2025, Vol. 42文章信息
- 朱筱婧, 姜泱, 喻正科, 等.
- ZHU Xiaojing, JIANG Yang, YU Zhengke, et al.
- 参竹心康汤调控Wnt/β-catenin信号通路减轻阿霉素诱导的心肌细胞损伤机制
- Mechanism of Shenzhu Xinkang Decoction alleviating adriamycin-induced myocardial cell injury by regulating Wnt/β-catenin signal pathway
- 天津中医药, 2025, 42(11): 1452-1458
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 42(11): 1452-1458
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.11.14
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文章历史
- 收稿日期: 2025-07-13
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2. 湖南省中西结合医院消化科, 长沙 410006
慢性心力衰竭（CHF）是一种复杂的临床综合征和终末期心血管疾病[1-2]。挖掘新药及探明作用靶点对于改善CHF患者的预后和提高长期生存率至关重要。阿霉素（Dox），又称多柔比星，是20世纪60年代发现的第一种蒽环类抗肿瘤药物，由于具有较高的心肌亲和力，频繁使用已造成心脏毒性（DICT）作用[3]。Dox诱导的DICT在400 mg/m2时的发生率约为3%~5%，而在> 700 mg/m2时高达48%[4]。发作后，DICT可引起心律失常，伴有心室去复极障碍和左心室功能下降，导致扩张性心肌病和充血性心力衰竭，以往多数研究将其应用于心肌细胞损伤模型构建中[5]。Wnt/β-catenin信号通路对细胞发育和内环境稳态的许多方面都很重要，包括细胞增殖和迁移、细胞凋亡和遗传稳定性[6]。在动物模型中，抑制Wnt信号会加剧DICT，激活心肌细胞中的Wnt/β-catenin信号传导可显著改善DICT反应[7-8]。此外，参竹心康方（SZXK）具有益气养阴、活血化瘀的功效，并且SZXK在治疗慢性心力衰竭方面表现出良好的效果。相关研究发现，SZXK能够提高心肌细胞活力，抑制心肌细胞自噬与氧化应激[9]。考虑到上述发现，本研究旨在分析SZXK调控Wnt/β-catenin信号通路对Dox诱导的心肌细胞损伤的影响。
1 资料与方法 1.1 药物与制备方法SZXK是湖南省名中医喻正科教授的临床经验方。SZXK由党参20 g，五味子5 g，田三七5 g，黄精15 g，麦冬15 g，炙黄芪20 g，葶苈子6 g，姜黄10 g，玉竹15 g，丹参20 g，泽兰10 g共11味中药组成。用高压灭菌水溶化药物，通过旋转蒸发技术对中药溶液进行浓缩处理。随后，利用真空冷凝干燥设备对浓缩药液进行为期48 h的冷冻干燥，以获得冻干粉末。为了制备中药母液，将冻干粉重新溶解于超纯水中，并通过0.22 μm过滤器进行除菌处理，最终将处理好的母液存放于-20 ℃的冰箱内，以备后续使用[10]。
1.2 主要试剂及仪器大鼠H9c2心肌细胞和H9c2心肌细胞专用培养基均购自武汉尚恩生物技术有限公司。胰蛋白酶购自武汉普诺赛生命科技有限公司。Dox购自APE×BIO。MSAB（M）为Wnt/β-catenin通路抑制剂，购自美国MedChemexpress生物科技公司。噻唑蓝（MTT）细胞毒性检测试剂盒、细胞计数试剂盒8（CCK-8）、增强型化学发光底物工作液（ECL）、Annexin V-FITC / PI细胞凋亡检测试剂盒、细胞裂解液、二喹啉甲酸（BCA）蛋白质定量试剂盒、细胞核蛋白与细胞浆蛋白抽提试剂盒、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒均购自上海碧云天生物技术有限公司。活性氧（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）检测试剂盒均购自南京建成生物制品有限公司。一抗B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）、Wnt3a和β-catenin、二抗山羊抗兔IgG、质蛋白内参beta Tubulin、核蛋白内参Lamin A/C均购自艾博抗（上海）贸易有限公司。
HCL-500恒温培养箱购自江苏新春兰科学仪器有限公司。酶标仪购自上海碧云天生物技术有限公司、流式细胞仪购自Aceabio公司。Image J软件购自美国国立卫生研究院。
1.3 细胞培养大鼠心肌细胞H9c2于H9c2心肌细胞专用培养基中培养，置于37 ℃、5% CO2，饱和湿度的恒温培养箱中，收集第3代对数生长期细胞用于进一步实验。
1.4 细胞处理与分组设置如下分组：对照组（Control组）、Dox组（采用含有1 μmol/L Dox的培养基培养）[11]、SZXK低剂量组（SZXK-L组）、SZXK中剂量组（SZXK-M）组和SZXK高剂量组（SZXK-H）组分别用含有20、40、80 μmol/L SZXK的培养基培养2 h后再加入1 μmol/L Dox。SZXK高+中剂量组（SZXK-H+M组）用含有80 μmol/L SZXK的培养基培养2 h后再加入1 μmol/L Dox和5 μmol/L MSAB[12]。处理结束后，各组细胞孵育24 h，用于后续实验。
1.5 MTT测定SZXK的细胞毒性使用不同剂量SZXK（0、10、20、40、80、160 μmol/L）处理心肌细胞，采用MTT细胞毒性检测试剂盒测定SZXK对H9c2的毒性。
1.6 CCK-8检测细胞活力每组细胞接种于96孔培养板中，每孔1×104个细胞，并将板置于37 ℃，5% CO2的培养箱中进行预培养。24 h后，使用CCK-8试剂盒检测细胞活力：向每个孔中加入10 μL CCK-8溶液，并在37℃下孵育1~4 h。使用ELX800酶标仪测定样品在450 nm波段水平上的吸光度。
1.7 流式细胞术检测细胞凋亡通过Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞的凋亡情况。简而言之，0.25%胰蛋白酶消化离心收集各组细胞，PBS洗涤3次，结合缓冲液重悬细胞。按照Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒的说明，Annexin V-FITC和PI在室温避光条件下孵育细胞15~20 min，1 h内用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。
1.8 蛋白免疫印迹法（Western blot）收集细胞，加入裂解液提取蛋白，采用细胞核蛋白与细胞浆蛋白抽提试剂盒分离细胞核和细胞质蛋白。采用BCA试剂盒检测蛋白浓度。将50 μg的蛋白质经常规分离、转膜、封闭后，分别加入一抗Bax（1∶1 000）、Bcl-2（1∶2 000）、Wnt3a（1∶1 000）和β-catenin（1∶4 000）4 ℃下过夜。然后与二抗山羊抗兔IgG在室温下孵育1 h，ECL工作液显影。以beta Tubulin（1∶10 000）作为质蛋白内参，Lamin A/C（1∶10 000）作为核蛋白内参。采用Image J软件对各组条带进行灰度定量。
1.9 ELISA检测根据制造商说明书，使用ELISA试剂盒检测细胞上清液中TNF-α、IL-1β、IL-6水平。
1.10 氧化应激水平检测采用试剂盒分别检测各组细胞裂解液内ROS、SOD、MDA含量。实验过程严格按照产品说明书进行。
1.11 统计学方法采用GraphPad Prism 9.5.0分析数据，所有实验均独立重复3次。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，多组间采用one-way ANOVA分析，事后检验采用Tukey’s multiple comparisons test，以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 SZXK提高心肌细胞活力与正常培养的H9c2心肌细胞相比，10、20、40、80及160 μmol/L的SZXK处理H9c2心肌细胞24 h，对细胞活力均无显著影响（P>0.05，图 1A）。提示SZXK对H9c2无细胞毒性。随后分别采用10、20、40、80及160 μmol/L的SZXK处理Dox诱导的H9c2心肌细胞24 h，预实验结果显示：与Dox诱导的H9c2心肌细胞比较，10 μmol/L的SZXK处理后，细胞活力略微上升，但无显著变化（P>0.05）。20、40、80 μmol/L的SZXK处理H9c2心肌细胞24 h，细胞活力显著增加，且变化呈剂量依赖性（P < 0.05）。而80 μmol/L和160 μmol/L的SZXK处理的心肌细胞活力比较，差异无统计学意义（P>0.05），见图 1B。故根据用药原则，选择20~80 μmol/L的SZXK进行后续实验。与Control组相比，Dox组的细胞活力显著下降；而SZXK处理后，细胞活力增加，且变化呈剂量依赖性（P < 0.05）。与SZXK-H组相比，SZXK-H+M组的细胞活力下降（P < 0.05），见图 1C。提示SZXK能显著提高心肌细胞活力。
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| 注：图A为MTT法测定SZXK对H9c2的毒性，图B和图C为CCK-8检测细胞活力。ns表示P>0.05，*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。 图 1 各组细胞活力比较（x±s） Fig. 1 Comparison of cell viability in each group(x±s) |
与Control组相比，Dox组的细胞凋亡率及Bax蛋白相对表达量升高，Bcl-2表达降低（P < 0.05）；而SZXK处理后，细胞凋亡率及Bax蛋白相对表达量降低，Bcl-2表达升高，且变化呈剂量依赖性（P < 0.05）。与SZXK-H组相比，SZXK-H+M组的细胞凋亡率及Bax蛋白相对表达量升高，Bcl-2表达降低（P < 0.05）。提示SZXK能抑制Dox诱导的心肌细胞凋亡。见图 2。
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| 注：图A为流式细胞术检测细胞凋亡率；图B为Western blot检测心肌细胞中凋亡相关蛋白（Bax、Bcl2）的表达。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。 图 2 各组细胞凋亡情况比较（x±s） Fig. 2 Comparison of cell apoptosis in each group(x±s) |
与Control组相比，Dox组的ROS、MDA水平显著升高，SOD降低（P < 0.05）；而SZXK处理后，心肌细胞ROS、MDA水平降低，SOD升高，且变化呈剂量依赖性（P < 0.05）。与SZXK-H组相比，SZXK-H+M组的ROS、MDA水平显著升高，SOD降低（P < 0.05），见表 1。提示SZXK减轻Dox诱导的心肌细胞氧化应激损伤。
| 组别 | ROS（相对水平） | SOD（mg/mL） | MDA（mg/mL） |
| Control组 | 1.00±0.13 | 129.25±8.63 | 3.97±0.63 |
| Dox组 | 3.95±0.41* | 41.12±4.36* | 15.94±1.63* |
| SZXK-L组 | 3.06±0.35*# | 60.25±7.01*# | 11.85±1.42*# |
| SZXK-M组 | 2.15±0.23*#△ | 85.17±6.93*#△ | 8.16±1.06*#△ |
| SZXK-H组 | 1.29±0.21#△▲ | 112.35±6.57#△▲ | 5.05±0.79#△▲ |
| SZXK-H+M组 | 2.16±0.35*#△▽ | 81.05±5.92*#△▽ | 8.58±0.85*#△▽ |
| F | 41.30 | 70.42 | 46.81 |
| P | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 |
| 注：与Control组比较，*P < 0.05；与Dox组比较，#P < 0.05；与SZXKL组比较，△P < 0.05；与SZXK-M组比较，▲P < 0.05；与SZXK-H组比较，▽P < 0.05。 | |||
与Control组相比，Dox组的IL-6、TNF-α及IL-1β水平显著升高（P < 0.05）；而SZXK处理后，心肌细胞IL-6、TNF-α及IL-1β水平降低，且变化呈剂量依赖性（P < 0.05）。与SZXK-H组相比，SZXK-H+M组的IL-6、TNF-α及IL-1β水平升高（P < 0.05），见表 2。提示SZXK减轻Dox诱导的心肌细胞炎症反应。
| pg/mL | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | IL-6 | TNF-α | IL-1β | ||||||||||||||||||||||||||
| Control组 | 96.39±10.21 | 28.63±5.58 | 112.53±7.52 | ||||||||||||||||||||||||||
| Dox组 | 455.36±31.53* | 158.25±19.63* | 481.25±28.59* | ||||||||||||||||||||||||||
| SZXK-L组 | 335.66±29.14*# | 111.25±12.63*# | 349.58±28.53*# | ||||||||||||||||||||||||||
| SZXK-M组 | 216.28±25.41*#△ | 75.77±8.59*#△ | 227.45±26.03*#△ | ||||||||||||||||||||||||||
| SZXK-H组 | 128.96±18.63#△▲ | 42.36±5.26#△▲ | 137.58±22.05#△▲ | ||||||||||||||||||||||||||
| SZXK-H+M组 | 201.45±21.31*#△▽ | 79.52±5.32*#△▽ | 215.75±24.01*#△▽ | ||||||||||||||||||||||||||
| F | 96.10 | 56.78 | 101.40 | ||||||||||||||||||||||||||
| P | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 | ||||||||||||||||||||||||||
| 注：与Control组比较，*P < 0.05；与Dox组比较，#P < 0.05；与SZXKL组比较，△P < 0.05；与SZXK-M组比较，▲P < 0.05；与SZXK-H组比较，▽P < 0.05。 | |||||||||||||||||||||||||||||
与Control组相比，Dox组的Wnt3a和β-catenin核蛋白的相对表达水平显著降低，β-catenin质蛋白的相对表达水平升高（P < 0.05）；而SZXK处理后，心肌细胞Wnt3a和β-catenin核蛋白的相对表达水平升高，β-catenin质蛋白水平降低，且变化呈剂量依赖性（P < 0.05）。与SZXK-H组相比，SZXK-H+M组Wnt3a和β-catenin核蛋白的相对表达水平降低，β-catenin质蛋白水平升高（P < 0.05），见图 3。提示SZXK能激活Wnt/β-catenin信号通路。
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| 注：图A为各蛋白条带，图B为各组Wnt3a蛋白相对表达水平比较，图C为各组β-catenin核蛋白相对表达水平比较，图D为各组β-catenin质蛋白相对表达水平比较。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。 图 3 各组Wnt/β-catenin相关蛋白比较（x±s） Fig. 3 Comparison of Wnt/β-catenin related proteins in each group(x±s) |
据估计，中国CHF的患病率逐年递增，老龄化及慢性疾病是主要推手；治疗费用因病情和地区差异较大，医保政策虽缓解部分压力，但整体经济负担仍较重[13]。由此可见，CHF不仅严重威胁着人类健康，而且一直是社会的主要医疗负担。Dox对许多化疗方案至关重要，但也与心力衰竭风险升高相关[14]。因此，阐明其分子机制，寻找有效的DICT预防和治疗靶点十分必要。以往研究显示，Wnt/β-catenin信号通路在Dox诱导的DICT中被抑制，而β-catenin的重新激活可阻止Dox诱导的DICT的作用[15]。且越来越多的证据支持SZXK汤可以改善心力衰竭患者症状，提高射血分数，提升心力衰竭患者的生活质量[16-17]。关于SZXK汤与Wnt/β-catenin通路在心肌细胞损伤中的研究少见。因此，本研究通过Dox刺激H9c2细胞24 h建立心肌细胞损伤模型，发现SZXK汤通过激活Wnt/β-catenin信号通路来改善Dox诱导的心肌细胞损伤。
近年来，传统中药在慢性复杂性疾病的治疗中已突显其优势，因其毒副作用小和效果良好已逐渐被世界医学界认可和应用。在传统中医理论中，CHF属于“心悸”“怔忡”“喘证”“水肿”“胸痹”等范畴，病因病机与脏腑功能失调、气血阴阳失衡密切相关，核心病机可归纳为“本虚标实”，治疗上以“益气温阳、活血利水”为主。SZXK作为一款经典方剂，凭借其独特配伍与显著功效，在中医治疗气阴两虚型心力衰竭领域占据重要地位。SZXK具有益气养阴、活血化瘀的卓越功效，方中党参为补气之药，能够补中益气、健脾益肺。在人体脏腑功能中，心主血脉，心气是推动血液运行的动力源泉。党参通过健脾益肺，增强脾胃运化功能，使气血生化有源，从而助力心气，更好地发挥主行血之功，为心脏的正常运转提供坚实的气力支持。麦冬则以养阴润肺、清心除烦见长。心阴充足，心脏才能保持宁静与平和，维持正常的生理节律。党参与麦冬两者相辅相成，党参侧重补气，麦冬专注滋阴，实现气阴双补。对于气阴两虚型心力衰竭患者而言，这种配伍能够使心阳和心阴达到平衡状态，两者共为君药，在方剂中发挥着核心主导作用。黄芪具有补气固表、利尿托毒的功效，令气血生化有源。气血充足，血运顺畅，同时还能促进肾水的代谢与排泄，减轻心脏负担。葶苈子泻肺平喘、利水消肿，使外渗的津液得以排泄，缓解水肿症状。两者相互配合共为臣药，增强治疗效果。此外，丹参、泽兰、姜黄、三七等药材也同为臣药，它们均具有活血化瘀、消肿定痛的作用。在心力衰竭的病理过程中，血液运行不畅，容易形成瘀血，这些药材能够有效改善血液循环，消除瘀血阻滞，促进心脏功能的恢复。黄精、五味子、玉竹则为佐药。黄精性平和，作用广泛，它既可辅助黄芪补益肺气，又能协同党参健运中焦，为气血生化提供物质基础；还可下归肾府，填补精微，固护先天之本。五味子收敛固涩、益气生津，能够防止气阴的进一步耗散。玉竹甘润养阴，不仅助力麦冬滋养心阴，充养心血，还能通过增液生津，改善阴血亏耗的病理基础。3味佐药相互协作，进一步增强了方剂的整体疗效，使治疗更加全面、深入。全方通过中气升发推动心肺气血周流，阴血充盛保障脉道濡养，活血化瘀改善微循环障碍，最终实现气阴双补、气血并调、标本兼治之目的。前期动物实验表明，SZXK作用于心力衰竭模型大鼠，能够改善心肌重构，抑制心肌纤维化，从而治疗心力衰竭[18]。本研究发现，与正常培养的H9c2心肌细胞相比，Dox组的细胞活力及Bcl-2水平显著下降，细胞凋亡率及Bax水平升高。而SZXK处理后，细胞活力及Bcl-2水平增加，细胞凋亡率及Bax降低，且变化成剂量依赖性。本研究发现SZXK保护Dox诱导的心肌细胞损伤，为Dox诱导的DICT临床诊治提供新的方向。
另一方面，氧化应激与炎症反应是心肌细胞损伤中的两个核心病理生理机制，两者通过多层面、多通路的交互作用，共同驱动心肌细胞损伤、凋亡、纤维化和心功能衰竭[19]。其中ROS、MDA和SOD作为氧化应激的关键标志物，分别反映了氧化应激的强度、脂质过氧化损伤程度及抗氧化防御能力[20]。而IL-6、TNF-α和IL-1β是心肌细胞损伤中关键的促炎细胞因子，三者通过协同作用加速心肌细胞死亡和心功能恶化，共同参与心肌缺血再灌注损伤、心肌梗死、心肌炎、心力衰竭等疾病的发生和发展[21]。进一步研究结果显示，与正常培养的H9c2心肌细胞相比，Dox组的ROS、MDA、IL-6、TNF-α及IL-1β水平升高，SOD降低；而SZXK处理后，心肌细胞ROS、MDA、IL-6、TNF-α及IL-1β水平降低，SOD升高，且变化成剂量依赖性。提示SZXK能减轻Dox诱导的心肌细胞氧化应激损伤及炎症反应。
此外，Wnt/β-catenin信号通路在心脏发育和稳态中起关键作用，β-catenin核易位提示通路激活[22]。研究首次发现，与Control组相比，Dox组的Wnt3a和β-catenin核蛋白的相对表达水平显著降低，β-catenin质蛋白的相对表达水平升高；而SZXK处理后，Wnt3a和β-catenin核蛋白的相对表达水平显著升高，β-catenin质蛋白的相对表达水平降低，且变化成剂量依赖性。进一步通过MSAB抑制Wnt/β-catenin通路发现，与SZXK-H组相比，SZXK-H+M组的细胞活力及Bcl-2、SOD水平显著下降，细胞凋亡率及Bax及ROS、MDA、IL-6、TNF-α、IL-1β水平升高。提示抑制Wnt/β-catenin通路部分逆转SZXK对Dox诱导的心肌细胞损伤的改善作用，Wnt/β-catenin通路是Dox诱导心肌细胞损伤的重要机制。其中β-catenin核易位通过复杂的信号网络调控细胞凋亡与氧化应激。以往研究显示，β-catenin核易位通过激活Survivin、Bcl-xl等基因，抑制线粒体膜电位崩溃和Caspase级联反应，例如，在结直肠癌中，β-catenin异常激活可抑制肿瘤细胞凋亡[23-24]。另一方面，Wnt/β-catenin通路激活促进Cyclin D1表达，推动细胞周期进程，减少凋亡触发机会[25]。且通过激活谷胱甘肽（GSH）合成相关基因，减少ROS积累[26-27]。在以往人参皂苷Rb1对脑缺血再灌注损伤的保护作用研究中，发现其通过激活Wnt/β-catenin信号通路，减少氧化应激和炎症反应，从而减轻脑损伤[28]。当前研究已表明Wnt/β-catenin通路在多个生理和病理过程中发挥重要作用，且与氧化应激、细胞凋亡存在潜在联系。
综上所述，SZXK可能通过激活Wnt/β-catenin通路发挥对Dox诱导心肌细胞损伤的保护作用。然而，研究也存在一些不足之处。本研究仅进行细胞实验，未建立动物模型再次验证，未来需通过动物实验探究SZXK参与Dox诱导的心肌细胞损伤的深层分子调控机制；其次，SZXK为中药汤剂，多中药材协同作用改善心肌细胞损伤，可能存在其他潜在靶点与途径；此外，SZXK的最佳剂量仍有待进一步探究。
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2. Department of Gastroenterology, Hunan Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital, Changsha 410006, China