脑卒中是由脑血管阻塞或破裂引起的脑血流中断，导致神经元损伤，主要分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中前者约占卒中类型的60%~80%。脑卒中已成为继缺血性心脏病后全球范围内的第二大死因^[1]，并且随着全球老龄化及生活方式的改变，其发病率逐年上升，特别是在中国，2019年新发脑卒中病例为394万例，流行病例达2 876万例，其中40岁以上群体的年患病增长率为0.24%^[2]，高发性和年轻化的发展趋势对社会经济造成了巨大的负担。目前，针对缺血性脑卒中的有效治疗主要依赖早期静脉溶栓和介入治疗，且再通时间窗已延长至24 h以上。然而，随着时间窗的延长，再灌注治疗后引发的脑缺血再灌注损伤（CIRI）成为脑卒中患者预后不良的一个重要因素^[3]。CIRI的发病机制十分复杂，涉及氧化应激^[4]、免疫炎症^[5]、细胞内钙超载、线粒体功能障碍^[6]、自噬、细胞凋亡^[7]等多个环节，且目前临床针对CIRI的治疗方法主要依赖于抗氧化和抗炎治疗^[8]，尽管取得了一定效果，但依然存在疗效单一、药物依赖性强以及治疗窗口限制等问题。因此，亟需探索新的治疗策略，以有效预防和治疗CIRI。

中医学在治疗CIRI方面积累了丰富的理论和实践经验，近年来，研究表明，中药在脑卒中的治疗中具有独特的优势，特别是在多靶点、多通路的调控作用下，展现了显著的神经保护效应。随着天然药物化学技术的进步，萜类化合物作为具有多靶点药理活性的中药单体，其在CIRI治疗中的潜力逐渐得到重视^[9]。萜类成分不仅能通过抗氧化、抗炎等机制减轻神经损伤，还能够通过调节细胞凋亡、线粒体功能、血脑屏障通透性等途径，显著改善CIRI后的神经功能。综上，萜类成分作为中药的一个重要组成部分，展现出了在CIRI中的神经保护作用。本文将重点综述近年来萜类化合物在CIRI中的作用机制和治疗潜力，为未来的中药研发提供新的思路和理论依据。

1 CIRI的中医认识

CIRI在传统中医文献中并未被明确命名，但其病理特征、临床表现与中医学“中风”病理机制相吻合。中风的发生通常是由于气血失调、阴阳失衡所致，表现为突然发生的意识障碍、偏瘫、语言障碍等神经症状。中医认为中风的致病根本是气血亏虚或肝肾阴虚，发病则常伴随风、痰、火、瘀等病理产物的互相作用，这些因素的积聚与相互交织使得阴阳失调、气血逆乱，导致病变波及脑部，产生相关临床表现^[10]。在中风的临床辨证分型中，脑缺血再灌注损伤的表现常见于风痰火亢证、风火上扰证、痰热腑实证、风痰阻络证等证型，尤其是在急性期，患者常呈现高血压、头痛、神志不清等症状。具体而言，风痰火亢证和风火上扰证多表现为脑内气血逆乱、血脉阻滞，导致神志昏迷、肢体偏瘫等症状；痰热腑实证则与脑部脓毒反应相关，表现为痰湿凝聚、气血滞塞；而风痰阻络证则通常见于长期未能恢复的脑损伤，体现为气滞血瘀导致的神经功能障碍^[11]。

2 CIRI的发病机制

现代医学认为CIRI的发病机制主要涉及以下几个方面：1）兴奋性氨基酸毒性作用，兴奋性氨基酸主要包括谷氨酸和天冬氨酸，是中枢神经系统中兴奋性突触的主要神经递质，CIRI发生时可引起兴奋性氨基酸释放增加，神经元钙平衡的调节不良，产生一系列的神经毒性作用，导致神经元损伤和死亡^[12]。2）自由基、活性氧（ROS）物质与炎性介质增多，缺血时神经元内聚集了大量的代谢产物，当血流恢复后，不稳定的电子传递链产生更多的活性氧物质，而细胞膜脂质氧化，则产生更多的氧自由基和炎性介质，进一步加重神经元损伤。3）钙超载，超载的钙离子引起磷脂酶的大量激活，分解神经元生物膜结构，同时造成神经元线粒体功能障碍，启动细胞凋亡^[13]。4）神经细胞程序性死亡，ROS的过量产生以及炎症和免疫反应的激活，最终引发神经细胞程序性死亡，包括凋亡、焦亡、自噬等^[14]。5）血脑屏障破坏，脑血管突然闭塞引起血流障碍导致脑微血管内皮细胞收缩，紧密连接蛋白从膜转移到胞质溶胶中，血脑屏障通透性增加，引起脑水肿，加重脑损伤^[15]。

3 中药萜类成分在CIRI中神经保护作用机制

萜类成分是自然界中广泛分布的小分子天然产物，广泛存在于多种植物中，具有结构多样性和丰富的生物活性。萜类化合物的基本结构单位为异戊二烯（C₅H₈），根据其分子中异戊二烯单元的数量和种类，萜类化合物可分为单萜、倍半萜、二萜、三萜等多个类别；根据其分子中碳环数的不同，还可分为链萜、单环萜、双环萜、三环萜等；此外，依照含氧基团的不同，萜类化合物还可细分为酸类、酮类、酯类、苷类等^[16-17]。中药中的萜类成分具有广泛的生理和药理活性，且毒性较低，可通过多途径、多靶点防治脑血管相关疾病，具有抗细胞程序性死亡、抗氧化、抗炎、促进血管新生及神经血管重塑作用、修复受损的血脑屏障等作用。比如，来源于穿心莲的穿心莲内酯，通过抑制炎症细胞如中性粒细胞和巨噬细胞的活性，或抑制关键炎症因子的表达，发挥强效的抗炎作用；而来自地黄的梓醇则通过改善线粒体功能、抗氧化和抗纤维化作用，改善糖尿病及其并发症^[18]；来源于红豆杉的紫杉醇，作为一种重要的抗癌药物，广泛应用于临床治疗卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤^[19]。这些萜类化合物的药理活性为其在CIRI中的应用奠定了基础，尤其是其在抗氧化、抗炎及调节细胞凋亡等方面的独特优势，为脑卒中及相关神经系统疾病的治疗提供了新的思路。

3.1 抗程序性细胞死亡

神经元的正常发育过程中，紧密连接的程序性细胞死亡（PCD）是必不可少的，它的存在发挥了清除受损、感染等异常细胞以维护大脑内细胞生存环境稳态的作用^[20]。而病理状态下的PCD则是CIRI发生的重要机制，主要表现为坏死性凋亡、焦亡、铁死亡和自噬等方面。

脑内细胞凋亡是由基因控制的细胞的主动性死亡，调节细胞凋亡的主要是通过B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族蛋白等介导的线粒体途径实现，该家族蛋白主要包括抗调亡基因Bcl-2和促凋亡基因Bcl-2相关X蛋白（Bax），半胱天冬氨酸蛋白酶（Caspases）介导的蛋白酶级联反应是Bcl家族执行凋亡的中心环节^[21]。马钱苷是山茱萸中含量最高的环烯醚萜苷类物质，徐小雯等^[22]通过实验发现，马钱苷在体内外均通过抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路，以降低CIRI大鼠脑组织和OGD/R诱导后神经瘤母细胞中的凋亡蛋白Bax、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的表达，并上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。

细胞焦亡是一种促炎性的PCD，主要依赖于炎症小体的激活，目前对中药萜类成分抑制细胞焦亡治疗CIRI的机制研究，主要集中在它们对Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体形成的作用上^[23]。冬凌草甲素是提取自冬凌草干燥地上部分的二萜类成分，Jia等^[24]通过实验发现，冬凌草甲素可以通过抑制NF-κB信号通路的传导，从而降低NLRP3炎症小体活性并抑制焦亡相关蛋白的表达。人参皂苷Rd是人参中重要的四环三萜类活性成分，Yao等^[25]发现，人参皂苷Rd预处理呈剂量依赖性地保护神经元免受CIRI损伤，该保护作用是通过抑制ROS生成和使CIRI损伤期间的硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）/NLRP3通路失活来缓解神经元焦亡实现的。

铁死亡是一种以ROS的铁依赖性堆积为特征的新型细胞调节性死亡方式，主要受谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）途径、铁代谢途径和脂质代谢途径3条途径的调控^[26]。胡晴雯等^[27]通过体内外实验发现，主要来源于肉豆蔻的双环倍半萜化合物β-石竹烯能够显著增加核因子E2相关因子2（NRF2）的核转位，从而上调NRF2下游蛋白血红素加氧酶-1（HO-1）和GPX4的表达，发挥抑制铁死亡的作用。

细胞自噬是细胞内部自我更新代谢的过程，主要通过溶酶体降解受损或老化的细胞器或细胞成分，并以此为原料参与细胞的再生和修复。自噬效应蛋白（Beclin-1）、自噬相关基因（ATG）和微管相关蛋白1A/1B轻链3（LC3）作为关键调控蛋白参与了自噬的启动和执行^[28]。上述调控蛋白也成为研究中药萜类成分抑制细胞过度自噬治疗CIRI的切入口。白桦酯酸是由白桦树皮中分离获得的五环三萜类物质，赵悦琳等^[29]观察大鼠连续灌胃白桦脂酸（50 mg/kg），7 d后建立CIRI模型中发现，其通过沉默信息调节因子1（SIRT1）/叉头框蛋白O1（FOXO1）通路抑制细胞自噬，降低Beclin1、LC3-Ⅱ/Ⅰ自噬相关蛋白的表达以减轻脑损伤。雷帕霉素靶基因表达途径（PI3K/Akt/mTOR）是调控细胞自噬的关键通路，马鞭草苷是从马鞭草中提取的、自然界中第一个被发现的环烯醚萜苷类化合物，Lan等^[30]通过实验发现，2.5~10 mg/kg的马鞭草苷可以通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路有效逆转CIRI诱导的星形胶质细胞的自噬，发挥脑保护的作用。

综上，中药萜类成分在CIRI中的神经保护作用通过调控PCD实现。例如，马钱苷通过抑制NF-κB通路，减少凋亡蛋白Bax和Caspase-3表达，增强Bcl-2的抗凋亡作用；冬凌草甲素抑制NLRP3炎症小体活性，减少细胞焦亡；β-石竹烯通过激活NRF2/HO-1/GPX4通路抑制铁死亡；白桦脂酸通过SIRT1/FOXO1通路调节自噬，减轻脑损伤。这些研究为中药萜类成分在CIRI中的应用提供了重要的理论依据。具体机制见图 1。

3.2 抗氧化应激

氧化应激是CIRI的重要病理过程之一，该反应是细胞氧化与抗氧化活性失衡导致的。中枢神经系统由于其高需氧量的特点，极易受到氧化应激损伤的影响^[31]。缺血缺氧的脑组织恢复血液供应后，ROS产生过多，打破了其自身降解和抗氧化系统对其清除的平衡，从而引发氧化应激反应进一步加重神经系统的损伤^[32]。提高抗氧化酶系统的活性来对抗CIRI中的氧化应激损伤，可以作为改善CIRI患者长期预后的一个方向。机体内存在着多种抗氧化酶系，谷胱甘肽氧化还原系统是其中的一种，谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）能催化GSH，将细胞内毒性脂质过氧化物还原成无毒的羟基化合物。此外，超氧化物歧化酶（SOD）可将超氧阴离子（O₂^-·）催化成O₂和毒性较低的H₂O₂，最后由过氧化氢酶（CAT）或GSH-Px将H₂O₂还原为氧分子和水，从而保护细胞膜的结构及功能，防止过氧化物的干扰及损害^[33]。

莪术醇是来源于莪术的倍半萜类成分，李素萍等^[34]通过双侧颈总动脉结扎法（BCCAo）构建CIRI大鼠模型，给予莪术醇治疗后，发现其作为清除羟自由基的强效氧化剂，呈剂量依赖性的提高CIRI大鼠血清SOD、GSH水平，并降低血清丙二醛（MDA）、乳酸脱氢酶（LDH）、ROS含量。银杏二萜内酯葡胺注射液主要由银杏内酯B组成，是来源于银杏叶中独特的二萜内酯类成分的提取物。银杏二萜内酯葡胺注射液的体内外实验表明^[35]，在氧-葡萄糖剥夺/再灌注（OGD/R）诱导的人源性神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）和大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAO/R）大鼠模型中给予银杏二萜内酯葡萄胺注射液治疗，通过激活PI3K/Akt介导的Nrf2和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）信号通路，上调抗氧化应激蛋白的表达，在体内和体外防治脑缺血/再灌注的损伤。雷公藤红素是从雷公藤根皮中分离得到的五环三萜类成分，刘茂竹等^[36]发现其可以通过激活Nrf2/HO-1信号通路进而减轻CIRI小鼠缺血脑组织的氧化损伤。青蒿琥酯是来源于青蒿素的半合成倍半萜内酯类成分，LU等^[37]通过实验发现，20、40 mg/kg的青蒿琥酯能够抑制ROS的产生，恢复SOD的活性，说明青蒿琥酯可通过提高细胞抗氧化能力及减少脂质过氧化的形成以改善CIRI。

3.3 抑制炎症反应

缺血性脑卒中的早期，在缺血区的核心位置，会发生急性的神经元死亡，如细胞结构的快速分解和细胞完整性的丧失。但在缺血核心之外，仍存在血液灌注的部分脑组织，该区域称为缺血性半暗带，该区域的神经元虽然功能受损，但及时恢复血流灌注，可以避免形成坏死^[38]，这是溶栓治疗的理论基础。但同时坏死细胞和受损组织会激活免疫系统，小胶质细胞作为脑内常驻的免疫细胞被激活，分泌多种炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6等，产生强烈的炎症反应^[39]。因此抑制小胶质细胞的活化和炎症细胞因子的产生是减轻炎症反应的关键。

三七皂苷是从三七的干燥根中提取的四环三萜类成分，周玉嘉等^[40]以50 mg/kg三七皂苷尾静脉给药CIRI大鼠后，结果显示大鼠大脑梗死面积显著减小，促炎型细胞因子IL-1β、TNF-α减少，抑炎型细胞因子IL-4、IL-10增加，其作用机制可能与Toll样受体（TLR4）/NF-κB信号通路的抑制有关。芍药苷为提取自芍药和牡丹的单萜糖苷类活性成分，刘湘等^[41]通过实验发现，芍药苷对CIRI大鼠的脑组织保护作用呈剂量依赖性，能够通过抑制NLRP3信号通路的激活，降低其下游炎症因子的表达，发挥其抗炎作用，以改善神经功能损伤。柴胡皂苷是来源于柴胡的一种五环三萜类皂苷，Wang等^[42]通过体内实验发现，柴胡皂苷A可以通过抑制坏死凋亡细胞释放高迁移率族蛋白1（HMGB1），下调TLR4和NF-κB的蛋白表达水平，以抑制炎症级联反应的激活。黄芪甲苷是从黄芪中提取的四环三萜类成分，具有良好的抗炎活性，经其处理的脂多糖（LPS）诱导的BV-2小胶质细胞保留了未受刺激的小胶质细胞的特征形状，表明其对小胶质细胞活化具有抑制作用，且促进小胶质细胞表型从M1向M2转化，发挥了对抗神经炎症的作用，为CIRI的治疗提供了理论依据^[43]。

3.4 促进血管新生与重塑

CIRI发生后，脑组织因缺血缺氧发生坏死，血管新生和神经血管的重塑成为脑微循环修复重建过程中的关键过程^[44]。其基本机制主要涉及血管内皮的增殖和迁移，促血管生成因子和细胞因子的释放，如血管内皮生长因子（VEGF）家族和促红细胞生成素产生肝细胞激酶（eph）家族，以及分化潜力的神经干细胞和神经前体细胞的活化等。

莫诺苷是从山茱萸干燥成熟果肉中提取的环烯醚萜苷类化合物，Liu等^[45]观察发现，对CIRI大鼠以270 mg/kg剂量的莫诺苷每天给药1次，14 d后发现其通过ephrinB2/VEGFR2通路促进血管生成，改善微血管循环，减少脑梗死的面积并改善神经功能，同时显著增加了VE-钙黏蛋白的表达，维持了新生血管的完整性。梓醇作为中药地黄的主要成分，是一种环烯醚萜类化合物，在保护神经元，改善和治疗CIRI的疗效突出。Xue等^[46]通过实验证实梓醇能够增加脑内促红细胞生成素（EPO）和VEGF的表达，保护血管-神经元-星形胶质细胞的结构和形态、维持屏障功能、促进血管和神经的生成来改善缺血区受损的神经血管单元（NVU），呈剂量依赖性的减少CIRI大鼠的脑梗死体积并缓解神经功能缺损。刘燕等^[47]通过体外实验证明，梓醇能够显著增强经OGD/R损伤后的SH-SY5Y细胞活力，增强神经元内在的生长调控能力、细胞活力和迁移能力，迁移能力的提高可以使健侧和患侧神经元向对侧迁移，从而形成新的神经网络，缩小缺血区半暗带的面积，发挥促进患病灶神经细胞的再生和修复作用。

3.5 修复血脑屏障

血脑屏障（BBB）是血液和中枢神经系统之间的具有高度选择性的结构和功能屏障，对于维护中枢神经系统的稳态至关重要。BBB由脑毛细血管的基膜、内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足组成，能够物理性地阻挡神经毒性物质、病原体和血细胞等进入脑组织^[48]。当CIRI发生时，BBB结构被破坏，外源性的免疫细胞和炎症因子等进入脑组织，扩大炎症反应加重脑损伤。基质金属蛋白酶（MMPs）是毛细血管通透性的调节剂，MMPs的激活是影响BBB完整性及脑水肿的严重程度的关键因素^[49]。同时脑血管内皮细胞间存在的紧密连接相关蛋白，如紧密连接蛋白1（ZO-1）与闭合蛋白（Occludin）、闭合蛋白-5（Claudin-5）等对维持BBB的结构完整性也具有重要影响^[50]。因此，抑制MMPs的活性，上调紧密连接相关蛋白的表达，成为中药萜类成分修复BBB以治疗CIRI的重要靶点。

邓云飞等^[51]研究来源于泽泻的四环三萜类成分泽泻醇A对CIRI小鼠的疗效发现，经药物治疗后的小鼠大脑皮层内的MMP-9表达显著降低，BBB的损伤减轻，表现为脑毛细血管管腔恢复充盈，内皮细胞质膜平整，紧密连接较为完好，星形胶质细胞终足肿胀减轻。胡黄连苷Ⅱ是提取自胡黄连干燥块茎的环烯醚萜类成分，Zhai等^[52]对CIRI大鼠腹腔注射20 mg/kg的胡黄连苷Ⅱ后观察发现，其通过降低MMP-2的蛋白表达和增加Claudin-5的蛋白表达来加强BBB的结构蛋白基础，从而对BBB产生保护作用。刘杨波等^[53]对四环三萜类化合物人参皂苷Rg1应用于CIRI大鼠的效果进行实验，结果显示20、40 mg/kg人参皂苷Rg1能够通过抑制MMP-2和MMP-9的表达，促进ZO-1和Occludin的表达，发挥对紧密连接相关蛋白的保护作用，维持了BBB的通透性和结构完整性，逆转了CIRI损伤导致的BBB的破坏，从而减轻了CIRI发生时脑组织的损伤。该剂量的人参皂苷Rg1疗效显著，与西药依达拉奉相当。中药萜类成分治疗CIRI的作用机制见表 1。

4 总结与展望

CIRI是导致脑卒中的重要机制之一，其高发病率和高病死率使其成为严重的公共卫生问题。中药萜类成分以其丰富的来源和多靶点、多通路的作用，已成为治疗CIRI的重要研究方向。本文系统总结了中药萜类成分在CIRI中的神经保护作用，重点探讨了其通过抗氧化应激、抗炎、抗程序性细胞死亡、促进血管新生与神经血管重塑、修复血脑屏障等途径对CIRI的防治作用。萜类成分通过调节多细胞因子及相关蛋白的信号通路，显示出显著的神经保护效果，为CIRI的治疗提供了新的思路和策略。

尽管中药萜类成分在CIRI治疗中的潜力已得到一定程度的验证，但当前的研究仍存在一些不足之处。首先，现有的研究多集中于动物实验和体外细胞研究，缺乏大样本、长周期的临床观察以及循证医学研究数据，这使得中药萜类成分的临床应用受到一定限制。其次，目前的研究多以单一药物或特定作用通路为主，缺乏对中药复方萜类成分及其多通路相互作用的深入探讨，未能充分挖掘中医药的整体治疗优势。因此，未来的研究应加强中药萜类成分在循证医学框架下的临床研究，特别是多中心、大样本、长期随访的临床观察。此外，未来应重视中药复方萜类成分的协同作用，结合现代药理学与传统中医理论，探讨其多靶点和多通路的调控机制。通过网络药理学、蛋白组学、代谢组学、免疫组学、基因组学等前沿技术，进一步揭示萜类成分对CIRI的潜在靶点，推动新型中药治疗CIRI的研发。同时，探讨中西医结合治疗CIRI的独特优势，借助西医精准治疗手段与中医的整体调节理念，提供个性化的治疗方案。随着研究的深入和技术的进步，中药萜类成分有望成为CIRI治疗中的重要组成部分，推动脑卒中和相关疾病的治疗方法向更加综合、精准的方向发展。