骨质疏松症（OP）是以骨量减少、骨微结构破坏为特征的全身性骨骼疾病，其导致的骨折风险显著增加已成为全球公共卫生问题^[1-2]。据统计，全球约有2亿患者受其困扰，尤其在老龄化社会背景下，骨质疏松性骨折带来的社会经济负担日益加剧^[3]。目前，西医治疗以双膦酸盐、雌激素替代疗法等为主，但长期使用可能伴随颌骨坏死、心血管风险等不良反应，且难以实现骨代谢的动态平衡^[4-6]。在此背景下，中医药凭借“整体调节”和“多靶点干预”的优势，逐渐成为骨质疏松症防治研究的新方向。

近年来，线粒体质量控制（MQC）机制的突破性研究为骨代谢调控提供了全新视角^[7]。作为细胞能量代谢与氧化还原稳态的核心枢纽，线粒体通过生物发生、动力学平衡、选择性自噬和氧化应激的调控等维持其功能完整性^[8]。研究发现，成骨细胞（OBs）分化受阻与破骨细胞（OCs）异常活化均与线粒体生物合成障碍、活性氧（ROS）累积及自噬流中断等MQC失衡密切相关^[9]。值得注意的是，OP在中医中属“骨痿”“骨痹”范畴，其核心病机根植于中医经典理论。《素问·痿论》开宗明义：“肾气热则腰脊不举……发为骨痿”，《灵枢·本神》亦言：“精伤则骨酸痿厥”，奠定了“肾藏精主骨生髓”的理论基石，阐明肾精亏虚、髓海不足乃骨痿发生之本。《素问·经脉别论》强调：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺”，揭示“脾主运化，为气血生化之源”的生理功能，若脾失健运，气血生化乏源，则肌肉失养、骨骼不充，此即《脾胃论》所云：“脾病则下流乘肾……令人骨髓空虚。”在此“肾虚为本、脾虚为枢”的基础上，《素问·调经论》指出：“血气不和，百病乃变化而生”，《金匮要略》更明言“血痹”病机在于“血行失度”，提示气滞血瘀、经络闭阻是加速骨痿病理进展的关键标证，与清代王清任《医林改错》“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”之论相互印证。从现代生物学视角解析，线粒体氧化磷酸化功能与中医“脾主运化，为气血生化之源”理论高度契合，而线粒体DNA（mtDNA）作为遗传信息载体，其稳态维持则与“肾藏精，主骨生髓”的先天之精调控形成跨学科呼应^[10-11]。这一理论衔接为中西医协同调控骨代谢提供了分子生物学基础，目前研究也表明中药能够靶向调节MQC，改善线粒体功能，从而防治OP。然而，现有研究多聚焦单一通路或靶点的验证，对MQC系统性调控网络的整体认知仍显不足。因此，文章系统综述中药通过调控MQC防治OP的研究进展，深度解析中药单体及复方在干预线粒体动力学、自噬激活及抗氧化防御中的作用机制，以期为构建“中药-MQC-骨代谢”研究范式提供理论参考，并为开发基于线粒体稳态重塑的精准治疗策略提供理论依据。

1 MQC与OP的相关性 1.1 线粒体生物发生与OP

线粒体生物发生是基于mtDNA与核基因组的协同调控，实现原有线粒体增殖与分裂、产生功能性新线粒体的动态过程，该过程伴随大量三磷酸腺苷（ATP）的生成，为细胞代谢活动提供能量保障^[12]。当线粒体生物发生功能受损时，常表现为线粒体结构紊乱、mtDNA拷贝数下降以及生物发生相关mRNA表达水平显著降低^[13]。其中，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）是调控线粒体生物发生的核心枢纽，其通过级联反应驱动线粒体生成：首先激活核呼吸因子1/2（NRF1/2）及雌激素相关受体-α（ERRα），进而诱导线粒体转录因子A（TFAM）表达，促进mtDNA的复制与转录，最终完成线粒体网络的扩增与功能完善^[14]。PGC-1α的活性受多个信号通路精密调控，AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）通过磷酸化修饰增强PGC-1α转录活性，沉默信息调节因子1（SIRT1）通过去乙酰化作用激活PGC-1α，cAMP效应元件结合蛋白（CREB）受环磷腺苷信号驱动，直接结合PGC-1α启动子区促进其表达^[15]。线粒体生物发生是骨髓间充质干细胞（BMSCs）向OBs定向分化的能量保障。在成骨分化早期，BMSCs经历代谢重编程，从糖酵解向氧化磷酸化主导的代谢模式转变。此时，PGC-1α通过激活NRF1/2和TFAM，促进线粒体生物发生，提供成骨相关基因（如Runx2、Osterix）表达所需的ATP。研究表明，BMSCs的成骨分化以及OBs的增殖都伴随着线粒体生物发生，其内源性ATP含量、mtDNA含量均都有所增加^[16]。体内实验发现，12月龄PGC-1α缺陷小鼠的骨量和强度低于野生型同窝小鼠^[17]。同样，体外培养的PGC1α敲除小鼠的BMSCs中发现Ⅰ型胶原mRNA表达减少，表明OBs分化延迟^[17]。此外，OCs的分化过程同样需要大量的能量支持，而线粒体作为细胞的能量工厂，负责提供所需的能量，故当线粒体生物发生功能障碍时，理论上OCs的分化也将受到抑制^[18]。已有研究表明，SIRT3通过减少mtDNA含量和PGC1-α表达来抑制OCs的分化，从而增加小鼠的骨量^[19]。此外，PGC-1β通过刺激线粒体生物发生来调节能量代谢，PGC-1β的敲低与OCs分化的抑制以及骨量增加相关^[20]。

1.2 线粒体动力学与OP

线粒体动力学是指线粒体在细胞内的动态变化过程，包括线粒体的分裂、融合、转运和降解等。线粒体通过分裂和融合维持自身的质量和功能，并适应细胞的代谢需求。这一过程对于细胞的能量代谢、钙稳态调节、信号传导和细胞凋亡等功能至关重要，失衡的线粒体动力学常常与多种疾病的发生相关^[21]。线粒体分裂的关键蛋白是动力相关蛋白1（DRP1），它主要存在于细胞质中。在细胞需要分裂时，DRP1被募集到线粒体表面，通过与线粒体分裂因子（Mff）、线粒体分裂蛋白1（Fis1）、MiD49和MiD51等蛋白结合，促进线粒体膜的裂解和分裂^[22]。相反，线粒体融合由线粒体融合蛋白1/2（Mfn1/2）和视神经萎缩蛋白1（OPA1）介导。Mfn1/2位于线粒体外膜，负责外膜的融合，而OPA1则在内膜融合中起作用，并维持线粒体内膜的完整性及线粒体嵴结构^[23]。线粒体动力学失衡在OP的发生和发展中扮演关键角色。在OBs中，氧化应激会显著提高DRP1蛋白的表达及磷酸化水平，导致线粒体过度分裂，表现为碎片化、形态异常和囊泡化，进而抑制碱性磷酸酶（ALP）活性和骨形成能力^[24]。研究表明，抑制DRP1可减少ROS生成，恢复线粒体形态与功能，促进OBs活性，相反，炎症因子TNF-α可通过上调DRP1从而引发线粒体膜电位崩溃和ROS累积，最终损害OBs的活性与功能^[25]。此外，在OCs中，NF-κB配体受体激活剂（RANKL）/糖原合成酶激酶-3 β（GSK-3β）/DRP1信号轴通过激活c-fos/NFATc1通路加速OCs分化，而抑制DRP1则可显著降低OCs活性，并在绝经后OP模型中表现出骨保护作用^[26]。Ballard等^[27]在敲除Mfn1和Mfn2小鼠的骨髓巨噬细胞中观察到破骨标志蛋白组织蛋白酶K（CTSK）和非受体酪氨酸激酶（C-SRC）水平降低，表明OCs的活性降低骨吸收减少。这表明线粒体融合蛋白Mfn2具有双重功能：既参与线粒体融合，又直接激活NFATc1表达，敲低Mfn1/Mfn2可增加骨量，但其具体机制仍需进一步探索^[28-29]。

1.3 线粒体氧化应激和OP

线粒体内电子传递链（ETC）是ROS的主要来源，复合物Ⅰ和复合物Ⅲ的电子泄漏，导致超氧阴离子（·O₂^-）的产生，并在NADPH氧化酶（NOX）的作用下持续产生ROS^[30]。线粒体膜电位的异常变化也是ROS生成的重要因素，高膜电位会增强电子泄漏，而膜电位崩溃则引发ATP合成障碍，进一步激活应激反应^[31]。细胞内的抗氧化防御系统通过内源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx），以及非酶抗氧化剂如辅酶Q10和谷胱甘肽来对抗ROS^[32]。然而，这些抗氧化系统的功能失调会导致ROS清除能力下降，导致H₂O₂等有害物质的积累，引发脂质过氧化和蛋白质氧化，促进炎症和细胞凋亡^[33]。ROS水平升高OP的致病机制之一^[34]。体外研究表明SOD2缺陷小鼠表现出结缔组织特异性过早衰老表型，并伴有骨矿物质密度降低^[35]。首先，ROS的水平升高可导致BMSCs的功能障碍，从而诱导BMSCs衰老并严重破坏其成骨潜能^[36]。过氧化物H₂O₂是引起氧化损伤的关键物质，目前研究也发现H₂O₂是引起OP的关键因子^[37-38]。对于OBs而言，高水平的H₂O₂会损害其细胞功能，诱导其发生凋亡，研究表明ROS可通过下调Runt相关转录因子2（Runx 2）/骨形成转录因子Sp7（Osterix）/Distal-less家族同源盒蛋白5（Dlx5）^[39]。相反，对于OCs，积累的H₂O₂可诱导其增殖，并且是其成熟所必需的。Bartell等^[40]的研究发现，过氧化物转基因小鼠的细胞内H202水平降低，导致OCs的分化和成熟数量均有所下降。部分研究表明H₂O₂可直接参与骨吸收，Fraser等^[41]的研究发现暴露于H₂O₂的颅骨中OCs数量显著增加，表明H₂O₂能够刺激OCs形成，且增强成熟OCs的活性。另一方面，部分研究认为ROS在激活信号通路（如核因子-κB）中具有间接作用，这将促进OCs的形成和活性^[42]。总的来说，ROS在OP的发生过程中发挥着至关重要的作用。在青年时期，身体的抗氧化防御系统能够有效维持骨形成和骨吸收之间的平衡^[43]。然而，随着年龄的增长，ROS防御机制逐渐减弱，这使得OCs主导骨吸收，从而加速骨矿物质密度的下降并促进OP的发生。ROS水平的升高不仅影响OBs的功能，抑制其分化并诱导其凋亡，还促进OCs的增殖和成熟，进一步加剧骨吸收。

1.4 线粒体自噬和OP

线粒体自噬是指细胞通过自噬机制选择性地清除受损或功能失常的线粒体，以维持线粒体的数量和质量平衡^[44]。线粒体自噬的核心机制包括PTEN诱导的激酶1（PINK1）/帕金森病相关基因（Parkin）途径^[45]。在正常情况下，PINK1通过膜转运蛋白（TOM/TIM）复合物被转运到线粒体内膜，并在那里被降解。然而，在线粒体损伤时，ROS积累和膜电位丧失导致PINK1无法进入内膜，而积聚在线粒体外膜上，激活并招募Parkin。Parkin的激活使得受损线粒体上的蛋白质发生泛素化标记，进而引发自噬体膜的募集，启动自噬过程，清除受损线粒体。除经典的PINK1/Parkin通路外，细胞还存在非泛素化依赖的替代途径以应对不同应激条件。例如，在缺氧环境中，线粒体外膜蛋白富含酪氨酸的线粒体动态相关蛋白1（FUNDC1）受体通过去磷酸化暴露其微管相关蛋白1轻链3（LC3）相互作用区域，直接与LC3结合并启动线粒体自噬。此外，能量代谢信号（如AMPK/mTOR通路）和转录调控因子通过整合细胞能量状态与溶酶体功能，动态调节线粒体自噬的活性。这些机制共同构成了一套多层次、可塑性的调控网络，确保细胞在代谢压力、衰老或病理条件下维持线粒体稳态。

近年来，研究证据表明，线粒体自噬在OP的病理进程中发挥关键作用，具体而言，与OBs及OCs的线粒体自噬活性受损密切相关^[46]。Lee等^[47]通过构建卵巢切除诱导的骨质疏松模型，揭示了Pink1基因敲除小鼠中骨密度降低及胶原蛋白沉积减少的表型特征，进一步证实PINK1通过调控线粒体自噬及抑制ROS过度生成参与骨形成调控。Zhao等^[48]研究显示，糖尿病模型（db/db小鼠）中Mg²⁺转运蛋白2（NIPA2）表达降低，其通过PGC-1α/叉头盒转录因子O3a（FoxO3a）/线粒体膜电位通路增强线粒体自噬，改善OBs功能，提示NIPA2可能通过调控线粒体稳态缓解糖尿病性骨质疏松。Sun等^[49]基于MC3T3-E1细胞模型证实，17β-雌二醇通过激活G蛋白偶联受体30（GPR30）信号通路显著增强线粒体自噬，首次阐明雌激素经GPR30依赖性机制调控线粒体质量控制，为雌激素缺乏相关骨代谢疾病的干预提供了新靶点。Ling等^[50]研究显示，在从SIRT 3缺陷小鼠分离的OCs中，PINK 1的乙酰化增加，Bnip 3和Nix的水平降低，表明SIRT 3部分地通过刺激线粒体自噬促进OCs分化和形成。调控线粒体生物发生、动力学、氧化应激、自噬防控OP进展的机制见图 1。

2 中药调控线粒体质量控制防治OP 2.1 中药调控线粒体生物发生防治OP

白藜芦醇与花青素两者通过激活SIRT1/PGC-1α信号轴，显著促进成骨分化。白藜芦醇是一种多酚类化合物，来源于藜芦、枸杞、桑椹等中草药，可诱导AMPK磷酸化，上调NRF1/TFAM表达，增加MC3T3-E1细胞中ALP、骨钙素等成骨标志物水平^[51-52]；同时增强骨膜间充质干细胞的线粒体能量代谢^[53]。花青素联合白藜芦醇进一步通过抑制Bax/Bcl-2凋亡通路，减少成骨细胞凋亡^[54]。甘草素是甘草中的主要活性成分，Suh等^[55]发现其可上调PGC-1α的表达，激活下游通路，减轻甲基乙二醛诱导的毒性，抑制MC3T3-E1细胞的凋亡。金雀异黄素作为广泛存在豆类的植物雌激素，Li等^[56]的研究证实其可激活ERRα/PGC-1α通路，同时可以降低ROS水平，改善BMSCs衰老状态。1，2，3，4，6-五没食子酰葡萄糖（PGG）是五味子和白芍的活性成分，陈婷婷等^[57]的研究表明其通过上调NRF2/HO-1信号增强粒体生物发生，促进OBs的分化并抑制凋亡。中药复方中，郭晛等^[58]表明左、右归丸可以激活PGC-1α/NRFs/TFAM信号通路，改善大鼠骨髓组织的成骨分化能力。见表 1。

2.2 中药调控线粒体动力学防治OP

水飞蓟素是主要来源于水飞蓟的一类黄酮类化合物，Mao等^[59]的研究表明水飞蓟素通过抑制晚期糖基化终产物受体（RAGE）介导的氧化应激反应，降低Fis1水平、恢复Opa1平衡（L-Opa1↑/S-Opa1↓），改善线粒体形态与膜电位稳定性，从而抑制AGEs诱导的OBs凋亡。淫羊藿苷是淫羊藿中的主要活性成分，Yao等^[60]发现淫羊藿苷通过调节FIS1/MFN2、促进DRP1/Cytochrome C线粒体转位，联合激活PI3K/AKT/mTOR并抑制ERK/JNK通路，缓解铁过载诱导的BMSCs凋亡，促进成骨分化。目前研究表明，当归补血汤益气补血的功效亦可以通过调控线粒体动力学的机制进行阐述^[61]。Kwan等^[62]的研究通过代谢通量分析和形态动力学研究表明，当归补血汤显著增强OBs线粒体功能，相较于其单一组分黄芪、当归及其简单混合提取物，当归补血汤使线粒体长度、嵴面积、线粒体总面积、每个线粒体面积和细胞总面积分别增加约200%、500%、180%和200%。机制上，当归补血汤可通过钙信号增加和ROS降低，抑制Drp1的产生，从而抑制线粒体的过度分裂，通过中枢能量代谢和线粒体生物能量学改善OBs代谢。见表 2。

2.3 中药调控氧化应激防治OP

中药通过调控线粒体氧化应激，有效改善骨微环境、维持骨代谢平衡，成为OP干预的重要策略。姜黄素是一种从姜黄中提取的天然抗氧化剂，其可激活Akt-GSK3β通路，降低ROS水平、稳定线粒体膜电位，从而抑制H₂O₂诱导的OBs凋亡^[63]。仙茅苷是中草药仙茅中的主要生物活性成分，可以通过增强线粒体功能、上调ALP、OPG、β-catenin等成骨相关蛋白，抑制RANKL/RANK表达，双向调节OBs与OCs活性^[64]。

芍药苷、花青素、黄芪多糖、大蒜素等均可通过降低ROS生成、维持线粒体功能，改善OBs生存状态和功能。Suh等^[65]的研究表明白芍、赤芍中的主要活性物质芍药苷可以降低ROS、RNS的水平，保护线粒体功能改善细胞活力，减少OBs凋亡。花青素可以通过促进线粒体膜电位和呼吸链复合物Ⅳ，降低ROS水平，改善H₂O₂处理后MC3T3-E1细胞的活力和减少凋亡细胞数量^[66]。黄芪中的主要活性成分黄芪多糖，可以通过阻止线粒体ROS生成，减少BMSCs的凋亡，并提升BMSCs的增殖和多能性^[67]。Liu等^[68]通过体内外实验发现表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）通过激活Nrf2通路，在线粒体和OBs水平上减少糖皮质激素诱导的ROS，抑制OBs凋亡并促进其增殖和分化。天麻素可以通过激活Nrf2途径，抑制ROS的生成，抑制OBs凋亡^[69]。淫羊藿苷^[70]、藏红花素^[71]、三七皂苷^[72]、槲皮素^[73]、木犀草素^[74]均为天然的抗氧化剂，目前的研究也表明它们均可以通过抑制ROS的生成，恢复线粒体膜电位水平，减少线粒体细胞色素C的释放，改善线粒体的功能，从而发挥出抑制OBs凋亡的作用。复方制剂方面，复方鹿茸健骨胶囊可通过激活Nrf2/HO-1通路，降低ROS水平，在体内逆转骨丧失^[75]。总之，中药通过激活Akt-GSK3β、Nrf2/HO-1等关键通路，有效调控线粒体氧化应激反应，保护OBs功能、提升BMSCs成骨潜能，为OP治疗提供新思路。然而，目前对其抑制OCs活化机制的研究仍相对薄弱，未来应加强中药在成骨-破骨双向调控中的系统性机制探索，推动多靶点协同干预策略的发展。见表 3。

2.4 中药调控线粒体自噬防治OP

在PINK1/Parkin通路调控方面，EGCG通过激活AKT/p38 MAPK信号轴双重调控成破骨平衡：一方面促进PINK1/Parkin介导的线粒体自噬并降低ROS水平，抑制OCs分化；另一方面直接阻断RANK/RANKL结合抑制OCs生成^[76-77]。类似机制在益母草碱中得以验证，其通过激活PI3K/Akt/mTOR通路提升PINK1/Parkin蛋白水平，有效保护BMSCs免受氧化应激损伤^[78]。阿魏酸则通过稳定线粒体膜电位、抑制mtROS生成，协同增强PINK1/Parkin自噬活性，显著促进OBs分化^[79]。其他通路研究揭示，肉苁蓉苷A通过激活Wnt/β-catenin信号轴并上调LC3-Ⅰ/Ⅱ表达，实现线粒体自噬激活与细胞凋亡抑制的协同效应^[80]；而五味子提取物联合运动干预可通过促进线粒体生物发生和自噬，改善去卵巢大鼠骨肌系统功能^[81]。这些研究共同表明，中药通过多靶点调控线粒体自噬网络（包括但不限于PINK1/Parkin、FUNDC1等核心通路），从清除损伤线粒体、调控能量代谢、平衡成破骨分化等干预OP进程，为开发骨代谢疾病的线粒体靶向治疗策略提供了重要理论依据。见表 4。

3 总结与展望

近年来，中药通过靶向MQC网络调控骨代谢平衡，为OP的防治提供了新视角。研究表明，MQC的核心环节—包括线粒体生物发生、动力学平衡、氧化应激调控及自噬机制—在骨稳态维持中扮演关键角色，其失衡与OP密切相关。

尽管取得初步进展，但是当前研究仍面临诸多挑战。首先，现有研究多聚焦单一靶点或通路，对MQC网络（如动力学-自噬-氧化应激交互作用）的系统性调控机制仍需深入探索。其次，针对OCs活化的抑制作用研究较少，双向调控成骨与破骨平衡的整合机制尚未明晰。此外，中药复方多成分协同作用的分子机制复杂，需结合代谢组学、结构生物学等技术解析其多靶点协同效应。未来研究应聚焦以下方向：一是构建“中药-MQC-骨代谢”一体化研究体系，借助多组学技术解析关键通路间相互作用；二是加强对破骨机制的关注，探索中药双向调控骨重塑的路径；三是推进复方标准化研究，结合AI辅助成分筛选，推动中药向机制明确、靶向精准的现代药物转化。总之，中药靶向MQC调控骨代谢的策略，有望推动OP防治从经验型走向机制型，为中西医结合治疗骨病提供坚实支撑。