膝骨关节炎（KOA）是中医治疗的优势病种，属中医“痹证”范畴，中医在改善患者疼痛、肿胀等症状，延缓关节软骨退变，提高患者生活质量等方面具有独特的疗效。该适应症为近年来中药新药研发的热点之一。文章基于“中医药理论、人用经验和临床试验相结合的注册审评证据体系”（以下简称“三结合”注册审评证据体系）理念，结合近年来注册申报情况，针对膝骨关节炎中药新药临床研究的关键问题进行探讨。

1 膝骨关节炎中药新药研发现状

近年来，有多项针对骨关节炎/膝骨关节炎的中药创新药和改良型新药的临床试验申请（IND）获得监管机构批准，也有多个中药新药获批上市许可。剂型包括口服制剂和外用制剂。根据药品审评中心网站药物临床试验登记与信息公示平台，目前有8个关于膝骨关节炎的中药品种临床试验状态为“进行中”。当前，用于膝骨关节炎的中药新药研发多采用随机、双盲、安慰剂对照的临床研究设计，多以改善疼痛等症状作为临床定位，存在临床试验设计及质量控制水平不佳，中医药理论、人用经验和临床试验脱节，研发同质化现象严重等问题。

2 疾病特点

膝骨关节炎作为骨关节炎中最常见的类型，其发病率随年龄增长而呈现上升趋势^[1]。在中国，膝骨关节炎的总体患病率达到了18%^[2]。膝骨关节炎属于慢性关节疾病，以关节疼痛和活动受限为最常见的症状表现。其体征主要表现为关节压痛、关节畸形、骨摩擦音（感）^[3]。中药在缓解关节疼痛、肿胀等症状、改善关节功能和延缓病情发展等方面具有治疗优势。

膝骨关节炎的病因病机主要是肝肾不足、风寒湿邪气外侵，属于本虚标实之证。对于该疾病，其疾病阶段、临床分型有不同认识。临床分期可分为发作期、缓解期，发作期、缓解期和康复期/慢性持续期等，其临床分型有气滞血瘀、风寒湿痹、湿热痹阻、肝肾亏虚、气血虚弱等证型^[4-6]。中医对该疾病的治疗基于不同分期不同证型的临床表现不同，其治疗原则和方法也有所不同。如对于急性发作期，以“痹”为主，以膝关节疼痛、肿胀、关节屈伸活动障碍为主要临床表现，此时治疗目标以改善症状为主；对于缓解期，此期关节疼痛肿胀减轻，以延缓病情进展为主；对于康复期/慢性持续期，病程较长，从“萎”论治或“萎痹同治”，调整全身状况。

3 中医药理论、人用经验对膝骨关节炎临床定位的重要价值

许多中药新药的处方来源于临床经验方或医疗机构中药制剂，具有一定的中医药理论支持和长期的临床实践基础，针对该来源的中药复方制剂，可在处方来源与演变、关键药学信息、临床使用情况和临床实践数据方面进行信息收集和评估，制定适宜的研发策略^[7]。如果申报的处方与原临床经验方或医疗机构中药制剂处方有改变，可能会导致处方的作用特点发生变化，研究设计需随之调整。例如，在审评中发现，某中药新药原作为临床经验方用于膝骨关节炎的治疗，具有较好的止痛疗效。但在新药研发中，处方中去掉了具有止痛作用、药量在处方中占比较大的制草乌，将其替换为了不具有止痛作用的药味，而替换该药味的理由和依据不充分，因此该研发决策可能对药物的有效性结果产生较大影响。

既往临床实践是构成人用经验信息的主要来源，对既往临床实践信息的合理挖掘，有利于提高药物研发的成功率，相反，若忽视既往临床实践中的关键信息，则可能导致药物研发风险显著升高。例如，某中药新药的处方虽来源于临床经验方，具有多年的临床使用基础，但在该药物开展的用于支持上市的关键性临床试验中，其主要疗效指标疼痛视觉模拟量表（VAS）评分与安慰剂组相比却未呈现显著性差异。经过系统分析该处方临床实践中的有效性特点，发现该处方药物的核心治疗作用并非在于镇痛，而在于改善关节肿胀症状。因此，该药物前期临床定位存在方向性偏差，导致临床试验结果未能有效验证药物真实作用特点，而产生阴性结果。

基于中医临床实践，膝骨关节炎主要的研发方向为症状的改善，其中对疼痛等症状改善，为最常见的研发方向。中药在膝骨关节炎治疗领域有其独特的优势和特点，探索和确定适合中药特点的临床定位，并开展相应的评价方法，有助于更好发掘药物的治疗优势和特点。例如，在改善疼痛方面中药起效大多相对化学药偏缓和，如何选择适宜的有效性评价时点，通过良好的设计体现中药止痛的特点就显得尤为重要。

目前针对该适应症的药物大多只能缓解症状，无法从根本上逆转膝骨关节炎的病理过程^[8-9]。因此，开发能够延缓或逆转膝骨关节炎进展的新药成为当前的研究热点。国际上关于膝骨关节炎最新的药物研发指南^[10]也更加关注膝关节结构改善，此类治疗药物可能将是以后重要的研发方向。而在中医临床实践中，“萎痹同治”也是该疾病主要的治疗理念之一。如果临床实践中发现处方对该定位有效，可考虑对人用经验信息进行规范的收集整理，建议关注影响临床实践数据质量及临床获益的关键问题，如获益人群特征、疗效特点、评价工具的选择及其适宜性、数据质量、结局指标观测方法的可靠性和一致性等，必要时可考虑关注对结构逆转与减少关节置换事件等终点事件的观测。如若开展相关临床定位中药的研发，建议与药品审评机构进行沟通。

4 临床研究设计中的若干思考 4.1 目标人群的选择

目标人群的选择一般根据中医药理论、既往临床实践中对处方作用特点的挖掘分析并结合研究目的而确定，其内容一般包括诊断标准、疾病分期、中医证候、病情严重程度等。关于膝骨关节炎的诊断，X线诊断在膝骨关节炎的诊断中仍然具有重要地位，在评估膝关节的骨组织变化、骨赘形成和关节间隙狭窄等方面，敏感度和特异度较高^[11-12]。但其对关节周围组织情况，如软骨损伤、关节滑液渗出、软骨下骨髓水肿、滑膜炎和半月板或韧带损伤等情况的排除，还应当采用磁共振成像（MRI）检查^[12]。这也同当前用于颈椎病、肩周炎等骨关节疾病临床试验的要求一致。疾病分期方面，一方面应当考虑临床分期，另外也可以考虑中医关于病情的分期，以体现药物作用特点，但应当关注分期选择是否公认。

关于中医证候的选择，有学者统计，该疾病辨证分型的证名多达20个^[13]，笔者认为证候需根据处方和适应症的特点以及临床应用经验确定，注意尽量选择相对公认的证候类型和证候辨证的要素。

作为潜在的混杂因素，须考虑可能影响膝骨关节炎进展速度的因素，包括年龄、性别等。值得一提的是，肥胖是膝骨关节炎的主要发病机制及危险因素之一^{[3, 14]}，体质量的减少能显著改善功能和西安大略和麦柯玛斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）量表^[15]。如有研究显示，每减少1%的体质量，WOMAC疼痛、功能和僵硬评分下降约2%^[16]。有关指南^[17-18]已明确推荐，对于肥胖的膝骨关节炎疼痛患者，建议在早期进行体质量管理。考虑到体质量对疗效评价具有不可忽视的影响，建议事先规定受试者的体质量范围，或者保证组间均衡可比是十分必要的。

4.2 疗效评价指标、疗效评价标准、评价时点的制定

膝骨关节炎属于中医优势病种，该适应症的中药新药研发大多来源于临床经验方。中药新药研发中可基于对来源处方的既往临床实践的分析总结、作用特点的深入分析，选择具有差异化且符合自身临床作用特点的疗效评价指标。

疼痛为膝骨关节炎的主要临床症状^[3-6]，其疼痛特点包括起步痛、活动痛、负重痛、静息痛等。初期表现为轻度痛或间断痛，活动后加重；重度的膝骨关节炎可为持续性疼痛或夜间痛；膝关节局部压痛在关节肿胀时更为明显^[3]。若以疼痛缓解为治疗目标，建议在临床方案设计中明确疼痛评估的具体维度，关注静息痛和活动痛、即时疼痛和一段时间最为疼痛程度等不同疼痛的区别，事先明晰疼痛有效性评价的内容。建议采用国际通用的疼痛评估量表进行量化分析，以确保疗效评价的客观性和可重复性，如采用疼痛VAS评分、WOMAC量表中疼痛相关条目作为疗效评价指标。如若疗效特点在于改善膝关节功能，可考虑选择WOMAC量表中功能相关条目作为主要疗效评价指标。同时，鉴于疼痛和功能相互联系，共同体现患者获益，因此使用完整的WOMAC量表作为次要疗效指标也是必要的。需关注的是，临床定位在改善疼痛、膝关节功能的同时，影像学变化不应加重。有效性评价除对疼痛、肿胀等进行观察外，可考虑根据药物特点增加对疾病其他维度的评价如关节活动度、关节积液等。

在药物临床研究中，统计学差异并不代表临床意义，在该适应症药物研发趋同性增加的情况下，应当关注具有临床意义的症状和功能改善。近年来，关于最小临床重要差异（MCID）概念的逐渐推广和应用，其核心在于强调患者的主观体验，而非单纯数值差异，体现了从患者角度对临床获益程度的考虑，符合以患者为中心的药物研发（PFDD）理念。通常最小临床重要差异值与估算方法、疾病基线特征等有关，如膝骨关节炎的最小临床重要差异值随基线疼痛评分的增加而增加^[19]，暂无公认的数值标准^[19-20]。因此结合药物适用人群特征、有效性结果的组间差异、现有已上市中药的有效性特点等因素综合评估拟研发药物的临床价值，是后续该适应证药物研发和上市评估需要关注的一项重要内容。

4.3 临床研究质量控制

膝骨关节炎的症状和功能改善的评价均为主观性的评价，因此良好的临床试验设计和质量控制水平显得十分重要。基于“质量源于设计”理念，在临床研究设计中关注各有效性指标的采集方式、记录时点等的设计是十分必要的。建议设计受试者日记卡，并关注日记卡内容的合理设计，包括用药时点、观察时点、观察内容、观察频次、合并用药、不良事件、签字等。有效性数据的记录内容应当与临床方案设计相对应，并尽可能细化。例如对于关节疼痛程度的记录，考虑分别对静息和活动状态下的疼痛进行记录；明确疼痛评分的评分采集时间范围，固定时点的即时疼痛评分还是24 h内的最痛评分等。其次，加强对研究者、受试者的相关培训和指导。研究者应保证理解日记卡的填写注意事项，并对受试者进行日记卡填写培训，确保其理解填写要求。另外，数据采集工具除传统纸质记录外，也可采用具有轨迹溯源功能的电子形式记录，并确保满足监管机构对于记录保存、维护和访问的要求，具体可参考相关指导原则。

4.4 其他关注点

非药物治疗，包括患者教育、运动、生活指导及物理治疗等，在膝骨关节炎的治疗中发挥重要的作用^[3]，建议方案在合并治疗部分作出关于非药物治疗的相应规定，以减少混杂因素。另外，下肢力线紊乱被认为是膝骨关节炎的重要诱因和加重因素之一^[21-22]，如何考虑力线紊乱对疾病症状严重程度、疾病进展和药物有效性的影响，更好体现药物疗效，也是今后该适应症药物研发值得探讨的内容。

对于外用制剂，安慰剂对照的盲法保持尤为重要。一方面安慰剂应当与试验药在颜色、气味、形状、质感等方面尽量相似，可采用含极低剂量的试验药等方法进行模拟。另一方面可采取特殊的临床试验流程设计或更加严格的过程管理，如采取第三方评价等方式控制评价偏倚，保证盲法实施。使用何种方法，可依据品种的特点合理选用。关注用法用量的设计，建议尽可能量化，不建议使用“适量”等表述。同时建议增加用药后局部反应等安全性相关内容的观察。

5 总结和展望

基于“三结合”注册审评证据体系的中药研发，其核心在于通过中医药理论、人用经验以及必要的临床试验形成一个完整的、符合逻辑的证据链，共同阐释药物的有效性和安全性。面对膝骨关节炎药物的中药研发临床定位的同质化，如何真正基于临床处方在临床实践中的实际应用情况，挖掘和呈现其差异化的作用特点，是申办方在药物研发立项之初应当考虑的重要问题。膝骨关节炎为中医优势病种，其药物研发重点关注如何在人用经验的梳理和发掘中，从改善疼痛症状这一单一定位，向改善其他临床症状、延缓疾病进展、提高患者生活质量等方向延伸，凸显中医药“治未病”“整体调节”等特色优势。同时，充分利用有效性评价的工具和方法，积极探索符合疾病和中医治疗特点的评价标准，说明白、讲清楚中医药疗效，推动更多基于人用经验、具有中医特色、不同剂型和治疗特点的中药新药上市。