2025, Vol. 42文章信息
- 李斯琪, 于丽, 湛构灵, 等.
- LI Siqi, YU Li, ZHAN Gouling, et al.
- NETs介导中药和天然产物靶向治疗炎症性肠病研究进展
- Research progress on NETs mediated targeted treatment of inflammatory bowel disease with traditional Chinese medicine and natural products
- 天津中医药, 2025, 42(10): 1350-1360
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 42(10): 1350-1360
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.10.20
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文章历史
- 收稿日期: 2025-04-28
引用本文 |
2. 天津医科大学，天津 300140;
3. 天津市人民医院，天津 300121;
4. 天津市第四中心医院，天津 300241
炎症性肠病（IBD）是一种常见的慢性、复发性、非特异性自身免疫性消化系统疾病，其临床亚型主要为溃疡性结肠炎和克罗恩病[1]，其临床表现通常包括腹痛、腹泻、便血等症状。IBD的主要病理特征包括肠道炎症和上皮屏障损伤[2]。它的病因包括遗传易感性、宿主免疫、微生物组成和环境暴露等多种因素。除此之外，研究已证明中性粒细胞在IBD发病机制中的核心作用，它作为主要效应细胞，迁移并聚集在IBD组织的炎症灶，释放炎症介质和活性氧来维持炎症环境[3]。此外，中性粒细胞可以产生一种以DNA为骨架的中性粒细胞胞外陷阱（NETs），它显著影响IBD等自身免疫性疾病的进展[4]。因此，文章深入探讨了NETs对IBD的病理损伤，总结中药及天然产物治疗包括IBD在内的炎症性疾病研究，为今后中药及天然产物靶向NETs治疗疾病提供借鉴意义。
1 NETs概述Takei等[5]在1996年首次提出NETs并将它定义为一种新型的程序性细胞死亡，他们发现佛波酯（PMA）处理后产生了不同于细胞凋亡、自噬和焦亡的另一种细胞死亡形式。在这种形式里，中性粒细胞的形态学变化主要包括核膜裂解、核质混合、质膜破裂，致使细胞外NETs形成。2004年Brinkmann团队进一步发现活化的中性粒细胞能释放由DNA骨架和抗菌蛋白构成的网状结构即中性粒细胞胞外诱捕网，可有效捕获并杀灭细菌[6]。这种结构被定义为中性粒细胞胞外诱捕网。目前NETs的形成机制尚未完全阐明，但已知存在两种主要途径，即溶解性NETs和非溶解性NETs，它们的区别在于NETs产生过程中，中性粒细胞是否发生死亡。见图 1。
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| 注：图片使用Adobe Illustrator 2023软件绘制。NAPDH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶；PKC，蛋白激酶C；RAF，快速加速纤维肉瘤激酶；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；ERK，细胞外信号调节激酶；mROS，线粒体活性氧；PAD4，驱动因子肽酰基精氨酸脱亚氨酶4；LPS，脂多糖；Caspases4/5/11，半胱氨酸蛋白酶4/5/11；GSDMD，消皮素D；NE，中性粒细胞弹性蛋白酶；MPO，髓过氧化物酶；CitH3，瓜氨酸化组蛋白H3；MMP，基质金属蛋白酶；TLR4，Toll样受体4。 图 1 NETs产生的两种经典途径 Fig. 1 Two classical pathways for the generation of NETs |
NETs最初被发现的是它具有捕获和杀死细菌等病原微生物的防御功能[6]。进一步研究发现，NETs在人类自身免疫性疾病、癌症、肺部疾病、心血管疾病等多种病症的发病机制中也具有重要意义，因此NETs的存在可能是一把双刃剑[7]。它可以促进内皮细胞功能障碍及凝血系统激活，成为炎症、氧化应激、先天免疫、血栓形成的重要调节剂[8]。有研究报道脓毒症患者的高铁蛋白水平与NETs的形成、肺损伤的严重程度成正比[9]。在自身免疫性疾病中，NETs的形成导致细胞内容物外出，影响细胞完整性从而加剧炎症反应[10]。
2 NETs及其成分在IBD发生发展中的病理作用IBD是先天免疫应答功能缺陷或障碍导致继发性的炎症应答性疾病，表现为慢性炎症反应和组织损伤。中性粒细胞作为先天免疫系统的关键效应细胞，发挥重要免疫功能，但其过度活化和NETs的释放增加也会产生一系列副作用。Gottlieb等[11]首次证实在IBD患儿的肠道活检组织中存在NETs。进一步的研究证实IBD患者肠道中中性粒细胞的活化和NETs释放量成正比，并且NETs释放量增加与克罗恩病严重程度成正比[12]。这一研究结果提示IBD环境会刺激NETs的产生与激增。另外，中性粒细胞的功能受其老化程度的影响，在炎症环境中，衰老的中性粒细胞往往表现出NETs释放增强的能力[13]。而NETs及相关组分对于IBD也有重要影响，包括促进炎症反应，损害肠上皮屏障功能，加重血管内皮损伤，促进IBD相关疾病发生发展等。
2.1 促炎反应研究发现早期的溃疡性结肠炎患者蛋白质组学结果显示结肠中的钙卫蛋白丰度与炎症水平相关，而该成分也是疾病活动的主要标志物、中性粒细胞的颗粒蛋白和NETs的重要组成蛋白[14-15]。此外Bennike等发现与对照组相比，溃疡性结肠炎患者组织标本中有11种与中性粒细胞和NETs相关的蛋白质丰度升高[16]。另一项研究发现与正常对照组相比，在溃疡性结肠炎患者的结肠中作为NETs释放的驱动因子肽酰基精氨酸脱亚氨酶4（PAD4）和瓜氨酸化组蛋白H3（CitH3）的表达均上调，且髓过氧化物酶（MPO）和中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）水平也有明显增加，这些组分对NETs的形成具有重要作用[17]。在一项体外构建优选中性粒细胞胞外诱捕网NETs形成实验中发现，中性粒细胞经脂多糖（LPS）和PMA刺激后MPO、CitH3蛋白表达明显升高，同时外周血中性粒细胞中游离DNA（Cell-free DNA，cfDNA）的含量增加[18]。DNA可以与它的传感器的模式识别受体结合，例如Toll样受体9、环状GMP-AMP合酶（cGAS）、NOD样受体热蛋白结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体等，它们都在NETs的刺激下被激活从而诱发一系列的炎症反应[19]。例如，Toll样受体的激活会引起炎症细胞因子和Ⅰ型干扰素的产生进一步诱发炎症，而NLRP3能促进白细胞介素-1β（IL-1β）的分泌加速细胞凋亡[20-21]。同样的I型干扰素的分泌对cGAS-干扰素基因刺激因子（STING）轴也具有依赖性[22]。在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，血小板微粒对于NETs的产生同样具有诱导作用，在NETs作用下小鼠肠黏膜通透性增高，炎症加重[23]。Dinallo等[17]发现在溃疡性结肠炎环境中，通过NETs处理后的固有层单核细胞的细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）被激活，与对照组相比肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-1β表达上调，经抗TNF-α治疗后患者NETs蛋白形成减少，相关蛋白表达降低，研究结果提示了NETs对于炎症的维持作用。
在IBD环境中，中性粒细胞与T细胞存在串扰作用[24]。Wilson在研究中发现，NETs及其组分可以直接激活T细胞，从而导致辅助性T细胞17（Th17）发生细胞分化，同时在T细胞中介导TLR2下游，磷酸化信号转导和转录激活因子3（STAT3）发生促炎反应[25]。在另一项研究中证实STAT3的磷酸化又能加剧NETs释放，进而激活T细胞，特异性促进Th17细胞分化，同时抑制调节性T细胞[26]。有研究者提出NLRP3可以促进NETs的形成，触发Th1和Th17细胞募集，从而加剧疾病的严重程度[27]。同样的，在一项NETs诱导炎症致骨流失的研究中，Kim等[28]发现作为NETs主要成分的细胞外组蛋白可引起白细胞介素-17A（IL-17A）/Th17反应的上调和骨破坏，该机制证明中性粒细胞、NETs和T细胞自身免疫之间存在直接联系，可能普遍适用于人类的炎症疾病。另有研究中利用单细胞RNA测序证实了CD44在介导NETs和Th17细胞之间的相互作用中起关键作用。拮抗CD44可以减少Th17细胞的比例和NETs的形成。反过来，NETs通过上调CD44诱导Th17分化，Th17细胞分泌IL-17募集中性粒细胞，促进NETs形成[29]。Th17细胞产生的促炎细胞因子即IL-17A是包括IBD等多种自身免疫疾病的主要致病因子[30-31]。另外，NETs还可通过启动巨噬细胞释放细胞因子从而激活辅助性T细胞来增强免疫细胞的募集[32]。综上，NETs的产生与Th17细胞的分化具有一定程度的串扰作用，两者通过相互影响不断增加机体的炎症反应，加重疾病。在IBD中，NETs及其组分介导下游通路或与其他细胞进行串扰作用产生炎症因子以加重炎症。
2.2 导致IBD肠上皮屏障损伤NETs及其组分对于IBD肠上皮功能影响主要体现在它可以介导肠上皮细胞坏死、凋亡，同时促进肠组织纤维化影响肠的生理功能。溃疡性结肠炎和克罗恩病是IBD的2种临床亚型，溃疡性结肠炎组织病理常表现为受损肠壁多发溃疡、固有层炎性细胞浸润及肉芽肿倾向，克罗恩病的组织病理改变为非干酪样肉芽肿。单层上皮细胞紧密地连接形成屏障组成肠上皮。中性粒细胞对于肠黏膜和上皮的浸润是IBD肠道炎症最早的征象，它对IBD的促进作用之一在于导致肠道上皮屏障功能损伤[14, 33]。中性粒细胞通过释放NETs促进炎症状态，进而损伤结肠上皮细胞。有研究使用葡聚糖硫酸钠（DSS）或2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）构建小鼠结肠炎模型，用以观察肠道损伤，研究表明结肠炎小鼠结肠中NETs含量增加，它可以增强肠道屏障功能的破坏力，同时损害了肠道通透性，促进炎症发生与肠道细菌易位。此外，NETs诱导上皮细胞凋亡，破坏紧密连接蛋白的完整性，例如其重要组分MPO可以降低甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）活性使上皮细胞凋亡增快[34]。而溶解NETs后，肠道黏膜屏障恢复，肠道细菌传播减少[35]。Lai等[36]在此基础上进一步研究发现NETs对于肠上皮细胞Caco-2屏障功能的破坏是通过其蛋白组分实现的，在组蛋白抑制剂处理下，NETs对于上皮通透性的影响降低。但关于NETs在IBD中作用于肠上皮细胞的机制尚未完全明确。Dragoni等[37]提出NETs刺激肠内成纤维细胞出现病理活化可能是通过TLR2/核因子-κB（NF-κB）通路完成的。另有报道表明肠缺血再灌注的患者肠道内NETs浸润增加，并伴有炎症细胞因子升高，细胞坏死和紧密连接破坏，且NETs通过Toll样受体4（TLR4）/受体相互作用蛋白激酶3/FUN14结构域包含蛋白1通路调控线粒体自噬可潜在地诱导肠上皮坏死[38]。
另外，Ge等[39]发现在心力衰竭状态下，NETs可以通过甲肾上腺素-TLR4轴抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α），从而导致细胞线粒体生物合成障碍，诱发线粒体功能障碍。PGC-1α的上调同样能保护线粒体功能进而减轻IBD的炎症和组织损伤[40]。在另一项心力衰竭疾病研究中发现NETs会导致心肌细胞线粒体耗氧受损，而当中性粒细胞中的PAD4基因被去除时，这些效应会消除[41]。因此笔者有理由相信NETs或PAD4通过诱发线粒体功能障碍加重IBD。而最新研究证实PAD4在IBD环境中，PAD4通过瓜氨酸化线粒体肌酸激酶1来破坏线粒体稳态，通过自噬途径导致粒体肌酸激酶1蛋白稳定性降低，诱导肠上皮细胞凋亡，损伤肠屏障[42]。目前NETs对于IBD的潜在致病机制仍在探索中，在IBD中NETs通过何种机制被介导发挥作用也需要进一步阐述。
另有研究发现，NETs的标记物及其相关蛋白与结肠组织中紧密连接蛋白的表达水平密切相关，同时他们通过参与损伤细胞外基质组分形成纤维化对肠组织造成损伤[43]。NETs中的一些重要组分也是中性粒细胞产生的蛋白酶可以在产生的蛋白水解环境中降解细胞和结构中的基质蛋白[44]。基质金属蛋白酶（MMP）作为NETs的重要组分在IBD中参与裂解紧密连接蛋白、调节上皮屏障功能、免疫反应和伤口愈合或肠纤维化过程。在IBD纤维化的后期，细胞外基质可表现为过度形成和沉积[45-46]。当MMP被激活，其抑制剂被降解也会导致组织损伤[45]。而Biancheri等[47]发现蛋白水解酶降解会导致IBD患者脱敏于抗TNF药物，这也不利于IBD患者的药物治疗。因此NETs及其组分通过破坏肠上皮屏障并抑制药物作用加重IBD损伤。
2.3 促进血管内皮损伤血管内皮损伤可加重局部肠黏膜溃疡，对肠上皮屏障功能也具有重要影响。一项针对脓毒症的研究发现NETs的释放可诱导内皮细胞功能障碍，并降低血管反应性[48]。Wang等[49]发现在急性早幼粒细胞白血病状态下NETs可以导致血管内皮收缩、间隙变大，进而发生红细胞渗漏。最新研究发现在IBD患者的结肠中，NETs和DNase水平升高，他们同步上调血管损伤标志物表达。其中DNase在体外可以降解DNA进而释放NETs相关蛋白，NETs相关蛋白可以促进血管内皮细胞凋亡，其中MPO主要损害血管内皮的糖萼成分，组蛋白破坏血管内皮的连接且具有细胞毒性作用。研究还发现MPO和组蛋白可以协同增加小鼠肠系膜血管通透性[50]。此外NETs相关蛋白的释放影响中性粒细胞蛋白的抗中性粒细胞胞质自身抗体（ANCA）的产生。ANCA可作为IBD诊断与预后的标志物，同时ANCA和NETs形成正反馈循环，可以诱导中性粒细胞形成NETs并激活补体导致内皮损伤[51-52]。因此NETs对血管内皮的损伤能够加重IBD的病理表现，但NETs在IBD中对于血管内皮的潜在损伤机制仍需进一步探索。
3 NETs在IBD相关高凝状态中作用IBD患者血栓栓塞风险显著增加已成为学界共识，血栓相关并发症是导致IBD患者死亡的主要原因。其病理机制涉及多重因素，包括慢性炎症状态、血液流变学改变、血管内皮损伤以及凝血功能异常等[53-54]。近年研究发现，NETs在IBD血栓形成中扮演关键角色：虽然NETs凝块属于血管阻塞的非典型机制，但在高浓度状态下仍可导致血管闭塞并造成组织损伤[55]。炎症性患者机体本身处于高凝状态，而NETs具有捕获凝固因子的能力，同时血小板、红细胞、血小板黏附因子等物质可黏附、沉积在其网状结构上，故IBD环境下血栓形成风险加剧[56-57]。血栓形成受多种因素影响包括血小板、凝血因子、组织因子等。磷脂酰丝氨酸（PS）的暴露可以增加组织因子与凝血因子的结合，NETs可通过调节PS诱导促凝活性同时损伤内皮屏障，将内皮细胞转化为促凝表型，促进血栓形成[58]。
另有研究发现经IBD患者血清处理后的内皮细胞富含PS，这为凝血因子FXa和FVa提供结合位点，利于纤维蛋白形成，加速血栓形成，同时NETs的组分组蛋白还可诱导PS暴露于红细胞，促使红细胞发生促凝表型[59-60]。凝血酶和凝血因子FXa是增强凝血的介质，同时也加重与延长IBD患者与小鼠模型的炎症。所以NETs、PS及其诱导的凝血因子FXa和凝血酶在IBD中起到串联其免疫、炎症与血栓的作用[59]。另外，NETs的重要组分MPO也可增加PS的暴露，起到推进血栓形成的作用[61]。是否其他组分也对PS具有暴露作用，作用在什么位置仍需要继续研究。最新研究发现具有炎症反应的肠上皮细胞通过分泌外泌体释放NETs，如LINC00668可以促使NE进行转移从而诱发NETs和血栓发生[62]。另一方面，有研究者提出以PAD4依赖方式形成的NETs诱导的免疫血栓可以减少肠黏膜伤口处的出血，加快伤口愈合，对急性结肠炎具有保护作用，当免疫血栓缺乏时，局部出血风险增加[63]。那么如何定量NETs的形成使其发挥更大的正向作用，而减少血栓相关疾病的研究也显得尤为重要。见图 2。
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| 注：此图片采用Biorender绘制。PAD4，驱动因子肽酰基精氨酸脱亚氨酶4；MPO，髓过氧化物酶；CitH3，瓜氨酸化组蛋白H3；PS，磷脂酰丝氨酸；PMA：佛波酯；LPS，脂多糖；NE，中性粒细胞弹性蛋白酶；MMP，基质金属蛋白酶；TLR2，Toll样受体2；TLR9，Toll样受体9；MyD88，髓样分化初级反应蛋白88；Th17，辅助性T细胞17；IL-17，白细胞介素-17；STAT3，信号转导和转录激活因子3；cGAS，环鸟苷酸-腺苷酸合成酶；STING，干扰素基因刺激蛋白；PRR：模式识别受体；NLRP3，NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3；IFN-I，I型干扰素；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；ERK1/2，细胞外信号调节激酶1/2。 图 2 NETs在IBD环境下发挥的病理作用 Fig. 2 Pathological role of NETs in IBD setting |
中药以疗效高、毒性小被广泛应用于临床疾病治疗中，天然产物是从中药中提取出来的物质，具有多样的化学结构和药理活性，因此在药物开发中备受关注。目前已有很多中医方剂或天然产物靶向NETs治疗炎症相关疾病。
4.1.1 多酚类雌马酚是大豆异黄酮的代谢产物，是一种雌性激素类似物，可以用于预防炎症。研究发现在男性患者中，雌马酚可以抑制LPS刺激的中性粒细胞中PAD4的表达进而减少炎症反应，控制脓毒血症[64]。没食子酸属于酚类的一种，具有抗细胞凋亡的作用，有研究者[65]发现没食子酸通过阻止LPS诱导的活性氧（ROS）形成进一步抑制NETs的发生。来源于虎杖根中的虎杖苷经实验证实在系统性红斑狼疮（SLE）中明显抑制中性粒细胞ROS生成从而阻断对NETs的介导。所以虎杖苷可以作为包括SLE、IBD等自身免疫性疾病的潜在治疗药物[66]。丹酚酸A是从丹参中提取的一种多酚类物质，它在LPS诱导的急性肺损伤的实验中可以起到抑制NETs释放的作用[67]。
4.1.2 黄酮类槲皮素来源丰富，广泛存在于蔬菜水果中，新的实验发现它通过逆转溶血磷脂酰胆碱诱导的嘌呤能受体P2X配体门控离子通道7型/p38丝裂原活化蛋白激酶/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2型（NOX2）通路的上调，进一步减少NETs的形成，达到减轻炎症的作用[68]。杨梅素是植物来源的黄酮类化合物，它被发现直接作用于MPO和PAD14，通过抑制NETs的释放治疗类风湿性关节炎[69]。淫羊藿苷Ⅱ是淫羊藿的主要活性成分之一，研究发现它通过调节中性粒细胞C-X-C趋化因子受体4来减少NETs的形成从而缓解急性肺损伤[70]。落新妇苷是一种黄酮类化合物，在治疗痛风性关节炎中具有巨大潜力。研究发现落新妇苷可以通过抑制CitH3的蛋白水平，减少单钠尿酸盐刺激下的NETs形成，也可以通过下调嘌呤能受体P2Y6及白细胞介素-8/C-X-C基序趋化因子受体2通路抑制NETs的形成[71]。
4.1.3 生物碱秋水仙碱作为一种多效抗炎药物，经证实可以靶向PAD4抑制NETs的产生进而减轻大鼠心脏手术中的心肌损伤[72]。进一步研究发现它通过调控Ca2+和NOX2/ROS抑制NETs形成达到控制急性心肌梗死后心肌炎症，减轻心脏重构的目的[73]。川芎嗪是川穹中的重要活性生物碱，具有抗氧化抗炎等多重功效。Liu等[74]发现川芎嗪通过影响中性粒细胞中ROS和NADPH氧化酶起到抑制NETs的作用治疗免疫应答介导的炎症反应——肝缺血再灌注。
4.1.4 三萜皂苷类木通皂苷D是续断中提取的一种三萜皂苷类活性成分。Gu等[75]研究发现，木通皂苷D可通过调控神经降压素受体1/蛋白激酶A催化亚基/PAD4信号通路，抑制NETs的形成，从而减轻脑出血后的神经炎症反应。
4.1.5 糖苷类红景天苷是糖苷类的一种，具有抗炎、抗氧化等多种特性。Qin等[76]发现红景天苷可通过高迁移率族蛋白B1/TLR-4/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路减少NETs的形成，从而预防肝移植后急性肝排斥反应。
4.1.6 其他SH003是一种由黄芪、当归和天花粉组成的中药方剂，具有良好的抗炎和免疫调节作用。研究发现SH003通过抑制LPS/PMA诱导的NETs的形成，从而减轻肺部过度免疫反应[77]。逍遥舒坤汤通过调控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素机制靶蛋白信号通路，抑制中性粒细胞过度活化及NETs的异常形成与释放，进而下调盆腔局部促炎因子（如IL-1β、TNF-α等）的表达，阻断炎症级联反应，最终有效缓解炎性损伤。该方剂不仅能降低促炎细胞因子风暴，还可通过调节细胞外基质代谢抑制纤维化进程，全面改善盆腔炎性疾病后遗症的病理生理改变[78]。
系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和IBD等同属自身免疫性疾病范畴，其共同病理特征为机体免疫系统对自身抗原的异常识别和攻击，导致多器官免疫功能障碍。这类疾病的发生发展受遗传易感性、环境因素和免疫调节异常等多因素共同影响，在发病机制和治疗靶点方面具有高度相似性。值得注意的是，前文所述的中药活性成分（如川芎嗪等）可通过调节中性粒细胞相关因子或受体来改善炎症反应，这提示这些药物在NETs靶向治疗IBD领域具有潜在应用价值。目前靶向NETs治疗炎症类疾病的中药及天然产物更多地集中于多酚类与黄酮类，而甾体类、醌类、萜类等具有明确药理活性的天然产物尚未得到系统性研究。值得注意的是，甾体皂苷、蒽醌衍生物及萜类化合物等基于其独特的分子结构和生物活性，通过干预NETs形成的关键调控节点（如CitH3、MPO激活等）发挥潜在治疗价值。当前亟需通过高通量筛选结合分子对接技术，系统评估不同结构类型天然产物对NETs的靶向调控效能，并深入解析其构效关系及分子机制最后进行实验验证，从而为开发新型NETs靶向治疗药物提供理论依据。
4.2 中药及天然产物基于NETs治疗IBD相关研究目前已有的研究发现中药和天然产物在治疗NETs致IBD的疗效显著。为了测试小檗碱靶向NETs在IBD中的治疗作用，有研究利用3%DSS诱导了BALB/c小鼠结肠炎模型，并将经Mix处理的Caco-2细胞和中性粒细胞进行共培养。结果表明，经过DSS处理的小鼠血管闭塞时间缩短，更易发生血栓。与空白组对比，DSS组血栓中的MPO、CitH3的表达更高，NETs水平也更高。进一步的细胞实验发现炎症环境更容易促进中性粒细胞中NETs的产生。外泌体LINC00668通过与NE交互，促进NE从细胞质移位至细胞核，诱导NETs的产生和血栓形成。而小檗碱能抑制外泌体LINC00668与NE交互，从而抑制NETs发挥抗血栓的作用[62]。Tang等[79]则从另一角度探讨小檗碱抑制NETs的机制，经过网络药理学分析和分子对接预测PAD4治疗溃疡性结肠炎的潜力，并通过体内实验进行验证，结果表明小檗碱通过抑制PAD4减轻NETs的产生，进而降低溃疡性结肠炎模型体内IL-6、IL-1β和TNF-α水平，缓解结肠炎症。Qin等[80]在研究中发现熊果苷在2%DSS诱导的小鼠结肠炎模型中通过抑制NETs来维持肠屏障完整和调控肠道菌群。进一步的实验发现熊果苷对NETs的调控作用是通过抑制嗜中性粒细胞的过度募集和抑制MAPK通路来实现的。二氢杨梅素经证实能通过调控缺氧诱导因子-1α/血管内皮生长因子信号通路降低NETs的表达，起到修复肠上皮屏障增加ZO-1和Occludin的表达，减轻溃疡性结肠炎的作用[81]。甘草酸源于甘草，具有显著的抗炎作用，Chen等[82]发现甘草酸在结直肠炎癌转化的过程中能抑制PAD4活性，降低NETs生成，起到降低肿瘤杀伤，减少致瘤性，保护肠上皮的作用。中药方剂四君子汤是用于治疗脾胃病的常用方剂，Zhang等[83]首先利用网络药理学和分子对接筛选方剂中的重要药物成分，然后用3%DSS构建溃疡性结肠炎小鼠模型进行药效验证。结果表明四君子汤通过下调IL-1β和TNF的表达降低肠组织NETs的含量，同时增加肠紧密连接蛋白Occludin的表达保护肠屏障，达到治疗溃疡性结肠炎的目的，其有效成分是人参皂苷Rh2、异黄酮和刺芒柄花素。达原饮是治疗溃疡性结肠炎的经典名方，Yang等[84]发现达原饮通过抑制LPS-TLR4/NF-κB信号通路和NETs形成，恢复肠紧密连接蛋白ZO-1、occludin和claudin-3的表达同时降低炎症因子表达，显著减轻DSS诱导的溃疡性结肠炎。这些研究尽管在实验中采用了不同方式构建动物和细胞模型，但研究结果均表明中药及其天然产物可以通过抑制NETs对IBD及并发症起到不同程度的治疗作用。见图 3。
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| 注：图片采用Biorender绘制。PAD4，驱动因子肽酰基精氨酸脱亚氨酶4；LINC00668，长链基因间非编码RNA668；MPO，髓过氧化物酶；CitH3，瓜氨酸化组蛋白H3；NE，中性粒细胞弹性蛋白酶；LPS，脂多糖；TLR4，Toll样受体4；IL-17，白细胞介素-17；IL-6，白细胞介素-6；IL-1β，白细胞介素-1β；STAT3，信号转导和转录激活因子3；TNF，肿瘤坏死因子；ERK，细胞外信号调节激酶；P38，p38丝裂原活化蛋白激酶；JUK，c-Jun氨基末端激酶；NF-κB，核因子-κB；HIF-1α，低氧诱导因子-1α；VEGFA，血管内皮生长因子A。 图 3 中药及天然产物在IBD中靶向NETs发挥的作用机制 Fig. 3 Mechanism of action of Chinese medicines and natural products targeting NETs in IBD |
尽管大量研究已证实中药及天然产物对IBD的治疗潜力，但针对其调控中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）作用机制的研究仍存在以下局限：目前已有的研究多聚焦于临床前，实验对象多以啮齿类动物和细胞为主，具有单一性。以化合物的研究为例，细胞实验验证应采用不同细胞系为佳，且IBD细胞模型也需要建立统一的标准。在方剂干预IBD的实验中，虽然实验发现药物能发挥很好的调控作用，但有效成分尚不明确。有研究通过网络药理学定位到部分有效成分，仍需进一步的实验佐证该论点。并且单纯运用网络药理学确定有效成分可能会忽略该成分在整个方剂中的剂量占比、生物利用度等关键问题，这些问题都不利于药物进一步的临床转化。当前关于NETs的研究仍存在明显局限，多数研究仅停留在对NETs相关组分（如MPO、CitH3等）的表型检测层面，而对NETs形成的上下游调控通路（如PAD4激活机制、ROS信号转导等）的探究明显不足。未来研究应着重深入解析这些关键调控通路。同时，扩大药物的研究范围，基于NETs机制探究更多中药的疗效以利于药物的开发和利用。
中药在治疗IBD方面具有独特的优势，一方面中药的多靶点、多途径的优点使中药在多个通路中发挥抗炎、保护肠黏膜作用。另一方面由于中药的多靶点，不容易对单一靶点产生耐药，所以鲜有中药耐药性报道。尽管中药的使用存在巨大优势，但对于其临床转化仍存在巨大的挑战。正如四君子和达原饮的实验表明其具有良好的肠屏障保护作用和抗炎作用，但有效成分尚不明确，其作用机制也有待挖掘。此外，有关于药物的毒理研究也应进一步深入探索以便于药物的临床应用。随着NETs相关研究的不断深入，已经发现NETs不同的诱导方式，但关于NETs在IBD环境下的产生发展机制仍未完全阐明，另外经过不同诱导方式、不同通路产生的NETs，其发挥的致病作用是否有所不同？其在克罗恩病与溃疡性结肠炎中的作用机制是否存在差异？尽管中药和天然产物已被证实对IBD具有治疗作用，但其是否通过靶向调控NETs发挥疗效仍须进一步研究。未来，基于该机制探究药物与天然产物的作用势必会对药物的开发与再利用产生新的影响。
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