《素问·四气调神大论》指出：“春三月，夜卧早起，广步于庭，以使志生；夏三月，夜卧早起，无厌于世，使志无怒；秋三月，早卧早起，与鸡俱兴，以志安宁；冬三月，早卧晚起，必待日光。”作息节律遵循四时阴阳消长，则精神得以调摄，形体得以荣养，如今轮班制度的工作模式，对原有节律造成了严重破坏。其共同特点在于患者的睡眠模式与社会期望或视为规范的睡眠模式不一致，其中最显著的属糟糕的睡眠质量和严重的睡眠不足。熬夜、倒班和夜间持续暴露在强光下的生活习惯被认为是诱发癌症的高危因素^[11]，在原发性肝癌与熬夜的相关性研究中发现，每周熬夜1~2次和熬夜超过两次患得肝癌的风险分别是不熬夜人群的1.85倍和3.45倍^[12]。在肝硬化患者中，约60%~80%的患者表现出失眠、睡眠质量差、频繁夜间觉醒和日间乏力，这类患者发展为肝癌的概率也更高^[13]。

肝的代谢功能在人体休眠时更为高效，研究发现，睡眠剥夺严重影响包括三羧酸循环、尿素循环、嘌呤代谢、蛋氨酸代谢和转甲基在内的多种肝内代谢途径^[14]。肝癌模型的睡眠剥夺实验更是证明慢性睡眠剥夺明显改变了血液和外周器官中各种免疫细胞的相对比例、破坏自身免疫功能、加剧肿瘤微环境下的免疫抑制、诱导癌细胞增殖以及对邻近组织的浸润^[15]。因此，睡眠质量已经成为肝癌患者护理过程中的重要观测数据，通过优质护理和心理干预等方式改善患者睡眠质量，对肝癌患者的预后以及肝原有生物节律的恢复十分重要。中医认为，日间阳盛，人应天气生发之性而休憩，夜间阴盛，但求静谧内敛调养脏腑，却反求劳作，致脏腑劳而不作，休而不眠，整体阴阳气血运转逆乱，最终劳神耗气，助邪生长，诱导肝癌的发生和恶化。紊乱的作息节律是造成肝损的重要因素，而肝病患者又往往伴随糟糕的睡眠状态，两者常形成恶性循环，贯穿疾病的始终。

3.2 饮食节律

《吕氏春秋·尽数》曰：“食能以时，身必无灾。凡食之道，无饥无饱，是之谓五藏之葆。”人的饮食取舍符合四时生长规律，不过饥过饱，才能更好地保护脏腑。孙思邈在其《卫生歌》中亦写道：“春月少酸宜食甘，冬月宜苦不宜咸。夏日增辛减却苦，秋辛可省但教酸。”谷肉果蔬，五味入五脏，酸、苦、甘、辛、咸各有其性。四季变换带来了饮食上的适应性改变，不管是日节律中三餐饮食的“饱、好、少”，还是年节律中的“四季饮食的偏嗜”，均体现“天人相应”中应时应季的饮食节律性。

现代多饮多食和酒肉充斥的饮食现状对健康饮食节律造成了严重破坏。“饮食自倍，肠胃乃伤”，多饮多食造成的能量摄入不均衡和肠道微环境的破坏是导致消化道疾病的重要因素，Lien等^[16]提出的“限制热量摄入控制癌症”观点，同样警示大家需要对癌症患者的日节律饮食进行控制。长期高脂饮食能够直接影响生物钟基因表达，破坏正常代谢通路节律和能量代谢平衡^[17]。而因肝肠轴的存在，高脂饮食还可通过破坏肠道内菌群生物节律进而影响肝病发展，梭菌属、粪球菌属和嗜胆菌属等促炎、促胆汁酸合成菌属在肠道内的明显富集会造成血液中脂多糖水平的升高，加剧机体炎症反应，加速肝癌的恶性发展^[18]。从中医角度来看，一日能量摄入过剩会对肝脾代谢形成沉重负担，这类人群体质也多以湿热和痰湿为主，黏腻重浊是其主要特点，痰湿壅堵则气血津液不易疏布，湿热火毒则易凝液为痰，最终导致有形实邪蕴结于肝而不散^[19]。

夜生活、熬夜和加班的生活状态不仅破坏了正常的作息节律，同时影响了规律的进食时间。伴随生活节奏改变，社会普遍出现了一种以夜间进食频繁，而日间食欲差的不规律进食现象，严重者甚可发展为夜间进食综合征，一种被美国精神疾病诊断与统计手册列入的新型进食障碍^[20]。相关研究发现昼夜颠倒进食下，小鼠的高脂饮食所造成的肝脏总胆固醇和三酰甘油含量增加以及肝内异常脂肪堆积症状更为严重^[21]，高脂饮食本身就会诱导脂肪肝的发生，在昼夜颠倒进食的促进下，更易发展为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），而NAFLD作为一种进行性疾病，致病因素不加以控制可逐步发展为非酒精性脂肪性肝炎，甚至是肝癌。同时，这类进食习惯还容易诱发肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病等疾病，并影响机体褪黑素的分泌，反过来造成机体睡眠功能的障碍。研究发现，每日固定8时至20时的8~12 h的限时进食能够增强机体生物钟基因的节律性表达，有利于保持机体代谢平衡，预防和控制代谢性疾病的发生^[22]。即使在昼夜节律失调的情况下，通过维持规律的进食仍能一定程度上保证机体生物节律的稳定性^[23]。

4 生物钟对中医时间医学的科学补充

随着研究的发展，生物钟的出现大大补充了中医时间医学理念。作息和饮食节律的产生归根结底源于昼夜交替，也就是光的明暗变化。光是人感受时间变化最直接的物质，太阳光在南北回归线间的转移形成了四季变换，又因地球自转形成了白昼与黑夜，依赖光的变化，人日出而作，日落而息，春种秋收，饮食有常，时至今日人们依旧遵循着这样的节律。现代生物钟理论与中医时间医学均认为明暗周期变化是机体自身调节的重要参照，生物钟揭示的昼夜节律变化与中医“天人相应”理论上的交叉重合，一定程度上为中医时间医学提供了确切的生物学基础。

生物钟由下丘脑视交叉上核（SCN）控制的中央时钟和外周组织内的外周时钟共同组成，同步24 h昼夜变化，协调机体生理活动以适应环境的改变。SCN中央时钟作为“主时钟”接收、转换并整合来自视网膜-下丘脑通路的明暗循环信号，调节自身组织节律的同时，通过自主神经系统和神经内分泌系统等途径发出信号同步体内的外周时钟^[24]。相关研究发现，紊乱的生物节律很大程度上影响肝脏生物钟基因的表达，导致细胞周期、增殖、分化、凋亡、自噬、DNA损伤修复、合成分解代谢以及抗氧化平衡等多种机制原有节律的破坏，最终诱发肝癌相关机制^[25-38]见表 1。

5 时间医学辅助肝癌治疗

中医时间医学和现代生物钟理论认为紊乱的生物节律在肝癌的发生发展中有着重要作用，那么在肝癌患者的临床治疗和日常护理中利用中医时间医学理论对紊乱的生物节律进行调整，或可在一定程度上改善肝癌患者的生存质量并延长其生存期。

5.1 时辰疗法

在人类肺和肝组织中进行的全基因组昼夜基因表达谱研究中发现，至少80%由美国食品药品监督管理局批准的药物在其靶点和各自下游功能中表现出日节律^[39]。因药物吸收、血浆蛋白结合、药物分布和代谢、代谢酶活性和肝血流量存在时间变化，所以不同时间段内给药会产生不同的治疗效果。当疾病症状的风险或强度随时间推移而可预测变化时，时辰疗法的重要性就得以凸显，目前化疗仍是肝癌时辰疗法的主要应用。5-氟尿嘧啶、氟尿嘧啶脱氧核苷和甲氨蝶呤等细胞毒性药物在不同时间段使用，对机体损伤也各不相同，利用药物代谢的昼夜变化于特定时间使用，能够在消灭癌细胞的同时减轻药物对正常细胞的损害，从而最大限度发挥药物的抗癌作用^[40]。梁卫群等^[41]在晚期肝癌化疗中发现，时辰化疗组（奥沙利铂10时至22时泵入，亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶22时至10时泵入）的有效率、获益率均高于常规化疗组，治疗过程对消化道、肝肾功能以及骨髓抑制产生的毒副作用也较小。时辰疗法和药效动力学的结合是减轻化疗药物毒副作用的重要手段，随着时辰疗法在肝癌化疗上的有效应用，放疗、介入以及外科手术等临床治疗的时辰疗法也在积极尝试中。

5.2 节律疗法

《灵枢·本神》中曰：“智者之养生也，必顺四时而适寒暑，和喜怒而安居处，节阴阳而调刚柔，如是则僻邪不至”。无论是进行肝癌的放化疗，外科手术治疗，还是癌症的姑息疗法，恢复机体原有生物节律都是必要的。法于阴阳，和于数术，顺四时节律，应时而生、长、化、收、藏，则作息调，饮食康，情志宜，睡眠安，苛疾不起。

肝癌患者的睡眠障碍主要源于褪黑素分泌障碍和肝性脑病。褪黑素是一种主要在夜间由松果体分泌的吲哚胺类物质，研究发现褪黑素的使用能够改善肝紊乱的昼夜节律表现和失调的生物钟基因表达，褪黑素还具有较强的抗氧化作用，能够缓解因饮酒或过量脂肪酸堆积引起的肝内氧化应激反应。乳果糖、利福昔明和唑吡坦的应用则能够一定程度上改善肝硬化、肝性脑病导致的睡眠障碍^[42-43]。此外，限时进食和间歇性或周期性禁食同样对恢复肝癌生物钟有积极作用。限时进食时间能够增强机体生物钟节律性表达，有利于机体脂肪、血糖和激素的调节，而间歇性或周期性禁食则能够减少内脏脂肪的堆积，加速免疫系统更新，减少炎症反应和癌症的发病率^[44]。肝癌患者不管是因为治疗过程，还是季节性的情绪波动，都普遍表现出抑郁情绪，研究发现成功接受轻度光照治疗的抑郁患者，汉密顿抑郁量表和精神病症全面量表评分在10 d后均下降了至少50%，且体内紊乱的激素昼夜节律也得到了恢复，良好的精神状态有时能够获得意外的疗效。同时，应时适当调整饮食结构也有利于肝脏功能的恢复和治疗。“肝病者，补用酸，助用焦苦，益用甘味调之”。饮食中适当补充酸收之品，滋肝阴，养肝血，利用药食的升降沉浮、寒热温凉特性，春勿用过于升发之品助肝阳太过，秋应养阴润燥助肝肺气机升降协调，用寒远寒、用热远热，勿助邪气搏结，则癌毒不易发展。从饮食、作息、情绪等多方面切入，以中医时间医学辅助肝癌治疗，能够在取得疗效的同时更好地提高患者生活质量。

6 总结

紊乱的作息和进食规律对肝昼夜节律的破坏会造成肝生理功能的损伤，进而加速癌症的发生和恶化。现代生物钟对昼夜节律的探索使得中医时间医学对肝癌的治疗迈上了新的台阶，对生物钟控制的遗传易感性认识的增加能够提高对疾病风险的检测，也将更好地预防因生物节律紊乱和季节性情感障碍对患者产生的不良影响。时辰疗法、节律治疗等中西医治疗方法的有机融合，则拓宽了中医对于肝癌治疗的辅助应用，提高患者生存质量的同时减少了严重的不良反应。但如何科学地解释中医择时用药理念，中医时间医学又如何与肝动脉化疗栓塞术和局部消融等现代外科手术治疗相结合，仍需进一步探索。综上所述，秉持“天人相应”的中医时间医学理念，“以时而察势”“以时而论治”，能够让医者正确认识生物节律在疾病发生发展的作用，从而助于疾病的预防和诊治，为临床肝癌的防治提供一些新思路。